Conception et synthèse d’aminoglycosides semi-synthétiques

Plusieurs aminoglycosides font partie d’une famille d’antibiotiques à large spectre d’action. Les aminoglycosides ayant une activité antibiotique viennent interférer dans la synthèse protéique effectuée par les bactéries. Les protéines mal codées entraineront la mort cellulaire. Au fil des années, de nombreux cas de résistance ont émergé après une utilisation soutenue des aminoglycosides. De nombreux aminoglycosides semi-synthétiques ont été synthétisés avec comme objectif de restaurer leur activité antimicrobienne. Parmi les modifications ayant connu du succès, notons la didésoxygénation d’un diol et l’introduction de la chaine latérale HABA. Des études précédentes ont montré l’efficacité de ces modifications sur les aminoglycosides. Les présents travaux portent sur l’installation de la chaine latérale HABA et la didésoxygénation d’un diol sur la paromomycine et la néomycine. La didésoxygénation sélective des diols a été effectuée en utilisant la méthodologie développée par Garegg et Samuelsson, une variation de la réaction de Tipson-Cohen. Cette méthode a permis l’obtention du motif didésoxygéné sur les cycles A et D dans des rendements jamais égalés pour ce motif synthétique. La chaîne latérale a été introduite en tirant profit de la réactivité et de la sélectivité d’un carbamate cyclique. Ces méthodes combinées ont permis la synthèse efficace de nombreux analogues semi-synthétiques nouveaux. La 3',4'-didéhydro-N-1-HABA-néomycine et la 3',4',3''',4'''-tétradésoxy-N-1-HABA-néomycine montrent une activité impressionnante contre des souches de bactéries résistantes aux aminoglycosides. Des tests de toxicité effectués en collaboration avec Achaogen Inc. ont démontré que ces composés sont relativement toxiques sur les cellules rénales de type H2K, ce qui réduit de façon importante leur index thérapeutique. Afin d’abaisser la toxicité des composés, la relation entre toxicité et basicité a été explorée. Des substitutions de l’amine en 6''' ont été effectuées afin d’abaisser la basicité de l’amine. Les résultats de toxicité et d’activité antimicrobienne démontrent une corrélation importante entre la basicité des amines et la toxicité/activité des aminoglycosides antibiotiques. L’effet d’une modulation du pKa a aussi été exploré en installant des chaines fluorées sur l’amine en 6''' de la paromomycine et de la néomycine. Une séquence synthtétique pour isoler l’amine en 6''' de la néomycine a aussi été développée.

Modélisation et implémentation des patrons de conception

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Un outil de conception pour les réseaux maillés sans fil

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Analyse, à l'aide d'oculomètres, de techniques de visualisation UML de patrons de conception pour la compréhension de programmes

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Détection visuelle d'anomalies de conception dans les programmes orientés objets

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Conception et synthèse d'inhibiteurs doubles des enzymes de conversion de l'endothéline et de l'angiotensine : synthèse stéréosélective d'acides pipécoliques polysubstitués

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Pour une intégration de l'acceptabilité sociale en design industriel : vers une approche participative au processus de conception

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Modèle d'organisation des concepts clés de la traductologie : conception d'un didacticiel d'application

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

La réforme de l'éducation au Québec et les bibliothèques scolaires : conception d'un outil de sélection pour les garçons de 6 à 12 ans

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Développement d’un algorithme de branch-and-price-and-cut pour le problème de conception de réseau avec coûts fixes et capacités

De nombreux problèmes en transport et en logistique peuvent être formulés comme des modèles de conception de réseau. Ils requièrent généralement de transporter des produits, des passagers ou encore des données dans un réseau afin de satisfaire une certaine demande tout en minimisant les coûts. Dans ce mémoire, nous nous intéressons au problème de conception de réseau avec coûts fixes et capacités. Ce problème consiste à ouvrir un sous-ensemble des liens dans un réseau afin de satisfaire la demande, tout en respectant les contraintes de capacités sur les liens. L'objectif est de minimiser les coûts fixes associés à l'ouverture des liens et les coûts de transport des produits. Nous présentons une méthode exacte pour résoudre ce problème basée sur des techniques utilisées en programmation linéaire en nombres entiers. Notre méthode est une variante de l'algorithme de branch-and-bound, appelée branch-and-price-and-cut, dans laquelle nous exploitons à la fois la génération de colonnes et de coupes pour la résolution d'instances de grande taille, en particulier, celles ayant un grand nombre de produits. En nous comparant à CPLEX, actuellement l'un des meilleurs logiciels d'optimisation mathématique, notre méthode est compétitive sur les instances de taille moyenne et supérieure sur les instances de grande taille ayant un grand nombre de produits, et ce, même si elle n'utilise qu'un seul type d'inégalités valides.

The Development, Validation and Implementation of a Broad-Based ADME Genotyping Assay into Research and Clinical Trials

Afin d’adresser la variabilité interindividuelle observée dans la réponse pharmacocinétique à de nombreux médicaments, nous avons créé un panel de génotypage personnalisée en utilisant des méthodes de conception et d’élaboration d’essais uniques. Celles-ci ont pour but premier de capturer les variations génétiques présentent dans les gènes clés impliqués dans les processus d'absorption, de distribution, de métabolisme et d’excrétion (ADME) de nombreux agents thérapeutiques. Bien que ces gènes et voies de signalement sont impliqués dans plusieurs mécanismes pharmacocinétiques qui sont bien connues, il y a eu jusqu’à présent peu d'efforts envers l’évaluation simultanée d’un grand nombre de ces gènes moyennant un seul outil expérimental. La recherche pharmacogénomique peut être réalisée en utilisant deux approches: 1) les marqueurs fonctionnels peuvent être utilisés pour présélectionner ou stratifier les populations de patients en se basant sur des états métaboliques connus; 2) les marqueurs Tag peuvent être utilisés pour découvrir de nouvelles corrélations génotype-phénotype. Présentement, il existe un besoin pour un outil de recherche qui englobe un grand nombre de gènes ADME et variantes et dont le contenu est applicable à ces deux modèles d'étude. Dans le cadre de cette thèse, nous avons développé un panel d’essais de génotypage de 3,000 marqueurs génétiques ADME qui peuvent satisfaire ce besoin. Dans le cadre de ce projet, les gènes et marqueurs associés avec la famille ADME ont été sélectionnés en collaboration avec plusieurs groupes du milieu universitaire et de l'industrie pharmaceutique. Pendant trois phases de développement de cet essai de génotypage, le taux de conversion pour 3,000 marqueurs a été amélioré de 83% à 97,4% grâce à l'incorporation de nouvelles stratégies ayant pour but de surmonter les zones d'interférence génomiques comprenant entre autres les régions homologues et les polymorphismes sous-jacent les régions d’intérêt. La précision du panel de génotypage a été validée par l’évaluation de plus de 200 échantillons pour lesquelles les génotypes sont connus pour lesquels nous avons obtenu une concordance > 98%. De plus, une comparaison croisée entre nos données provenant de cet essai et des données obtenues par différentes plateformes technologiques déjà disponibles sur le marché a révélé une concordance globale de > 99,5%. L'efficacité de notre stratégie de conception ont été démontrées par l'utilisation réussie de cet essai dans le cadre de plusieurs projets de recherche où plus de 1,000 échantillons ont été testés. Nous avons entre autre évalué avec succès 150 échantillons hépatiques qui ont été largement caractérisés pour plusieurs phénotypes. Dans ces échantillons, nous avons pu valider 13 gènes ADME avec cis-eQTL précédemment rapportés et de découvrir et de 13 autres gènes ADME avec cis eQTLs qui n'avaient pas été observés en utilisant des méthodes standard. Enfin, à l'appui de ce travail, un outil logiciel a été développé, Opitimus Primer, pour aider pour aider au développement du test. Le logiciel a également été utilisé pour aider à l'enrichissement de cibles génomiques pour d'expériences séquençage. Le contenu ainsi que la conception, l’optimisation et la validation de notre panel le distingue largement de l’ensemble des essais commerciaux couramment disponibles sur le marché qui comprennent soit des marqueurs fonctionnels pour seulement un petit nombre de gènes, ou alors n’offre pas une couverture adéquate pour les gènes connus d’ADME. Nous pouvons ainsi conclure que l’essai que nous avons développé est et continuera certainement d’être un outil d’une grande utilité pour les futures études et essais cliniques dans le domaine de la pharmacocinétique, qui bénéficieraient de l'évaluation d'une longue liste complète de gènes d’ADME.

Fabrication, caractérisation et étude électrochimique de microcapsules conductrices à base de dérivés carbazole aminés pour la conception de biopiles enzymatiques

L’objectif général de cette thèse est de développer une plateforme d’immobilisation d’enzymes efficace pour application en biopile. Grâce à la microencapsulation ainsi qu’au choix judicieux des matériaux polymériques pour la fabrication de la plateforme d’immobilisation, l’efficacité du transfert électronique entre l’enzyme encapsulée et l’électrode serait amélioré. Du même coup, les biopiles employant cette plateforme d’immobilisation d’enzymes pourrait voir leur puissance délivrée être grandement augmentée et atteindre les niveaux nécessaires à l’alimentation d’implants artificiels pouvant remplacer des organes telque le pancréas, les reins, le sphincter urinaire et le coeur. Dans un premier temps, le p-phénylènediamine a été employé comme substrat pour la caractérisation de la laccase encapsulée dans des microcapsules de poly(éthylèneimine). La diffusion de ce substrat à travers les microcapsules a été étudiée sous diverses conditions par l’entremise de son oxidation électrochimique et enzymatique afin d’en évaluer sa réversibilité et sa stabilité. La voltampérométrie cyclique, l’électrode à disque tournante (rotating disk electrode - RDE) et l’électrode à O2 ont été les techniques employées pour cette étude. Par la suite, la famille des poly(aminocarbazoles) et leurs dérivés a été identifée pour remplacer le poly(éthylèneimine) dans la conception de microcapsules. Ces polymères possèdent sur leurs unités de répétition (mono- ou diamino) des amines primaires qui seraient disponibles lors de la polymérisation interfaciale avec un agent réticulant tel qu’un chlorure de diacide. De plus, le 1,8-diaminocarbazole (unité de répétition) possède, une fois polymérisé, les propriétés électrochimiques recherchées pour un transfert d’électrons efficace entre l’enzyme et l’électrode. Il a toutefois été nécessaire de développer une route de synthèse afin d’obtenir le 1,8-diaminocarbazole puisque le protocole de synthèse disponible dans la littérature a été jugé non viable pour être utilisé à grande échelle. De plus, aucun protocole de synthèse pour obtenir du poly(1,8-diaminocarbazole) directement n’a été trouvé. Ainsi, deux isomères de structure (1,6 et 1,8-diaminocarbazole) ont pu être synthétisés en deux étapes. La première étape consistait en une substitution électrophile du 3,6-dibromocarbazole en positions 1,8 et/ou 1,6 par des groupements nitro. Par la suite, une réaction de déhalogénation réductive à été réalisée en utilisant le Et3N et 10% Pd/C comme catalyseur dans le méthanol sous atmosphère d’hydrogène. De plus, lors de la première étape de synthèse, le composé 3,6-dibromo-1-nitro-carbazole a été obtenu; un monomère clé pour la synthèse du copolymère conducteur employé. Finalement, la fabrication de microcapsules conductrices a été réalisée en incorporant le copolymère poly[(9H-octylcarbazol-3,6-diyl)-alt-co-(2-amino-9H-carbazol-3,6-diyl)] au PEI. Ce copolymère a pu être synthétisé en grande quantité pour en permettre son utilisation lors de la fabrication de microcapsules. Son comportement électrochimique s’apparentait à celui du poly(1,8-diaminocarbazole). Ces microcapsules, avec laccase encapsulée, sont suffisamment perméables au PPD pour permettre une activité enzymatique détectable par électrode à O2. Par la suite, la modification de la surface d’une électrode de platine a pu être réalisée en utilisant ces microcapsules pour l’obtention d’une bioélectrode. Ainsi, la validité de cette plateforme d’immobilisation d’enzymes développée, au cours de cette thèse, a été démontrée par le biais de l’augmentation de l’efficacité du transfert électronique entre l’enzyme encapsulée et l’électrode.

Conception, synthèse et diversification de l'azaGly-Pro : un mime de tour beta, outil d'étude structure-activité : application au développement d'un nouvel agent tocolytique

Les accouchements prématurés constituent un problème médical majeur en constante augmentation et ce, malgré tous les efforts mis en œuvre afin de contrer le déclenchement des contractions avant terme. Cette thèse relate du ''design'' rationnel d'un nouvel agent thérapeutique (i.e., tocolytique) qui serait capable de 1) arrêter les contractions, et 2) prolonger la gestation. Pour ce faire, une nouvelle cible, la prostaglandine F2α et son récepteur ont été sélectionnés et le peptidomimétisme a été choisi afin de résoudre cette problématique. L'introduction contient un historique rapide de la conception à la synthèse (''drug design'') du peptide parent, le PDC113, premier peptide a avoir démontré des aptitudes tocolytiques suffisantes pour faire du peptidomimétisme. La deuxième partie de l'introduction présente les concepts du peptidomimétisme appliqués au PDC113 qui ont permis d'accéder au PDC113.824, inhibiteur allostérique du récepteur de la prostaglandine F2α, et explique comment ce mime nous a permis d'élucider les mécanismes de signalisation intracellulaire impliqués dans la contraction musculaire lisse. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l'étude structure-activité de mimes de repliement de tour β au sein du mime peptidique original (PDC113.824) dans lequel nous avons remplacé l'azabicycloalkane central (l'indolizidin-2-one) par une série d'autres azabicycloalcanes connus et des acides aza-aminés dont nous avons élaboré la synthèse. Dans un premier temps, une nouvelle stratégie de synthèse en solution de l'aza-glycyl-proline à partir de la diphényle hydrazone et du chloroformate de p-nitrophényle a été réalisée. Cette stratégie a permis d'éliminer les réactions secondaires de cyclisation intramoléculaires communément obtenues lors de l'introduction d'acides aza-aminés avec les protections traditionnelles de type carbamate en présence de phosgène, mais aussi de faciliter l'accès en une étape à des dérivés peptidiques du type aza-glycyle. L'élongation de l'aza-glycyl-proline en solution nous a permis d'accéder à un nouveau mime tetrapeptidique du Smac, un activateur potentiel de l'apoptose au sein de cellules cancéreuses. Par la suite, nous avons développé une stratégie de diversification sélective de l'azote α du résidu azaglycine en utilisant différents types d'halogénures d'alkyle en présence de tert-butoxyde de potassium. Afin de valider le protocole d'alkylation de l'aza-dipeptide, différents halogénures d'alkyle ont été testés. Nous avons également démontré l'utilité des aza-dipeptides résultants en tant que ''building block'' afin d'accéder à une variété d'azapeptides. En effet, l'aza-dipeptide a été déprotégée sélectivement soit en N-terminal soit en C-terminal, respectivement. D'autre part, la libération de l'amine de l'ester méthylique de l'aza-alkylglycyl-proline a conduit à une catégorie de composés à potentiel thérapeutique, les azadicétopipérazines (aza-DKP) par cyclisation intramoléculaire. Enfin, notre intérêt quant au développement d'un nouvel agent tocolytique nous a amené à développer une nouvelle voie de synthèse en solution du PDC113.824 permettant ainsi d'élucider les voies de signalisation intracellulaires du récepteur de la prostaglandine F2α. Afin de valider l'importance de la stéréochimie et d'étudier la relation structure/ activité du mime, nous avons remplacé l'indolizidin-2-one (I2aa) centrale du PDC113.824 par une série d'autres azabicycloalcanes et azadipeptides. Les azabicycloalcanes D-I2aa, quinolizidinone, et indolizidin-9-one ont été synthétisés et incorporés au sein du dit peptide ne donnant aucune activité ni in vitro ni ex vivo, validant ainsi l'importance du tour β de type II' pour le maintien de l'activité biologique du PDC113.824. Finalement, l'insertion d'une série de dérivés aza(alkyl)glycyl-prolyles a mené à de nouveaux inhibiteurs allostériques du récepteur de la PGF2α, l'un contenant l'azaglycine et l'autre, l'azaphénylalanine. Cette thèse a ainsi contribué, grâce à la conception et l'application de nouvelles méthodes de synthèse d'aza-peptides, au développement de nouveaux composés à potentiel thérapeutique afin d'inhiber le travail prématuré.

RSS et la publication simultanée sur Internet

"La publication simultanée est un paradigme nouveau de diffusion dans Internet. Au lieu de privilégier l'aspect visuel d'une page, la famille de technologies RSS permet de communiquer la structure d'un site, en vue d'une navigation plus systématique et rapide. À l'instar du foisonnement qui caractérisait la bulle Internet du tournant du millénaire, plusieurs saveurs de cette technologie furent développées en parallèle par différents groupes. L'acronyme RSS reflète cette compétition et désigne, successivement, Rich Site Summary (RSS 0.91); RDF Site Summary (RSS 0.9 and 1.0) ainsi que Really Simple Syndication (RSS 2.0). Par ailleurs, Atom 1.0 représente un format RSS entériné par les organes de standardisation d'Internet. Sont présentés les mécanismes de publication et de compilation de fils RSS."

Conception et évaluation d’une intervention didactique à propos des phases de la Lune dans un planétarium numérique

Depuis l’entrée en vigueur du Programme de formation de l’école québécoise en 2001, l’astronomie est à nouveau enseignée dans les classes du Québec. Malheureusement, l’école est mal outillée pour enseigner des concepts astronomiques complexes se déroulant pour la plupart en dehors des heures de classe et sur de longues périodes de temps. Sans compter que bien des phénomènes astronomiques mettent en jeu des astres se déplaçant dans un espace tridimensionnel auquel nous n’avons pas accès depuis notre point de vue géocentrique. Les phases de la Lune, concept prescrit au premier cycle du secondaire, sont de ceux-là. Heureusement, l’école peut compter sur l’appui du planétarium, musée de sciences dédié à la présentation, en accéléré et à toute heure du jour, de simulations ultra réalistes de divers phénomènes astronomiques. Mais quel type de planétarium secondera l’école ? Récemment, les planétariums ont eux aussi subi leur propre révolution : ces institutions sont passées de l’analogique au numérique, remplaçant les projecteurs optomécaniques géocentriques par des projecteurs vidéo qui offrent la possibilité de se déplacer virtuellement dans une simulation de l’Univers tridimensionnel complètement immersive. Bien que la recherche en éducation dans les planétariums se soit peu penchée sur ce nouveau paradigme, certaines de ses conclusions basées sur l’étude des planétariums analogiques peuvent nous aider à concevoir une intervention didactique fructueuse dans ces nouveaux simulateurs numériques. Mais d’autres sources d’inspiration seront invoquées, au premier chef la didactique des sciences, qui conçoit l’apprentissage non plus comme la transmission de connaissances, mais plutôt comme la construction de savoirs par les apprenants eux-mêmes, avec et contre leurs conceptions premières. La conception d’environnements d’apprentissages constructivistes, dont le planétarium numérique est un digne représentant, et l’utilisation des simulations en astronomie, complèteront notre cadre théorique et mèneront à la conception d’une intervention didactique à propos des phases de la Lune dans un planétarium numérique s’adressant à des élèves âgés de 12 à 14 ans. Cette intervention didactique a été mise à l’essai une première fois dans le cadre d’une recherche de développement (ingénierie didactique) visant à l’améliorer, à la fois sur son versant théorique et sur son versant pratique, par le biais de multiples itérations dans le milieu « naturel » où elle se déploie, ici un planétarium numérique gonflable de six mètres de diamètre. Nous présentons les résultats de notre première itération, réalisée en compagnie de six jeunes de 12 à 14 ans (quatre garçons et deux filles) dont nous avons recueilli les conceptions à propos des phases de la Lune avant, pendant et après l’intervention par le biais d’entrevues de groupe, questionnaires, mises en situation et enregistrement des interventions tout au long de l’activité. L'évaluation a été essentiellement qualitative, basée sur les traces obtenues tout au long de la séance, en particulier sous la voûte du planétarium. Ce matériel a ensuite été analysé pour valider les concepts théoriques qui ont mené à la conception de l'intervention didactique, d'une part, mais aussi pour faire émerger des améliorations possibles visant à bonifier l'intervention. Nous avons ainsi constaté que l'intervention provoque effectivement l'évolution des conceptions de la majorité des participants à propos des phases de la Lune, mais nous avons également identifié des façons de rendre l’intervention encore plus efficace à l’avenir.