Etude des déterminants génétiques des psychoses à début précoce. Génétique de la schizophrénie et hypothèse glutamatergique

Les troubles schizophréniques (SCZ) ont une forte héritabilité, de l’ordre de 80%, mais, une très faible part du risque génétique a été identifiée. La plupart des études ont considéré l’implication de polymorphismes fréquents, chacun ayant un effet relativement faible individuellement, alors que les études de variants du nombre de copies (CNVs) ainsi que les études d’anomalies chromosomiques ont pointé l’implication possible de variants rares et de novo à une forte pénétrance. Dans une première partie, nous présentons une synthèse sur les facteurs génétiques dans la SCZ, puis une revue des arguments en faveur de l’implication d’anomalies du système glutamatergique dans la SCZ, domaine sur lequel s’est centré notre travail. Notre travail s’inscrit dans un projet plus vaste, Synapse to Disease (S2D) ayant pour objectif de séquencer 1000 gènes synaptiques dans des cohortes de patients atteints de schizophrénie ou de troubles du spectre autistique. Nous avons exploré en particulier le système glutamatergique et les récepteurs NMDA. Dans un premier article, nous montrons une association d’une mutation troncante de novo de la kinésine 17, impliquée dans le transport de la sous-unité GRIN2B des récepteurs NMDA. Dans un second article, nous explorons les mutations rares et de novo dans les sous-unités des récepteurs NMDA et montrons l’association de mutation de novo dans GRIN2A et GRIN2B avec des cas de SCZ et d’autisme. Nos résultats renforcent l’idée qu’une part des cas de schizophrénie pourrait être due à l’implication de mutations rare à effet majeur, hypothèse alternative mais non exclusive à l’hypothèse d’interactions entre variants génétiques fréquents à effet mineur.

La symptomatologie dépressive prénatale : une étude comparative des femmes canadiennes et immigrantes à Montréal.

Contexte : Environ 20 % des femmes enceintes présentent un risque élevé de dépression prénatale. Les femmes immigrantes présentent des symptômes dépressifs élevés pendant la grossesse, le début de la période suivant l'accouchement et comme mères de jeunes enfants. Tandis que les disparités ethniques dans la symptomatologie dépressive pendant la grossesse ont été décrites, la combinaison de la longueur du séjour dans le pays d’accueil et la région d'origine sont rarement évalués dans des études qui portent sur la santé des immigrants au Canada. En outre, les études auprès des femmes immigrantes enceintes ont souvent un échantillon de taille qui ne suffit pas pour démêler les effets de la région d'origine et de la durée du séjour sur la santé mentale. De plus, au Canada, presque une femme sur cinq est un immigrant, mais leur santé mentale au cours de la grossesse, les niveaux d'exposition aux facteurs de risque reconnus pour la dépression prénatale et comment leur exposition et la vulnérabilité face à ces risques se comparent à celles des femmes enceintes nés au Canada, sont peu connus. De plus, le processus d'immigration peut être accompagné de nombreux défis qui augmentent le risque de violence subie par la femme. Néanmoins, les preuves existantes dans la littérature sont contradictoires, surtout en ce qui concerne le type de violence évaluée, les minorités ethniques qui sont considérées et l'inclusion de l'état de santé mentale. Objectifs : Tout d'abord, nous avons comparé la santé mentale de femmes immigrantes et les femmes nées au Canada au cours de la grossesse en tenant compte de la durée du séjour et de la région d'origine, et nous avons évalué le rôle des facteurs socio-économiques et du soutien social dans la symptomatologie dépressive prénatale. Deuxièmement, nous avons examiné la répartition des facteurs de risque contextuels de la symptomatologie dépressive prénatale selon le statut d'immigrant et la durée du séjour au Canada. Nous avons ensuite évalué l'association entre ces facteurs de risque et les symptômes de dépression prénataux et ensuite comparé la vulnérabilité des femmes nés au Canada et les femmes immigrantes à ces facteurs de risque en ce qui concerne les symptômes de la dépression prénatale. En troisième lieu, nous avons décrit la prévalence de la violence pendant la grossesse et examiné l'association entre l'expérience de la violence depuis le début de la grossesse et la prévalence des symptômes de la dépression prénatale, en tenant compte du statut d’immigrant. Méthodes : Les données proviennent de l'étude de Montréal sur les différences socio-économiques en prématurité. Les femmes ont été recrutées lors des examens de routine d'échographie (16 à 20 semaines), lors de la prise du sang (8-12 semaines), ou dans les centres de soins prénatals. L’échelle de dépistage Center for Epidemiologic Studies (CES-D) a été utilisée pour évaluer la symptomatologie dépressive à 24-26 semaines de grossesse chez 1495 immigrantes et 3834 femmes nées au Canada. Les niveaux d'exposition à certains facteurs de risque ont été évalués selon le statut d'immigrant et la durée de séjour à l'aide des tests Chi-2 ou test- t. L'échelle de dépistage Abuse Assessment screen (AAS) a été utilisée pour déterminer la fréquence et la gravité de la violence depuis le début de la grossesse. La relation avec l'agresseur a été également considérée. Toutes les mesures d'association ont été évaluées à l'aide de régressions logistiques multiples. Des termes d'interaction multiplicative furent construits entre chacun des facteurs de risque et statut d'immigrant pour révéler la vulnérabilité différentielle entre les femmes nés au Canada et immigrantes. Résultats : La prévalence des symptômes de dépression prénatales (CES-D > = 16 points) était plus élevée chez les immigrantes (32 % [29,6-34,4]) que chez les femmes nées au Canada (22,8 % (IC 95 % [21.4-24.1]). Des femmes immigrantes présentaient une symptomatologie dépressive élevée indépendamment du temps depuis l'immigration. La région d'origine est un fort indice de la symptomatologie dépressive : les prévalences les plus élevées ont été observées chez les femmes de la région des Caraïbes (45 %), de l’Asie du Sud (43 %), du Maghreb (42 %), de l'Afrique subsaharienne (39 %) et de l’Amérique latine (33 %) comparativement aux femmes nées au Canada (22 %) et celle de l'Asie de l’Est où la prévalence était la plus faible (17 %). La susceptibilité de présenter une dépression prénatale chez les femmes immigrantes était attenuée après l’ajustement pour le manque de soutien social et de l'argent pour les besoins de base. En ce qui concerne la durée du séjour au Canada, les symptômes dépressifs ont augmenté avec le temps chez les femmes d’origines européenne et asiatique du sud-est, diminué chez les femmes venant du Maghreb, de l’Afrique subsaharienne, du Moyen-Orient, et de l’Asie de l'est, et ont varié avec le temps chez les femmes d’origine latine et des Caraïbes. Les femmes immigrantes étaient beaucoup plus exposées que celles nées au Canada à des facteurs de risques contextuels indésirables comme la mésentente conjugale, le manque de soutien social, la pauvreté et l'encombrement au domicile. Au même niveau d'exposition aux facteurs de risque, les femmes nées au Canada ont présenté une plus grande vulnérabilité à des symptômes de la dépression prénatale en l'absence de soutien social (POR = 4,14 IC95 % [2,69 ; 6.37]) tandis que les femmes immigrées ont présentées une plus grande vulnérabilité à des symptômes de la dépression prénatale en absence d'argent pour les besoins de base (POR = 2,98 IC95 % [2.06 ; 4,32]). En ce qui concerne la violence, les menaces constituent le type de la violence le plus souvent rapporté avec 63 % qui ont lieu plus d'une fois. Les femmes immigrantes de long terme ont rapporté la prévalence la plus élevée de tous les types de violence (7,7 %). La violence par le partenaire intime a été la plus fréquemment rapportées (15 %) chez les femmes enceintes les plus pauvres. Des fortes associations ont été obtenues entre la fréquence de la violence (plus d'un épisode) et la symptomatologie dépressive (POR = 5,21 [3,73 ; 7,23] ; ainsi qu’entre la violence par le partenaire intime et la symptomatologie dépressive (POR = 5, 81 [4,19 ; 8,08). Le statut d'immigrant n'a pas modifié les associations entre la violence et la symptomatologie dépressive. Conclusion: Les fréquences élevées des symptômes dépressifs observées mettent en évidence la nécessité d'évaluer l'efficacité des interventions préventives contre la dépression prénatale. La dépression chez les femmes enceintes appartenant à des groupes minoritaires mérite plus d'attention, indépendamment de leur durée de séjour au Canada. Les inégalités d’exposition aux facteurs de risque existent entre les femmes enceintes nées au Canada et immigrantes. Des interventions favorisant la réduction de la pauvreté et l'intégration sociale pourraient réduire le risque de la dépression prénatale. La violence contre les femmes enceintes n'est pas rare au Canada et elle est associée à des symptômes de la dépression prénatale. Ces résultats appuient le développement futur du dépistage périnatal de la violence, de son suivi et d'un système d'aiguillage culturellement ajusté.

The Role of Second Generation Antiretroviral Drugs in HIV-1 Subtype B and non-B Variants Harboring Natural Polymorphisms and Drug Resistance Mutations.

Cette thèse traite de la résistance du VIH-1 aux antirétroviraux, en particulier de l'activité antivirale de plusieurs inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ainsi que des inhibiteurs de protéase (IP). Nous avons exploré l’émergence et la spécificité des voies de mutations qui confèrent la résistance contre plusieurs nouveaux INNTI (étravirine (ETR) et rilpivirine (RPV)) (chapitres 2 et 3). En outre, le profil de résistance et le potentiel antirétroviral d'un nouvel IP, PL-100, est présenté dans les chapitres 4 et 5. Pour le premier projet, nous avons utilisé des sous-types B et non-B du VIH-1 pour sélectionner des virus résistants à ETR, et ainsi montré que ETR favorise l’émergence des mutations V90I, K101Q, E138K, V179D/E/F, Y181C, V189I, G190E, H221H/Y et M230L, et ce, en 18 semaines. Fait intéressant, E138K a été la première mutation à émerger dans la plupart des cas. Les clones viraux contenant E138K ont montré un faible niveau de résistance phénotypique à ETR (3,8 fois) et une diminution modeste de la capacité de réplication (2 fois) par rapport au virus de type sauvage. Nous avons également examiné les profils de résistance à ETR et RPV dans les virus contenant des mutations de résistance aux INNTI au début de la sélection. Dans le cas du virus de type sauvage et du virus contenant la mutation unique K103N, les premières mutations à apparaître en présence d’ETR ou de RPV ont été E138K ou E138G suivies d’autres mutations de résistance aux INNTI. À l’inverse, dans les mêmes conditions, le virus avec la mutation Y181C a évolué pour produire les mutations V179I/F ou A62V/A, mais pas E138K/G. L'ajout de mutations à la position 138 en présence de Y181C n'augmente pas les niveaux de résistance à ETR ou RPV. Nous avons également observé que la combinaison de Y181C et E138K peut conduire à un virus moins adapté par rapport au virus contenant uniquement Y181C. Sur la base de ces résultats, nous suggérons que les mutations Y181C et E138K peuvent être antagonistes. L’analyse de la résistance au PL-100 des virus de sous-type C et CRF01_AE dans les cellules en culture est décrite dans le chapitre 4. Le PL-100 sélectionne pour des mutations de résistance utilisant deux voies distinctes, l'une avec les mutations V82A et L90M et l'autre avec T80I, suivi de l’addition des mutations M46I/L, I54M, K55R, L76F, P81S et I85V. Une accumulation d'au moins trois mutations dans le rabat protéique et dans le site actif est requise dans chaque cas pour qu’un haut niveau de résistance soit atteint, ce qui démontre que le PL-100 dispose d'une barrière génétique élevée contre le développement de la résistance. Dans le chapitre 5, nous avons évalué le potentiel du PL-100 en tant qu’inhibiteur de protéase de deuxième génération. Les virus résistants au PL-100 émergent en 8-48 semaines alors qu’aucune mutation n’apparaît avec le darunavir (DRV) sur une période de 40 semaines. La modélisation moléculaire montre que la haute barrière génétique du DRV est due à de multiples interactions avec la protéase dont des liaison hydrogènes entre les groupes di-tétrahydrofuranne (THF) et les atomes d'oxygène des acides aminés A28, D29 et D30, tandis que la liaison de PL-100 est principalement basée sur des interactions polaires et hydrophobes délocalisées à travers ses groupes diphényle. Nos données suggèrent que les contacts de liaison hydrogène et le groupe di-THF dans le DRV, ainsi que le caractère hydrophobe du PL-100, contribuent à la liaison à la protéase ainsi qu’à la haute barrière génétique contre la résistance et que la refonte de la structure de PL-100 pour inclure un groupe di-THF pourrait améliorer l’activité antivirale et le profil de résistance.

Mercure, arsenic et sélénium au Burkina Faso : bioaccumulation, transfert trophique dans les systèmes aquatiques et évaluation de bioaccessibilité chez les humains

L’extraction aurifère est l’une des activités humaines qui a fortement accru l’émission de contaminants métalliques dans l’environnement. Le mercure (Hg), l’arsenic (As) et le sélénium (Se) sont 3 polluants métalliques de grande toxicité environnementale. En milieu aquatique, ils peuvent subir des transformations menant à des composés capables de bioaccumulation et de bioamplification. Il peut en résulter des concentrations 106 fois celle mesurée dans l’eau chez les poissons et les organismes situés en haut des chaînes alimentaires posant de ce fait de graves menaces pour la santé de ces organismes ainsi que leurs consommateurs y compris les humains. Cette étude a évalué les teneurs en Hg, As et Se dans les milieux aquatiques au Burkina Faso, une région d’Afrique sub-saharienne soumise à une exploitation minière intensive. Le risque potentiel pour les organismes aquatiques et les humains a été évalué en considérant les effets des interactions antagonistes Se/Hg et As/Se. La bioaccumulation et le transfert du Hg et du Se dans les réseaux trophiques sont également décrits. L’exposition au Hg de poissons par les humains a été également évalué au laboratoire par mesure de la bioaccessibilité comme équivalent de la biodisponibilité par simulation de la digestion humaine. En général, les milieux aquatiques étudiés étaient peu affectés par ces 3 métal(loïd)s bien que certaines espèces de poisson issus des réservoirs les plus profonds indiquent des teneurs de Hg au dessus de 500 ngHg/g (poids frais) recommandé par l’OMS. Ces niveaux sont susceptibles de présenter des risques toxicologiques pour les poissons et pour leurs consommateurs. En considérant l’antagonisme Se/Hg, 99 % des échantillons de poisson seraient moins exposés à la toxicité du Hg dû à la présence simultanée du sélénium dans le milieu et pourraient être consommés sans risque. Cependant, les effets potentiels de l’antagonisme As/Se pourraient réduire les effets bénéfiques du Se et ramener cette proportion à 83 %. L’application des mesures de signatures en isotopes stables d’azote (δ15N) et de carbone (δ13C) des organismes aquatiques a permis le traçage des voies de transfert du Hg et du Se dans les réseaux trophiques. On y observe des chaînes trophiques très courtes (3 - 4 niveaux trophiques) et des poissons majoritairement benthiques. L’approche isotopique n’a cependant pas permis de détecter les variations saisonnières des niveaux de contamination en Hg des poissons. L’exploration des contenus stomacaux des poissons a permis de mieux expliquer la baisse des concentrations en Hg et Se observées chez certains poissons au cours de la saison sèche en lien avec la variation de la composition des proies que l’analyse isotopique n’a pas cerné. L’étude suggère que l’analyse de contenus stomacaux ainsi que l’étude de la dynamique des communautés d’invertébrés couplées à celle des métaux pourraient améliorer la compréhension du fonctionnement des écosystèmes étudiés. Enfin, l’évaluation expérimentale de l’exposition au Hg indique que les modes de traitement avant consommation ainsi que l’usage de composés alimentaires tels le thé, le café lors de repas de poisson par certaines communautés humaines ont un impact sur la bioaccessibilité du Hg de poisson. Ces résultats, sous réserve de validation par des modèles animaux, suggèrent la prise en compte des habitudes alimentaires des communautés dans l’élaboration adéquat des avis de consommation de poisson.

Antécédents parentaux et concordance de la qualité des comportements interactifs maternels et paternels

De nombreuses études empiriques ont démontré que la qualité des comportements maternels et paternels est importante pour le développement de l’enfant. Cependant, peu d’études ont investigué le degré de concordance des comportements de la mère et du père dans des couples intacts ainsi que les antécédents ou déterminants de cette concordance. Le présent mémoire contient un article empirique qui poursuit deux buts. Premièrement, l’article a examiné le niveau de concordance (similarité) entre la qualité des comportements des mères et des pères dans des couples intacts. Deuxièmement, l’article a investigué les antécédents familiaux de la concordance des comportements maternels et paternels: la satisfaction conjugale et le stress parental des mères et des pères. L’étude a été menée auprès de 44 familles intactes (mère-père-enfant). Les résultats indiquent que la concordance mère-père est modérée (r = .31). De plus, un degré significatif de concordance a été trouvé chez les couples dont les partenaires rapportent une satisfaction conjugale élevée ainsi qu’un faible niveau de stress parental, mais pas chez les couples moins bien ajustés. Les implications théoriques et empiriques sont discutées.

Rôles de K-RAS et de ERCC1 dans le traitement des carcinomes épidermoïdes avancés de la tête et du cou traités par chimioradiothérapie concomitante

Introduction: Les mutations du gène RAS sont présentes dans plusieurs types de cancers et ont une influence sur la réponse à la chimiothérapie. Excision repair cross- complementation group 1 (ERCC1) est un gène impliqué dans la réparation de l’acide désoxyribonucléique (ADN), et son polymorphisme au codon 118 est également associé à la réponse au traitement. Le peu d’études pronostiques portant sur ces deux gènes dans les cancers oto-rhino-laryngologiques (ORL) ne permet de tirer des conclusions claires. Objectifs: Déterminer l’influence des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 codon 118 dans le traitement des cancers épidermoïdes avancés tête et cou traités par chimioradiothérapie concomitante à base de sels de platine. Méthode: Extraction de l’ADN provenant de spécimens de biopsie de patients traités par chimioradiothérapie concomitante pour des cancers avancés tête et cou, et ayant un suivi prospectif d’au moins deux ans. Identification des mutations de K-RAS codons 12 et 13 et du polymorphisme de ERCC1 au codon 118 dans les spécimens et corrélation de ces marqueurs avec la réponse au traitement. Résultats: Les mutations de K-RAS codon 12 sont associées à un moins bon contrôle loco-régional par rapport aux tumeurs ne démontrant pas la mutation (32% vs 83% p=0.03), sans affecter pour autant la survie globale. Aucune mutation de K-RAS codon 13 n’a été identifiée. Les différents polymorphismes de ERCC1 n’ont pas eu d’impact sur la réponse au traitement. Conclusion: Les mutations de K-RAS codons 12 et 13 et le polymorphisme de ERCC1 au codon 118 ne semblent pas mettre en évidence les patients qui bénéficieraient d’une autre modalité thérapeutique.

Anti-VEGFA therapy reduces tumor growth and extends survival in a murine model of ovarian granulosa cell tumor

Les tumeurs des cellules de la granulosa (GCTs) sont des tumeurs avec un potentiel malin ayant tendance à récidiver, provoquant ainsi la mort dans 80% des cas de stade avancé consécutif à une rechute. Bien que les GCTs représentent 5% des tumeurs ovariennes, peu d’études ont évalué les protocoles de traitement adjuvant pour la maladie avancée ou récurrente. Notre but était d’évaluer l’efficacité de la voie de signalisation du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGFA) comme cible pour le traitement de la GCT utilisant le modèle murin transgénique Ptentm1Hwu/tm1Hwu; Ctnnb1tm1Mmt/+; Amhr2tm3(cre)Bhr/+ (PCA) qui reproduit le stade avancé de la maladie humaine. Un anticorps anti-VEGFA a été administré une fois par semaine par voie intrapéritonéale (IP) à partir de 3 semaines d’âge. La thérapie anti-VEGFA a permis une réduction de la taille des tumeurs à 6 semaines d’âge (p<0.05) et une prolongation de la survie des animaux traités, lorsque comparé aux animaux contrôles. L’analyse des GCTs a montré une réduction significative de la prolifération cellulaire (p<0.05) et de la densité microvasculaire (p<0.01) mais aucune différence significative n’a été détectée dans l’apoptose cellulaire. p44/p42 MAPK, un effecteur de la signalisation pour le récepteur 2 de VEGFA (VEGFR2) associé à la prolifération cellulaire, était moins activé dans les tumeurs traitées (p<0.05). Par contre, l’activation d’AKT, un effecteur impliqué dans la survie cellulaire, était similaire d’un groupe à l’autre. Ces résultats suggèrent que l’anticorps anti-VEGFA réduit la prolifération cellulaire et la densité microvasculaire chez les souris PCA par inhibition de la voie de signalisation VEGFR2-MAPK, inhibant ainsi la croissance tumorale. En conclusion, l’efficacité de la thérapie anti- VEGFA mérite d’être évaluée en essais contrôlés randomisés pour le traitement des GCTs chez l’homme.

Modulation des souvenirs neutres et émotifs consolidés : rôle du stress et des hormones de stress

Il a été suggéré que lorsqu’une trace de mémoire consolidée est rappelée (réactivée), elle devient instable et sujette aux modifications avant de se stabiliser à nouveau en mémoire à long terme. Nous avons récemment démontré que lorsque la réactivation d’un souvenir négatif est couplée à l’exposition à un stress psychosocial, le souvenir de l’évènement négatif est augmenté de façon durable. En se basant sur ces résultats, le but de cette thèse est de préciser le rôle du stress psychologique et physiologique (hormones de stress) sur la modulation de souvenirs réactivés. Plus précisément, la première étude visait à déterminer si le cortisol, hormone de stress majeure, est un joueur clé dans la modulation des souvenirs réactivés. Pour ce faire, nous avons inhibé pharmacologiquement les niveaux de cortisol au moment de la réactivation d’un souvenir contenant des segments neutres et négatifs. Les résultats démontrent que la réactivation du matériel négatif est amoindrie lorsque les niveaux de cortisol sont inhibés, et cet effet est toujours présent quatre jours plus tard. Étant donné que les stimuli utilisés jusqu’à maintenant ont une faible validité écologique, nous avons voulu déterminer si d’autres types de mémoires pouvaient également être modulables lors de leur réactivation. L’objectif de la deuxième étude était donc de déterminer si les mémoires autobiographiques collectives sont modulables par le stress au moment de leur réactivation. Pour ce faire, nous avons exposé les participants à de vrais extraits de journaux, neutres ou négatifs, afin de réactiver les mémoires collectives associées à ces évènements. Par la suite, tous les participants ont été exposés à un stress psychosocial et leur mémoire des extraits a été évaluée la journée suivante. Les résultats démontrent que les femmes ayant lu les nouvelles négatives avaient une réactivité physiologique accrue face au stresseur et une mémoire augmentée de ces mêmes nouvelles le jour suivant. Ce phénomène n’était cependant pas observable chez les hommes. Le but de la troisième étude était de déterminer si les mémoires autobiographiques personnelles sont modulables par le stress au moment de leur réactivation. Nous avons demandé aux participants de se remémorer deux évènements de leur passé, négatifs ou neutres. Par la suite, ils ont été exposés à un stress psychosocial et leur mémoire pour ces mêmes évènements a été évaluée à nouveau la journée suivante. Les résultats démontrent que les mémoires autobiographiques personnelles réactivées ne semblent pas être modulables par l’exposition à un stresseur. Globalement, les résultats de cette thèse démontrent que le cortisol a la capacité de moduler des souvenirs négatifs réactivés, mais que la nature (extrinsèque vs. intrinsèque) et l'intensité des souvenirs réactivés sont des facteurs déterminants pour que ce phénomène prenne place.

Corps, pouvoir et douleur chronique : récits de vie de danseurs et de danseuses professionnels

La porte d’entrée méthodologique de cette recherche repose sur l’observation participante d’une patiente atteinte de «douleur chronique» adressée pour accompagnement thérapeutique par le Qi Gong. L’énoncé fréquent de situations de conflit avec la famille, avec l’employeur ou avec les médecins, m’a amenée à y considérer la similitude entre les symptômes énoncés, les usages du corps et les attitudes mentales en lien avec une représentation mécaniste et duelle du corps. Marcel Mauss a été le premier à désigner ce rapport entre les usages du corps et les paradigmes sociétaux et culturels, à l’œuvre. Dans une ère fortement marquée par la robotisation des entreprises et des services, la dématérialisation des documents et la tyrannie des nouvelles technologies, la «douleur chronique» vient donc questionner les usages du corps contemporain dans un monde du travail axé sur la performance et la productivité. Cette recherche a pour but d’interroger en quoi la «douleur chronique» serait un symptôme des apories contemporaines, dépassant ainsi largement le champ de la médecine et en quoi elle serait comme l’arme du faible, the weapon of the weak, en contexte d’oppression (Scott, 1985). Ultimement, elle questionne l’affirmation de Michel Foucault selon laquelle «nous avons tous du pouvoir dans le corps» (1987: 27). Le recueil de récits de vie auprès de professionnels de la danse, pressentis pour leur habileté à décrire leur ressenti, y déjoue une tendance à reléguer dans le domaine de la psyché ce qui ne fait pas la preuve de son évidence. La forte crédibilité de leur parole permet en outre de mieux documenter un phénomène complexe, entâché de beaucoup d’à priori et de révéler les dynamiques de pouvoir à l’œuvre au sein d’une profession confrontée aux limites corporelles, plus que tout autre, dans l’exercice de son art. Une approche généalogique de ces histoires de douleur et leur mise côte à côte permet d’identifier les «plis» que sont l’endurance et le rejet de toute médication face à la douleur et comment ils infléchissent son évolution. Une analyse plus approfondie des six d’entre elles qui s’en sont sorties y démontre que si le pouvoir s’exerce sur un corps perçu comme docile, il peut aussi s’inverser pour contribuer à la guérison, au prix d’une insurrection de savoirs enfouis, universels, mais «assujettis», et d’un changement de paradigme. Ainsi, une meilleure compréhension de la «douleur chronique» laisse entrevoir une possible réversibilité du phénomène et une réinsertion sociale, avec ou sans réorientation de carrière, à condition de repenser nos modes de représentation, de production, de relation au travail et aux usages du corps, le rapport à l’Autre et à soi.

Relations entre l'excès de poids, la qualité de l'alimentation et l'insécurité alimentaire chez les Premières Nations vivant sur les réserves de la Colombie-Britannique, Canada

La prévalence de l’excès de poids (EP) est en pleine croissance à travers le monde. Au Canada, elle serait de 59,1% dans la population générale, dont 23,1% d’obésité et 36,0% d’embonpoint. Ces pourcentages sont encore plus élevés dans la population autochtone, en plus d’une forte prévalence d’insécurité alimentaire (IA) et une alimentation en transition vers de moins en moins de nourritures traditionnelles, et de plus en plus de nourritures commerciales de faible densité nutritionnelle. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des initiatives pour documenter le statut sanitaire de cette population afin d’orienter les actions pouvant prévenir les conséquences négatives sur la santé. Notre étude visait donc à décrire les phénomènes de l’EP et de l’IA chez les Premières Nations (PN) adultes de 19 ans et plus, vivant sur les réserves en Colombie-Britannique (CB). Cet échantillon est en effet le premier d’un projet de 10 ans dénommé « First Nations Food, Nutrition and Environment Study » ou (FNFNES), visant à documenter l’état nutritionnel et l’exposition à certains contaminants chez les PN vivant au sud du 60ème parallèle au Canada. Plus particulièrement, cette thèse cherche à associer trois dimensions de la santé, soit l’EP, la qualité de l’alimentation (QA) et l’IA. Nous avons voulu en effet vérifier dans le contexte des PN de la CB: 1) si une QA inadéquate serait associée à un risque plus élevé d’EP; 2) si l’IA des ménages serait associée à une qualité inadéquate de l’alimentation; et 3) si la QA et l’IA expliqueraient ensemble la présence d’EP. A l’issue des analyses (univariées, bivariées, MANOVA et régressions logistiques) de nos données transversales colligées en 2008/2009, les prévalences respectives chez les femmes (n = 493) et les hommes (n = 356) adultes étaient de 44,8% et 35,4% pour l’obésité, de 31,6% et 41,3% pour l’embonpoint, soit un total de 76,4% et 76,7% d’EP. Elles étaient de 39,3% et de 34,8% pour l’IA. Seuls 42,4% des femmes et 43,8% des hommes avaient un accès suffisant aux aliments traditionnels. Après ajustement pour les variables sociodémographiques et du mode de vie, les résultats des analyses multivariées ont montré ii que bien que les prévalences d’EP et d’IA soient assez similaires dans les deux sexes, les processus reliant l’EP, la QA et l’IA seraient différents. En effet, chez les femmes, l’EP serait expliqué par une QA compromise par des apports énergétiques relativement élevés (RC = 2,26; IC: 1,13 - 4,52), la consommation fréquente des boissons gazeuses (pour l’embonpoint, RC = 2,70; IC: 1,11 - 6,56 et pour l’obésité, RC = 2,53; IC: 1,05 - 6,09), en synergie avec l’inactivité physique (RC = 0,52; IC: 0,28 – 0,98 pour le groupe à activité modérée, et RC = 0,36; IC: 0,18 – 0,72 pour le groupe le plus actif), tandis que les produits céréaliers (RC = 0,35; IC: 0,16 - 0,75) et le lait et substituts (RC = 0,40; IC: 0,16 - 0,95) joueraient un rôle protecteur contre l’EP. D’autre part, l’IA des ménages influencerait la QA (à travers les gras saturés, p = 0,02) mais lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, seules des dimensions de la QA apparaissent associées à l’EP. Par contre chez les hommes, le seul facteur alimentaire associé à l’EP est le pain blanc mais dans un rôle protecteur (pour l’embonpoint, RC = 0,38; IC: 0,18 - 0,76 et pour l’obésité, RC = 0,36; IC: 0,16 - 0,80); de même, lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, l’IA joue un rôle protecteur de l’EP, dans un contexte de tabagisme relativement élevé et également protecteur, ce qui n’expliquerait pas la forte prévalence d’EP observée chez les hommes PN vivant sur les réserves de la CB. Des études plus approfondies et sur des échantillons plus grands seraient nécessaires pour mieux cerner la nature des relations mais d’ores et déjà, notre travail suggère que des effets positifs sur l’EP peuvent être attendus des politiques et programmes visant à réduire la consommation des boissons gazeuses et l’inactivité physique, et à encourager la consommation des produits céréaliers et de lait et substituts chez les femmes. Quant aux hommes, les conclusions de notre étude ne nous permettent pas encore de formuler des recommandations précises. Alors, les comportements santé recommandés aux femmes devraient être généralisés aux hommes en attendant les conclusions d’autres études.

Détection et caractérisation de naines brunes et exoplanètes avec un filtre accordable pour applications dans l'espace

Cette thèse porte sur la capacité à détecter des compagnons de faible intensité en présence de bruit de tavelures dans le contexte de l’imagerie à haute gamme dynamique pour l’astronomie spatiale. On s’intéressera plus particulièrement à l’imagerie spectrale différentielle (ISD) obtenue en utilisant un étalon Fabry-Pérot comme filtre accordable. Les performances d’un tel filtre accordable sont présentées dans le cadre du Tunable Filter Imager (TFI), instrument conçu pour le télescope spatial James Webb (JWST). La capacité de l’étalon à supprimer les tavelures avec ISD est démontrée expérimentalement grâce à un prototype de l’étalon installé sur un banc de laboratoire. Les améliorations de contraste varient en fonction de la séparation, s’étendant d’un facteur 10 pour les séparations supérieures à 11 lambda/D jusqu’à un facteur 60 à 5 lambda/D. Ces résultats sont cohérents avec une étude théorique qui utilise un modèle basé sur la propagation de Fresnel pour montrer que les performances de suppression de tavelures sont limitées par le banc optique et non pas par l’étalon. De plus, il est démontré qu’un filtre accordable est une option séduisante pour l’imagerie à haute gamme dynamique combinée à la technique ISD. Une seconde étude basée sur la propagation de Fresnel de l’instrument TFI et du télescope, a permis de définir les performances de la technique ISD combinée avec un étalon pour l’astronomie spatiale. Les résultats prévoient une amélioration de contraste de l’ordre de 7 jusqu’à 100, selon la configuration de l’instrument. Une comparaison entre ISD et la soustraction par rotation a également été simulée. Enfin, la dernière partie de ce chapitre porte sur les performances de la technique ISD dans le cadre de l’instrument Near-Infrared Imager and Slitless Spectrograph (NIRISS), conçu pour remplacer TFI comme module scientifique à bord du Fine Guidance Sensor du JWST. Cent quatre objets localisés vers la région centrale de la nébuleuse d’Orion ont été caractérisés grâce à un spectrographe multi-objet, de basse résolution et multi-bande (0.85-2.4 um). Cette étude a relevé 7 nouvelles naines brunes et 4 nouveaux candidats de masse planétaire. Ces objets sont utiles pour déterminer la fonction de masse initiale sous-stellaire et pour évaluer les modèles atmosphériques et évolutifs futurs des jeunes objets stellaires et sous-stellaires. Combinant les magnitudes en bande H mesurées et les valeurs d’extinction, les objets classifiés sont utilisés pour créer un diagramme de Hertzsprung-Russell de cet amas stellaire. En accord avec des études antérieures, nos résultats montrent qu’il existe une seule époque de formation d’étoiles qui a débuté il y a environ 1 million d’années. La fonction de masse initiale qui en dérive est en accord avec des études antérieures portant sur d’autres amas jeunes et sur le disque galactique.

La stratégie sénégalaise du faire faire et la construction du sens de la gouvernance de l’éducation non formelle

Traduction du titre en anglais: Making sense of governance in non-formal education : A critical analysis of the Senegalese faire faire strategy

Symbolisation et vie spirituelle. Analyse de l'humain comme être de symbolisation en devenir, entre psychanalyse (Winnicott) et vie spirituelle (Légaut)

Questionnant avec J.-C. Breton les situations anthropologiques nouvelles qui interpellent la vie spirituelle, cette étude en propose une approche sous l’angle de la symbolisation. Une lecture de la symbolisation à partir de la structure même du symbole précède l’analyse de son usage psychanalytique selon Winnicott, avec ses notions d’espace potentiel et de phénomènes transitionnels. Suit l’exposé de points clés du témoignage de Marcel Légaut sur la vie spirituelle. La partie synthèse détaille trois éléments clés de la symbolisation : la brisure-faille, la créativité-accueil et le passage à un autre niveau. Deux niveaux de symbolisation, primaire et secondaire, complètent la trame partagée par la lecture de la psychanalyse et de la vie spirituelle. L’étude démontre que la symbolisation permet un passage en l’humain vers son propre mystère et celui de Dieu en lui. L’humain se présente alors comme être de symbolisation en devenir.

Rôle de la déubiquitinase BAP1 dans la réponse cellulaire aux dommages à l'ADN

L'ubiquitination est une modification post-traductionnelle qui joue un rôle central dans divers processus biologiques. Elle peut être contrecarrée par les déubiquitinases (DUBs). "BRCA1-Associated Protein 1" (BAP1) est une déubiquitinase, qui fait partie de complexes multiprotéiques, possèdant une fonction de suppression tumorale ainsi qu'un potentiel anti-métastatique. De plus, BAP1 est phosphorylée suite aux dommages à l’ADN par les kinases ATM/ATR. En nous basant sur ces données, nous avons purifié les protéines associées à BAP1 dans des conditions de stress génotoxique. Bien que la composition du complexe et l’activité DUB semblent inchangées, nous avons pu identifier des changements critiques dans les niveaux et les sites de phosphorylation, confirmant la régulation de BAP1 suite aux dommages à l’ADN. En déplétant BAP1 par ARNi et en utilisant des mutants dominants négatifs, nous avons obtenu des résultats suggèrant que suite au stress génotoxique, cette DUB est requise pour prolonger le point de contrôle en G2/M et ce, en retardant la reprise du cycle cellulaire. D'un autre côté, l'expression de BAP1 dans des cellules cancéreuses qui en sont déficientes restore une ploïdie normale et diminue la fréquence d'aberrations nucléaires, suggérant que cette protéine joue un rôle dans la stabilité génomique. Nos résultats suggèrent fortement que BAP1 joue un rôle dans la réponse des cellules au stress génotoxique et la stabilité génomique. Nos travaux permettront ainsi d’identifier et de caractériser les voies de signalisation cellulaire régulant l’activité et la fonction de BAP1 durant les périodes d’exposition à des agents qui endommagent l’ADN. Les connaissances acquises seront donc d’une valeur tangible pour nôtre compréhension de la mutagenèse induite par des agents carcinogènes, un déterminant clé de la formation des tumeurs.

Étude préclinique de nouveaux médicaments inhibiteurs de PARP et Bcl-2 dans le neuroblastome

Le neuroblastome (NB) est la tumeur solide extracranienne la plus fréquente chez le jeune enfant. En dépit de plusieurs avancements thérapeutiques, seulement 60% survivront à long terme. Cette résistance aux traitements est possiblement due, en partie, à la présence des cellules souches cancéreuses (CSC). PARP-1 joue un rôle important dans la chimiorésistance de certaines tumeurs et son inhibition a montré une potentialisation des agents anticancéreux conventionnels. De plus, Bcl-2 est surexprimé dans le NB et son expression accrue contribuerait à la résistance à la chimiothérapie. Le but de notre travail était de déterminer les effets in vitro d’un PARP inhibiteur, AG-014699 (AG), et d’un inhibiteur de Bcl-2, Obatoclax (Obx), in vitro et in vivo, en monothérapie ou en combinaison avec de la Doxorubicine (Doxo) ou du Cisplatin (Cis), deux agents anticancéreux classiquement utilisés dans le traitement du NB. Afin de déterminer l’expression de PARP-1 dans les tumeurs de NB, nous avons analysé une cohorte de 132 tumeurs. Nous avons utilisé le test MTT afin d’évaluer la sensibilité de 6 lignées cellulaires de NB et des CSC à un traitement avec AG seul ou en combinaison avec de la Doxo ou du Cis. Nous avons déterminé l’étendue de la mort cellulaire par Annexin-V et caractérisé les dommages à l’ADN à l’aide d’un marquage γH2aX. De plus, les modulations des voies de signalisation intracellulaire ont été analysées par Western Blot. La sensibilité des cellules à l’Obx a été analysée par MTT sur 6 lignées cellulaires de NB et sa combinaison avec le Cis a également été déterminée dans 2 lignées cellulaires. Le marquage Annexin-V et des combinaisons avec ZVAD-FMK ont aussi été utilisés pour caractériser les effets d’Obx sur l’apoptose. Des expériences in vivo ont également été faites. Nos résultats démontrent que l’expression de PARP-1 est associée aux tumeurs moins agressives. AG n’a peu ou pas effet sur la croissance tumorale et ne potentialise pas significativement les effets de la Doxo ou de Cis. AG combiné à la Doxo semble sensibiliser les CSC dans une lignée cellulaire. L’Annexin-V et le marquage γH2aX ne révèlent pas d’effets synergiques de cette combinaison et les dommages à l’ADN et la mort cellulaire observés sont attribués à la Doxo. Cependant, on observe une augmentation d’apoptose et de bris d’ADN dans une lignée cellulaire (SK-N-FI) lorsqu’AG est utilisé en monothérapie. On observe une surexpression de pAKT et pERK suite à la combinaison Doxo et AG. Les cellules de NB sont sensibles à l’Obx à des concentrations à l’échelle nanomolaire. De plus, Obx active la mort cellulaire par apoptose. Aussi, Obx a un effet synergique avec le Cis in vitro. In vivo, l’Obx diminue significativement la taille tumorale. Nous concluons que l’Obx présente une avenue thérapeutique prometteuse dans le traitement du NB alors que l’utilisation d’AG ne semble pas être aussi encourageante.