Understanding deep architectures and the effect of unsupervised pre-training

Cette thèse porte sur une classe d'algorithmes d'apprentissage appelés architectures profondes. Il existe des résultats qui indiquent que les représentations peu profondes et locales ne sont pas suffisantes pour la modélisation des fonctions comportant plusieurs facteurs de variation. Nous sommes particulièrement intéressés par ce genre de données car nous espérons qu'un agent intelligent sera en mesure d'apprendre à les modéliser automatiquement; l'hypothèse est que les architectures profondes sont mieux adaptées pour les modéliser. Les travaux de Hinton (2006) furent une véritable percée, car l'idée d'utiliser un algorithme d'apprentissage non-supervisé, les machines de Boltzmann restreintes, pour l'initialisation des poids d'un réseau de neurones supervisé a été cruciale pour entraîner l'architecture profonde la plus populaire, soit les réseaux de neurones artificiels avec des poids totalement connectés. Cette idée a été reprise et reproduite avec succès dans plusieurs contextes et avec une variété de modèles. Dans le cadre de cette thèse, nous considérons les architectures profondes comme des biais inductifs. Ces biais sont représentés non seulement par les modèles eux-mêmes, mais aussi par les méthodes d'entraînement qui sont souvent utilisés en conjonction avec ceux-ci. Nous désirons définir les raisons pour lesquelles cette classe de fonctions généralise bien, les situations auxquelles ces fonctions pourront être appliquées, ainsi que les descriptions qualitatives de telles fonctions. L'objectif de cette thèse est d'obtenir une meilleure compréhension du succès des architectures profondes. Dans le premier article, nous testons la concordance entre nos intuitions---que les réseaux profonds sont nécessaires pour mieux apprendre avec des données comportant plusieurs facteurs de variation---et les résultats empiriques. Le second article est une étude approfondie de la question: pourquoi l'apprentissage non-supervisé aide à mieux généraliser dans un réseau profond? Nous explorons et évaluons plusieurs hypothèses tentant d'élucider le fonctionnement de ces modèles. Finalement, le troisième article cherche à définir de façon qualitative les fonctions modélisées par un réseau profond. Ces visualisations facilitent l'interprétation des représentations et invariances modélisées par une architecture profonde.

BA'S : The practice and law of bankers' acceptance

Au cours d'une transaction portant sur une acceptation bancaire (ci-après «BA» tel que dénommée dans le jargon juridique) différents types de relations peuvent s'établir entre les parties impliquées, certaines plus directes que d'autres. Dans une transaction donnée, à part le client et la banque, on peut trouver une ou plusieurs banques participantes et un ou plusieurs investisseurs, qui deviennent détenteurs de BA. La situation peut devenir complexe et les relations légales risquent de devenir assez compliquées. Cependant, il est important d'identifier si la relation s'est établie à travers l'instrument de BA, si elle existe par le biais d'une relation contractuelle ordinaire ou encore, si elle existe par le fait de la loi. Une bonne analyse des circonstances entourant la transaction, des facteurs connexes à la transaction et des droits et obligations qui existent entre les parties, sera nécessaire pour déterminer laquelle de la loi provinciale ou fédérale s'appliquera, et dans quelle mesure. Une fois accordée, la BA est gouvernée par la Loi sur les lettres de change. Toutes solutions apportées à un problème qui implique des BA, doivent, en principe, respecter la nature inhérente de la BA en tant qu'effet de commerce, gouverné par la loi fédérale. En matière de BA, c'est, soit la Loi sur les lettres de change soit la Loi sur les lettres et billets de dépôt (Depository Bills and Note Act) qui s'appliqueront à l'acte. Comme il existe des lois fédérales applicables à la BA, l'objet de notre étude est de déterminer si, et dans quelle circonstance la loi de la province, tel que le Code civil du Québec, trouvera application et éclaircira dans certains cas la disposition contenue dans la Loi sur les lettres de change, notamment lorsque les dispositions de ladite loi sont silencieuses ou ambigües. La solution la plus simple serait d'appliquer la loi provinciale aux matières qui ne sont pas traitées dans la loi, étant donné que les lois provinciales apportent souvent un complément à la législation fédérale. Cependant, la Loi sur les lettres de change contient des dispositions spéciales, tel que l'article 9 qui stipule : « 9. Les règles de la common law d'Angleterre, y compris en droit commercial, s'appliquent aux lettres, billets et chèques dans la mesure de leur compatibilité avec les dispositions expresses de la présente loi. » Cette disposition a crée une certaine confusion relativement à l'application du droit civil du Québec en matière de Lettres de change. En effet, il existe un doute quant à savoir si l'application de l'article 9 est une incorporation par référence qui exclue totalement l'application du droit civil. Cette question continue de se poser inexorablement dans la doctrine et la jurisprudence. Elle a en effet donné lieu à une série de théories quand au degré d'application de la common law en matière de lettres de change. Une revue de la jurisprudence dominante nous permet de conclure que les tribunaux ont accepté l'application du droit provinciale dans certaines questions impliquant les lettres de change. La question essentielle traitée lors de notre analyse est la suivante: lorsqu'un litige prend naissance dans une transaction de BA, quelle est la règle qui devra s'appliquer? Quel sera le droit qui gouvernera les problèmes émergeant dans une BA, celui du Code Civil du Québec ou celui de la common law d'Angleterre? Étant donne le nombre de cas qui sont portés devant les cours de justice en rapport avec des transactions de BA, comprendre quelle sera la loi applicable est d'une importance fondamentale. Pour répondre à cette question, nous commencerons par un examen de l'historique, du développement et de l'évolution de la BA. Afin de mieux comprendre la BA, nous débuterons par un bref survol des origines de cet instrument juridique. Dans le deuxième chapitre, nous analyserons la nature et le caractère légal de la BA. Cela constituera le cadre aux travers duquel nous pourrons identifier les règles et les principes qui s'appliquent aux différents aspects de la transaction de BA. Le chapitre trois fera l'objet d'un examen détaillé des mécanismes de l'opération de BA tout en étudiant de près les exigences imposées par la législation applicable. Après avoir examine l'aspect légal de la BA, nous procéderons au chapitre quatre, à l'étude de l'applicabilité de la loi provinciale relativement à certains aspects de la transaction de BA. A cet effet, nous examinerons les différentes approches de compréhension de la Loi sur les lettres de change et plus particulièrement la problématique rencontrée à l'article 9. Nous étudierons aussi l'application et l'interprétation de cette loi par les tribunaux du Québec au cours du siècle dernier. Les juges et les juristes se sont penchés sur les sens qu'a voulu donner le législateur lorsqu'il a stipulé dans l'article 9 «Le règles de la common law d'Angleterre, y compris en droit commercial, s appliquent aux lettres, billets et chèques dans la mesure de leur compatibilité avec les dispositions expresses de la présente loi ». Cette section doit-elle être appliquée à la lettre, nous obligeant à appliquer la common law d'Angleterre a chaque problème qui peut se poser en relation avec les lettres et les billets? Le Parlement a-t-il l'intention que cette disposition s'applique également au Québec, dont le droit privé est basé sur le système du Code Civil? Notre étude portera sur les différentes approches d'interprétation qui offrent une diversité de solutions au problème posé par l'article 9. Finalement, compte tenu des nouveaux développements législatifs, au chapitre cinq, nous proposons une méthode en vue de déterminer la loi applicable aux différents aspects de la transaction de BA. Notre analyse nous a conduit à adopter la solution proposée par la majorité des juristes, à la différence que notre approche de l'article 9 est basée sur des raisons de politique. Nous avons donc adopté la stricte dichotomie (en tant qu'effet négociable d'une part, et d'une sorte de contrat et de propriété de l'autre) en prenant en compte les difficultés inhérentes à déterminer quand l'un finit et l'autre commence. En conclusion, selon notre opinion, il existe deux solutions. Premièrement, il y a la possibilité que l'article 9 puisse être écarté. Dans ce cas, toutes les matières qui ne sont pas expressément évoquées dans la loi tomberont dans la compétence de la loi provinciale, comme c'est le cas dans d'autres types de législations fédérales. Dans ces situations, le droit civil du Québec joue un rôle supplétif dans les applications d'une loi fédérale au Québec. Deuxièmement, modifier l'article 9 plutôt que d'en écarter son application offre une autre possibilité. Incorporer la large stricte dichotomie dans l'article 9 nous semble être une solution préférable. La disposition pourrait se lire comme suit: « Les règles de la common law d'Angleterre incluant le droit commercial dans la mesure ou elles ne sont pas incompatibles avec les dispositions expresses de la Loi, s’appliquent aux lettres, billets, et chèques au sens stricte. Pour plus de certitude, les lettres et les billets au sens strict, incluent la forme, la délivrance et I’émission des lettres, billets, et chèques.» Ce type de changement se révélera être un pas important dans le but de clarifier la loi et déterminer l'équilibre à trouver entre l'application des lois fédérales et provinciales en matière de BA.

Le Mur dans la tête, vingt ans plus tard : législation sur l'avortement et discours féministes

Ce mémoire porte sur l’avortement en Allemagne depuis les vingt dernières années. La première partie s’attardera d’une part, aux différentes lois en matière d’avortement des deux États allemands avant les événements de 1989 et d’autre part, à l’analyse du discours tenu par le mouvement féministe ouest-allemand et est-allemand face à l’avortement. La deuxième partie examinera le débat qui entoura l’avortement lors du processus de la Réunification. En effet, la loi sur l’avortement de la République démocratique allemande était beaucoup plus libérale que celle de la République fédérale d’Allemagne et la majorité des citoyens et politiciens d’ex-RDA refusèrent que la loi restrictive ouest-allemande soit tout simplement étendue à l’Allemagne réunifiée. Il s’ensuivit un débat qui devint rapidement une sorte de symbole du clivage présent entre les Allemands de l’Est et ceux de l’Ouest, mais aussi entre les féministes des nouveaux et des anciens Länder. C’est finalement en 1995 qu’une nouvelle loi fut votée par le Parlement, loi qui, encore aujourd’hui, régit l’avortement. Vingt ans après la chute du Mur, le débat sur l’avortement reprit sa place dans l’actualité avec un nouveau projet de loi visant à restreindre l’accès aux avortements pratiqués après la 12e semaine de grossesse. La troisième partie portera donc sur ce débat plus actuel et examinera si le clivage Est-Ouest face à l’avortement à l’époque de la Réunification, est toujours présent aujourd’hui en Allemagne, ce qui, selon les conclusions de ce mémoire, semble bien être le cas.

Étude structure-fonction des fructose-1,6-bisphosphate aldolases métallo-dépendantes : mécanisme catalytique et développement d’antimicrobiens

Les fructose-1,6-bisphosphate aldolases (FBPA) sont des enzymes glycolytiques (EC 4.1.2.13) qui catalysent la transformation réversible du fructose-1,6-bisphosphate (FBP) en deux trioses-phosphates, le glycéraldéhyde-3-phosphate (G3P) et le dihydroxyacétone phosphate (DHAP). Il existe deux classes de FBPA qui diffèrent au niveau de leur mécanisme catalytique. Les classes I passent par la formation d’un intermédiaire covalent de type iminium alors que les classes II, métallodépendantes, utilisent généralement un zinc catalytique. Contrairement au mécanisme des classes I qui a été très étudié, de nombreuses interrogations subsistent au sujet de celui des classes II. Nous avons donc entrepris une analyse détaillée de leur mécanisme réactionnel en nous basant principalement sur la résolution de structures cristallographiques. De nombreux complexes à haute résolution furent obtenus et ont permis de détailler le rôle de plusieurs résidus du site actif de l’enzyme. Nous avons ainsi corrigé l’identification du résidu responsable de l’abstraction du proton de l’O4 du FBP, une étape cruciale du mécanisme. Ce rôle, faussement attribué à l’Asp82 (chez Helicobacter pylori), est en fait rempli par l’His180, un des résidus coordonant le zinc. L’Asp82 n’en demeure pas moins essentiel car il oriente, active et stabilise les substrats. Enfin, notre étude met en évidence le caractère dynamique de notre enzyme dont la catalyse nécessite la relocalisation du zinc et de nombreux résidus. La dynamique de la protéine ne permet pas d’étudier tous les aspects du mécanisme uniquement par l’approche cristallographique. En particulier, le résidu effectuant le transfert stéréospécifique du proton pro(S) sur le carbone 3 (C3) du DHAP est situé sur une boucle qui n’est visible dans aucune de nos structures. Nous avons donc développé un protocole de dynamique moléculaire afin d’étudier sa dynamique. Validé par l’étude d’inhibiteurs de la classe I, l’application de notre protocole aux FBPA de classe II a confirmé l’identification du résidu responsable de cette abstraction chez Escherichia coli (Glu182) mais pointe vers un résidu diffèrent chez H. pylori (Glu149 au lieu de Glu142). Nos validations expérimentales confirment ces observations et seront consolidées dans le futur. Les FBPA de classe II sont absentes du protéome humain mais sont retrouvées chez de nombreux pathogènes, pouvant même s'y révéler essentielles. Elles apparaissent donc comme étant une cible idéale pour le développement de nouveaux agents anti-microbiens. L’obtention de nouveaux analogues des substrats pour ces enzymes a donc un double intérêt, obtenir de nouveaux outils d’étude du mécanisme mais aussi développer des molécules à visée pharmacologique. En collaboration avec un groupe de chimistes, nous avons optimisé le seul inhibiteur connu des FBPA de classe II. Les composés obtenus, à la fois plus spécifiques et plus puissants, permettent d’envisager une utilisation pharmacologique. En somme, c’est par l’utilisation de techniques complémentaires que de nouveaux détails moléculaires de la catalyse des FBPA de classe II ont pu être étudiés. Ces techniques permettront d’approfondir la compréhension fine du mécanisme catalytique de l’enzyme et offrent aussi de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Influence des glycines du lien S4-S5 sur le couplage électromécanique des canaux ioniques dépendants du voltage

Les canaux potassiques dépendants du voltage sont formés de quatre sous-unités, chacune possédant six segments transmembranaires (S1-S6) et une boucle (p-loop) qui se trouve entre le cinquième et le sixième segment au niveau du pore. Il est connu que le segment senseur du voltage (S1-S4) subit un mouvement lorsque le potentiel membranaire change. Pour ouvrir le canal, il est nécessaire de transférer l'énergie du senseur du voltage (généré par le mouvement des charges positives de S4) au pore. Le mécanisme exact de ce couplage électromécanique est encore sous étude. Un des points de liaison entre le senseur de voltage et le pore est le lien physique fait par le segment S4-S5 (S45L). Le but de cette étude est de déterminer l'influence de la flexibilité du segment S45L sur le processus de couplage. Dans le S45L, trois glycines sont distribuées dans des positions différentes. Elles sont responsables de la flexibilité des hélices-alpha. Ces glycines (mais pas leurs positions exactes) sont conservées pour tous les canaux potassiques dépendants de potentiel. En utilisant la technique de mutagènes dirigé, la glycine a été remplacée dans chacune de ces différentes positions par une alanine et dans une deuxième étape, par une proline (pour introduire un angle dans l'hélice). Pour étudier le comportement des canaux dans cette nouvelle conformation, on a appliqué la technique de « patch clamp » pour déterminer les effets lors de l'ouverture du pore (courant ionique). Avec le « cut-open oocyte voltage-clamp », nous avons étudié les effets sur le mouvement du senseur de voltage (courant “gating”) et la coordination temporelle avec l'ouverture du pore (courant ionique). Les données ont montré qu’en réduisant la flexibilité dans le S45L, il faut avoir plus d'énergie pour faire ouvrir le canal. Le changement pour une proline suggère que le mouvement du senseur est indépendant du pore pendant l'ouverture du canal.

Le rôle de la Télémachie dans l’Odyssée d’Homère

Pour comprendre les différents rôles que joue la Télémachie dans l’Odyssée d’Homère, il faut explorer à fond le thème de l’identité. La structure de la Télémachie et les rôles accessoires qu’elle joue dans l’Odyssée contribuent à définir l’identité de Télémaque et celle d’Ulysse. À la fin du poème, même si Télémaque a intériorisé et accepté son origine filiale, son rôle social et l’identité qui y est associée sont laissés indéterminés au moment du retour de son père et en sont même la conséquence. Cela peut expliquer le manque de consensus chez les auteurs modernes en ce qui a trait au développement de Télémaque, ou à son statut social et héroïque (i.e. épithète, maturité, etc.). La Télémachie agit à titre d’élément déclencheur de l’initiation de Télémaque dans la vie héroïque mais le processus qui se poursuit, à la fin de l’Odyssée, y est laissé incomplet. L’étape finale, l’incorporation, durant laquelle la communauté reconnaît la nouvelle identité de Télémaque en tant que héros et adulte, prêt à assumer de plus grandes responsabilités, n’est pas présentée dans l’œuvre d’Homère.

Geste, forme, couleur

La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).

Étude fonctionnelle et génétique d'une population de lymphocytes T CD4-CD8- impliquée dans la résistance au diabète auto-immun chez la souris

Le diabète auto-immun résulte de la destruction des cellules bêta pancréatiques sécrétrices d’insuline par les lymphocytes T du système immunitaire. Il s’ensuit une déficience hormonale qui peut être comblée par des injections quotidiennes d’insuline d’origine exogène, toutefois il demeure à ce jour impossible de guérir les patients atteints de la maladie. De façon générale, un système immunitaire sain reconnaît une multitude d’antigènes différents et assure ainsi notre défense à l’égard de différents pathogènes ou encore de cellules tumorales. Il arrive cependant que, pour des raisons génétiques et/ou environnementales, les lymphocytes T puissent s’activer de façon aberrante suite à la reconnaissance d’antigènes provenant du soi. C’est ce bris de tolérance qui mène au développement de pathologies auto-immunes telles que le diabète auto-immun. Afin de limiter l’auto-immunité, des mécanismes de sélection stricts permettent d’éliminer la majorité des lymphocytes T présentant une forte affinité envers des antigènes du soi lors de leur développement dans le thymus. Certains de ces lymphocytes réussissent toutefois à échapper à l’apoptose et migrent en périphérie afin d’y circuler en quête d’un antigène spécifiquement reconnu. Il est alors primordial que des mécanismes périphériques assurent le maintien de la tolérance immunitaire en faisant obstacle à l’activation et à la prolifération des lymphocytes T auto-réactifs. L’une des avenues afin d’inhiber le développement de réponses immunitaires aberrantes est la génération de lymphocytes T régulateurs. Ces cellules, d’origine thymique ou périphérique, peuvent arborer différents phénotypes et agissent via de multiples mécanismes afin d’inactiver et/ou éliminer les cellules impliquées dans l’apparition de pathologies auto-immunes. L’utilisation de modèles murins transgéniques a permis la mise en évidence d’une population peu caractérisée de lymphocytes T au potentiel régulateur. En effet, la proportion de ces cellules T n’exprimant pas les corécepteurs CD4 et CD8 (double négatives, DN) a été inversement corrélée à la prédisposition à l’auto-immunité chez ces ii souris. L’objectif principal de cette thèse est de démontrer la fonction immuno-régulatrice des lymphocytes T DN, tout en investiguant les facteurs génétiques responsables du maintien de cette population cellulaire. Nous avons observé que les lymphocytes T DN exercent une activité cytotoxique à l’égard des lymphocytes B de façon spécifique à l’antigène, via la libération de granules cytolytiques contenant du granzyme B et de la perforine. Par ailleurs, nous avons établi qu’un unique transfert adoptif de ces cellules est suffisant afin d’inhiber le développement du diabète auto-immun chez des hôtes transgéniques prédisposés à la maladie. Le recours à des souris déficientes pour l’expression du gène CD47 a permis de constater que la voie de signalisation CD47-Sirp est essentielle dans le maintien de la proportion des lymphocytes T DN. De plus, le locus murin de prédisposition au diabète auto-immun Idd13, qui contient le gène Sirp, a été identifié pour son rôle dans la régulation de la proportion de ces cellules. Finalement, une analyse génétique a révélé que d’autres intervalles génétiques sont impliqués dans le contrôle de la population des lymphocytes T DN. Parmi ceux-ci, un locus situé en région proximale du chromosome 12 a été validé grâce à la création de souris congéniques. Grâce aux résultats présentés dans cette thèse, notre compréhension de la biologie ainsi que de la régulation des lymphocytes T DN est approfondie. Ces connaissances constituent un pas important vers la création de thérapies cellulaires novatrices permettant de prévenir et de guérir diverses pathologies auto-immunes.

Méthode pour l’établissement d’une liste de médicaments remboursables dans le cadre du nouveau programme d’assurance-médicaments en Côte d’Ivoire

Contexte général La Côte d'Ivoire est un pays de l’Afrique de l’Ouest qui a décidé, depuis 2001, d'étendre la couverture des prestations de santé à toute sa population. En effet, cette réforme du système de santé avait pour but de fournir, à chaque ivoirien, une couverture médicale et pharmaceutique. Toutefois, la mise en œuvre de cette réforme était difficile car, contrairement aux pays développés, les pays en développement ont un secteur « informel » échappant à la législation du travail et occupant une place importante. En conséquence, il a été recommandé qu’il y ait deux caisses d'assurance santé, une pour le secteur formel (fonctionnaires) et l'autre pour le secteur informel. Ces caisses auraient légitimité en ce qui a trait aux décisions de remboursement de médicaments. D’ores-et-déjà, il existe une mutuelle de santé appelée la Mutuelle Générale des Fonctionnaires et Agents de l'État de Côte d'Ivoire (MUGEFCI), chargée de couvrir les frais médicaux et pharmaceutiques des fonctionnaires et agents de l’Etat. Celle-ci connaît, depuis quelques années, des contraintes budgétaires. De plus, le processus actuel de remboursement des médicaments, dans cette organisation, ne prend pas en considération les valeurs implicites liées aux critères d'inscription au formulaire. Pour toutes ces raisons, la MUGEFCI souhaite se doter d’une nouvelle liste de médicaments remboursables, qui comprendrait des médicaments sécuritaires avec un impact majeur sur la santé (service médical rendu), à un coût raisonnable. Dans le cadre de cette recherche, nous avons développé une méthode de sélection des médicaments pour des fins de remboursement, dans un contexte de pays à faibles revenus. Cette approche a ensuite été appliquée dans le cadre de l’élaboration d’une nouvelle liste de médicaments remboursables pour la MUGEFCI. Méthode La méthode de sélection des médicaments remboursables, développée dans le cadre de cette recherche, est basée sur l'Analyse de Décision Multicritère (ADM). Elle s’articule autour de quatre étapes: (1) l'identification et la pondération des critères pertinents d'inscription des médicaments au formulaire (combinant revue de la littérature et recherche qualitative, suivies par la réalisation d’une expérience de choix discrets); (2) la détermination d'un ensemble de traitements qui sont éligibles à un remboursement prioritaire; (3) l’attribution de scores aux traitements selon leurs performances sur les niveaux de variation de chaque critère, et (4) le classement des traitements par ordre de priorité de remboursement (classement des traitements selon un score global, obtenu après avoir additionné les scores pondérés des traitements). Après avoir défini la liste des médicaments remboursables en priorité, une analyse d’impact budgétaire a été réalisée. Celle-ci a été effectuée afin de déterminer le coût par patient lié à l'utilisation des médicaments figurant sur la liste, selon la perspective de la MUGEFCI. L’horizon temporel était de 1 an et l'analyse portait sur tous les traitements admissibles à un remboursement prioritaire par la MUGEFCI. En ce qui concerne la population cible, elle était composée de personnes assurées par la MUGEFCI et ayant un diagnostic positif de maladie prioritaire en 2008. Les coûts considérés incluaient ceux des consultations médicales, des tests de laboratoire et des médicaments. Le coût par patient, résultant de l'utilisation des médicaments figurant sur la liste, a ensuite été comparé à la part des dépenses par habitant (per capita) allouée à la santé en Côte d’Ivoire. Cette comparaison a été effectuée pour déterminer un seuil en deçà duquel la nouvelle liste des médicaments remboursables en priorité était abordable pour la MUGEFCI. Résultats Selon les résultats de l’expérience de choix discrets, réalisée auprès de professionnels de la santé en Côte d'Ivoire, le rapport coût-efficacité et la sévérité de la maladie sont les critères les plus importants pour le remboursement prioritaire des médicaments. Cela se traduit par une préférence générale pour les antipaludiques, les traitements pour l'asthme et les antibiotiques indiqués pour les infections urinaires. En outre, les résultats de l’analyse d’impact budgétaire suggèrent que le coût par patient lié à l'utilisation des médicaments figurant sur la liste varierait entre 40 et 160 dollars américains. Etant donné que la part des dépenses par habitant allouées à la santé en Côte d’Ivoire est de 66 dollars américains, l’on pourrait conclure que la nouvelle liste de médicaments remboursables serait abordable lorsque l'impact économique réel de l’utilisation des médicaments par patient est en deçà de ces 66 dollars américains. Au delà de ce seuil, la MUGEFCI devra sélectionner les médicaments remboursables en fonction de leur rang ainsi que le coût par patient associé à l’utilisation des médicaments. Plus précisément, cette sélection commencera à partir des traitements dans le haut de la liste de médicaments prioritaires et prendra fin lorsque les 66 dollars américains seront épuisés. Conclusion Cette étude fait la démonstration de ce qu’il est possible d'utiliser l’analyse de décision multicritère pour développer un formulaire pour les pays à faibles revenus, la Côte d’Ivoire en l’occurrence. L'application de cette méthode est un pas en avant vers la transparence dans l'élaboration des politiques de santé dans les pays en développement.

Comparaisons de projections des niveaux d'incapacité de la population canadienne de 65 ans et plus en 2031

Le vieillissement de la population canadienne prévisible dans les prochaines années entrainera d’importants changements au point de vue social. L’un d’eux est l’augmentation fulgurante du nombre d’aînés en état d’incapacité. Utilisant le modèle de microsimulation LifePaths, cette recherche compare deux projections, ayant des méthodologies différentes, du nombre d’individus en incapacité de 65 ans et plus vivant en ménage privé en 2031. La première méthode utilise le module d’incapacité de LifePaths pour générer les individus en incapacité tandis que la seconde méthode utilise plutôt une régression logistique ordonnée pour les obtenir. Les projections du nombre d’individus en état d’incapacité des deux méthodes nous permettent une comparaison entre ces résultats. Suite à l’élaboration de tableaux et de graphiques permettant de tracer un portait de la situation, cette recherche essaie de démystifier les sources possibles à l’origine de ces différences. Les résultats montrent d’importantes différences entre les projections, spécifiquement pour les individus en état d’incapacité sévère. De plus, lorsqu’on s’intéresse aux variables d’intérêts, on remarque que les différences de projections d’effectifs sont importantes chez les hommes et les gens mariés. Par contre, lorsque les proportions sont analysées, c’est plutôt le groupe d’âges 80 ans et plus ainsi que les projections pour la province du Québec qui créent problème. Ces différences sont attribuables aux caractéristiques d’un modèle de microsimulation, aux populations de départ ainsi qu’aux paramètres définis. Les résultats démontrés dans cette recherche mettent en garde sur les travaux étudiant le nombre d’individus en incapacité dans le futur. Nos deux méthodes ayant des résultats différents, nous ne pouvons pas conclure avec certitude quelle sera la situation dans le futur.

Étude exploratoire des facteurs de risque présents à différents moments dans la vie familiale de jeunes ayant des difficultés de comportements plus ou moins sévères : tendances ou exceptions?

Plusieurs recherches ont eu pour sujet les troubles de comportements chez les jeunes afin de mieux comprendre leur origine et impact dans nos sociétés. Ces études, majoritairement de nature quantitative, offrent peu d’espace de parole aux jeunes. Elles démontrent que les problèmes de comportements chez les enfants sont, semble-t-il, précurseurs de problèmes plus importants, chez l’adolescent et l’adulte. Ce mémoire a recours au discours des jeunes manifestant des troubles de comportements. Il a pour objectif d’explorer les facteurs de risque présents dans la vie familiale des jeunes, par le biais d’une analyse qualitative. Les situations vécues par 30 participants (filles et garçons), recrutés dans des écoles spéciales pour jeunes en difficultés de comportements, sont explorées. Quatre profils de comportement mettent en relation la sévérité des facteurs de risque familiaux avec celle des troubles de comportements. Les résultats révèlent deux profils de comportement qui sont en lien avec la littérature dans le domaine, correspondant aux relations usuellement rapportées ou attendues entre les facteurs de risque et les troubles de comportements. Deux autres profils présentent des relations non attendues. Ainsi, malgré la présence de facteurs de risque familiaux moins sévères, les troubles comportements de certains jeunes sont plus sévères. La présence de facteurs de risque distaux ou individuels, d’après nos observations, semble avoir une influence négative importante sur les comportements des jeunes. De même, certaines combinaisons défavorables de facteurs de risque proximaux et distaux, ou individuels accentuées par la transition vers l’adolescence influenceraient négativement les comportements. D’autre part, malgré la présence de facteurs de risque familiaux plus sévères, les troubles de comportements d’autres jeunes sont moins sévères. Nous constatons, à partir des résultats de cette étude, que la présence de facteurs de protection, distaux ou individuels, pourrait atténuer les impacts négatifs de facteurs de risque familiaux plus sévères. Aussi, certains facteurs de risque familiaux de moindre intensité, durée ou gravité, pourraient possiblement avoir des effets négatifs moins marqués sur les comportements des jeunes, contribuant ainsi à la moins grande sévérité des troubles de comportements des jeunes appartenant à ce profil.

Les individus motivés sont-ils plus performants? : examen des liens entre la quantité et la qualité de la motivation au travail et la performance individuelle au travail.

Le thème de la motivation au travail en lien avec la performance des employés captive l’intérêt des théoriciens, des chercheurs, des praticiens et des gestionnaires depuis déjà près d’un siècle. L’engouement pour l’étude de ces concepts a permis de faire des avancées scientifiques notables permettant de mieux éclairer la pratique. Cependant, on constate que la popularité de la motivation présente également certains enjeux. Notamment, la pluralité des théories rend le domaine presque étourdissant par ses connaissances éparses et ses résultats équivoques. En premier lieu, cette thèse présente une méta-analyse multithéorique réalisée à partir d’études effectuées sur le terrain examinant les liens entre la motivation au travail et la performance des travailleurs entre 1985 et 2010. Les résultats de ce bilan nous indiquent que, peu importe la théorie motivationnelle employée, la force et la direction de la relation motivation-performance sont similaires plutôt que différentes. Parmi les variables modératrices examinées, seule la source des mesures s’est révélée significative indiquant que la relation entre les variables d’intérêt est plus forte lorsque les mesures proviennent de la même source – dans notre étude elles s’avèrent toutes autodéclarées – comparativement à lorsqu’elles sont recueillies auprès de sources différentes. En second lieu, une étude en laboratoire a permis d’observer que la motivation peut évoluer sur une période très courte, soit de moins de 90 minutes, à partir de 3 mesures de motivation réparties dans le temps d’expérimentation. Plus spécifiquement, l’étude de la motivation par type et par quantité, en considérant le facteur temps, nous renseigne que la motivation intrinsèque a augmenté tandis que la motivation extrinsèque et l’amotivation ont connu une diminution. Cette étude, considérant une perspective multidimensionnelle et dynamique de la motivation, telle que proposée par le cadre conceptuel de la théorie de l’autodétermination, montre que l’évolution de la motivation de tous les participants à l’étude est semblable, peu importe leur performance. En plus de permettre l’avancement des connaissances dans le domaine de la motivation et de la performance au travail, cette thèse se démarque à plusieurs égards. D’un côté, il s’agit de la première méta-analyse multithéorique de la motivation qui soit réalisée. De l’autre côté, l’étude en laboratoire a examiné simultanément, le type et la quantité de la motivation à l’aide d’un devis à mesures répétées alors que la majorité des études se concentrent soit sur la quantité, soit sur le type et néglige souvent de considérer la variable temps. En outre, cette étude en laboratoire a été réalisée à partir d’une activité à haut potentiel de validité écologique, s’apparentant à une tâche de sélection de candidats en ressources humaines. En somme, cette thèse apporte un éclairage intéressant tant sur le plan des connaissances concernant les variables modératrices déterminantes impliquées dans les relations motivation-performance et sur le plan du rythme des variations des types de motivation que sur le plan de l’utilisation optimale et complémentaire de techniques de recherche sophistiquées. L’ensemble des recommandations découlant de ces deux études concernant la recherche et l’intervention est présenté en conclusion.

Impact of a neonatal parenteral nutrition on the hepatic activity of methionine adenosyltransferase, a limiting step for glutathione synthesis

Problématique : Le glutathion est une molécule clé de la défense antioxydante. Chez les enfants sous nutrition parentérale (NP), particulièrement les nouveau-nés, sa concentration tissulaire est anormalement basse. Puisque la capacité de synthèse de glutathion est adéquate, un déficit en cystéine, le substrat limitant, est soupçonnée. À cause de son instabilité en solution, la cystéine est peu présente en NP; la méthionine étant le précurseur endogène de cet acide aminé. L’activité de la méthionine adénosyltransférase (MAT), une enzyme essentielle à la transformation de la méthionine en cystéine, est facilement inhibée par l’oxydation. L’hypothèse : Le faible taux de glutathion chez les enfants sous NP est causé par l’inhibition de la MAT par les peroxydes contaminant ces solutions nutritives. Objectif: Mesurer l’impact d’une infusion de NP et de H2O2 sur l’activité hépatique de MAT en relation avec le niveau de glutathion. Méthode : Un cathéter est placé dans la jugulaire droite de cobayes de trois jours de vie. Quatre groupes sont comparés:1- Témoin (animaux aucune manipulation, sans cathéter) 2)-(animaux nourris normalement et le cathéter (noué)); 3) NP (animaux nourris exclusivement par voie intraveineuse (acides aminés + dextrose + lipides + vitamines + électrolytes), cette solution génère environ 400 µM de peroxyde. 4) H2O2 (animaux nourris normalement et recevant via le cathéter 400 µM de H2O2). Après quatre jours, le foie et le sang sont prélevés pour la détermination du glutathion, potentiel redox et l’activité de MAT, glutathion peroxydase et glutathion reductase. Résultats : L’activité de MAT est plus faible dans les groupes NP et H2O2. Le potentiel redox du foie et dans le sang est plus oxydé dans le groupe NP. Tandis que la concentration de GSSG du foie est plus élevée dans le groupe NP. Ainsi la concentration de GSH dans le sang et foie est plus faible dans les NP et H2O2 Discussion: La relation entre l’inhibition de MAT et le stress oxydant observée dans le groupe NP pourrait bien expliquer la perturbation du système glutathion observée chez les nouveau-nés prématurés.

Données nouvelles sur l’innervation à dopamine du striatum et son co-phénotype glutamatergique

Une sous-population des neurones à dopamine (DA) du mésencéphale ventral du rat et de la souris étant connue pour exprimer l'ARN messager du transporteur vésiculaire 2 du glutamate (VGLUT2), nous avons eu recours à l'immunocytochimie en microscopie électronique, après simple ou double marquage de l'enzyme de synthèse tyrosine hydroxylase (TH) et de VGLUT2, pour déterminer la présence de l'une et/ou l'autre protéine dans les terminaisons (varicosités) axonales de ces neurones et caractériser leur morphologie ultrastructurale dans diverses conditions expérimentales. Dans un premier temps, des rats jeunes (P15) ou adultes (P90), ainsi que des rats des deux âges soumis à l'administration intraventriculaire cérébrale de la cytotoxine 6-hydroxydopamine (6-OHDA) dans les jours suivant la naissance, ont été examinés, afin d'étayer l'hypothèse d'un rôle de VGLUT2 au sein des neurones DA, au cours du développement normal ou pathologique de ces neurones. Chez le jeune rat, ces études ont montré: i) la présence de VGLUT2 dans une fraction importante des varicosités axonales TH immunoréactives du coeur du noyau accumbens ainsi que du néostriatum; ii) une augmentation de la proportion de ces terminaisons doublement marquées dans le noyau accumbens par suite de la lésion 6-OHDA néonatale; iii) le double marquage fréquent des varicosités axonales appartenant à l'innervation DA aberrante (néoinnervation), qui se développe dans la substance noire, par suite de la lésion 6-OHDA néonatale. Des différences significatives ont aussi été notées quant à la dimension des terminaisons axonales marquées pour la TH seulement, VGLUT2 seulement ou TH et VGLUT2. Enfin, à cet âge (P15), toutes les terminaisons doublement marquées sont apparues dotées d'une spécialisation membranaire synaptique, contrairement aux terminaisons marquées pour la TH ou pour VGLUT2 seulement. Dans un deuxième temps, nous avons voulu déterminer le devenir du double phénotype chez le rat adulte (P90) soumis ou non à la lésion 6-OHDA néonatale. Contrairement aux observations recueillies chez le jeune rat, nous avons alors constaté: i) l'absence complète de terminaisons doublement marquées dans le coeur du noyau accumbens et le néostriatum d'animaux intacts, de même que dans les restes de la substance noire des animaux 6-OHDA lésés; ii) une très forte baisse de leurnombre dans le coeur du noyau accumbens des animaux 6-OHDA lésés. Ces observations, suggérant une régression du double phénotype TH/VGLUT2 avec l'âge, sont venues renforcer l'hypothèse d'un rôle particulier d'une co-libération de glutamate par les neurones mésencéphaliques DA au cours du développement. Dans ces conditions, il est apparu des plus intéressants d'examiner l'innervation DA méso-striatale chez deux lignées de souris dont le gène Vglut2 avait été sélectivement invalidé dans les neurones DA du cerveau, ainsi que leurs témoins et des souris sauvages. D'autant que malgré l'utilisation croissante de la souris en neurobiologie, cette innervation DA n'avait jamais fait l'objet d’une caractérisation systématique en microscopie électronique. En raison de possibles différences entre le coeur et la coque du noyau accumbens, l'étude a donc porté sur les deux parties de ce noyau ainsi que le néostriatum et des souris jeunes (P15) et adultes (P70-90) de chaque lignée, préparées pour l'immunocytochimie de la TH, mais aussi pour le double marquage TH et VGLUT2, selon le protocole précédemment utilisé chez le rat. Les résultats ont surpris. Aux deux âges et quel que soit le génotype, les terminaisons axonales TH immunoréactives des trois régions sont apparues comparables quant à leur taille, leur contenu vésiculaire, le pourcentage contenant une mitochondrie et une très faible incidence synaptique (5% des varicosités, en moyenne). Ainsi, chez la souris, la régression du double phénotype pourrait être encore plus précoce que chez le rat, à moins que les deux protéines ne soient très tôt ségréguées dans des varicosités axonales distinctes des mêmes neurones DA. Ces données renforcent aussi l’hypothèse d’une transmission diffuse (volumique) et d’un niveau ambiant de DA comme élément déterminant du fonctionnement du système mésostriatal DA chez la souris comme chez le rat.

Fabrication, caractérisation et étude électrochimique de microcapsules conductrices à base de dérivés carbazole aminés pour la conception de biopiles enzymatiques

L’objectif général de cette thèse est de développer une plateforme d’immobilisation d’enzymes efficace pour application en biopile. Grâce à la microencapsulation ainsi qu’au choix judicieux des matériaux polymériques pour la fabrication de la plateforme d’immobilisation, l’efficacité du transfert électronique entre l’enzyme encapsulée et l’électrode serait amélioré. Du même coup, les biopiles employant cette plateforme d’immobilisation d’enzymes pourrait voir leur puissance délivrée être grandement augmentée et atteindre les niveaux nécessaires à l’alimentation d’implants artificiels pouvant remplacer des organes telque le pancréas, les reins, le sphincter urinaire et le coeur. Dans un premier temps, le p-phénylènediamine a été employé comme substrat pour la caractérisation de la laccase encapsulée dans des microcapsules de poly(éthylèneimine). La diffusion de ce substrat à travers les microcapsules a été étudiée sous diverses conditions par l’entremise de son oxidation électrochimique et enzymatique afin d’en évaluer sa réversibilité et sa stabilité. La voltampérométrie cyclique, l’électrode à disque tournante (rotating disk electrode - RDE) et l’électrode à O2 ont été les techniques employées pour cette étude. Par la suite, la famille des poly(aminocarbazoles) et leurs dérivés a été identifée pour remplacer le poly(éthylèneimine) dans la conception de microcapsules. Ces polymères possèdent sur leurs unités de répétition (mono- ou diamino) des amines primaires qui seraient disponibles lors de la polymérisation interfaciale avec un agent réticulant tel qu’un chlorure de diacide. De plus, le 1,8-diaminocarbazole (unité de répétition) possède, une fois polymérisé, les propriétés électrochimiques recherchées pour un transfert d’électrons efficace entre l’enzyme et l’électrode. Il a toutefois été nécessaire de développer une route de synthèse afin d’obtenir le 1,8-diaminocarbazole puisque le protocole de synthèse disponible dans la littérature a été jugé non viable pour être utilisé à grande échelle. De plus, aucun protocole de synthèse pour obtenir du poly(1,8-diaminocarbazole) directement n’a été trouvé. Ainsi, deux isomères de structure (1,6 et 1,8-diaminocarbazole) ont pu être synthétisés en deux étapes. La première étape consistait en une substitution électrophile du 3,6-dibromocarbazole en positions 1,8 et/ou 1,6 par des groupements nitro. Par la suite, une réaction de déhalogénation réductive à été réalisée en utilisant le Et3N et 10% Pd/C comme catalyseur dans le méthanol sous atmosphère d’hydrogène. De plus, lors de la première étape de synthèse, le composé 3,6-dibromo-1-nitro-carbazole a été obtenu; un monomère clé pour la synthèse du copolymère conducteur employé. Finalement, la fabrication de microcapsules conductrices a été réalisée en incorporant le copolymère poly[(9H-octylcarbazol-3,6-diyl)-alt-co-(2-amino-9H-carbazol-3,6-diyl)] au PEI. Ce copolymère a pu être synthétisé en grande quantité pour en permettre son utilisation lors de la fabrication de microcapsules. Son comportement électrochimique s’apparentait à celui du poly(1,8-diaminocarbazole). Ces microcapsules, avec laccase encapsulée, sont suffisamment perméables au PPD pour permettre une activité enzymatique détectable par électrode à O2. Par la suite, la modification de la surface d’une électrode de platine a pu être réalisée en utilisant ces microcapsules pour l’obtention d’une bioélectrode. Ainsi, la validité de cette plateforme d’immobilisation d’enzymes développée, au cours de cette thèse, a été démontrée par le biais de l’augmentation de l’efficacité du transfert électronique entre l’enzyme encapsulée et l’électrode.