The anti-inflammatory properties of intravenous immunoglobulin in a murine model of allergic airway disease ; effects on the development of regulatory T-cells

Les immunoglobulines intraveineuses (IVIg) constituent une préparation polyclonale d’IgG isolée et regroupée à partir du plasma sanguin de multiples donneurs. Initialement utilisé comme traitement de remplacement chez les patients souffrant d’immunodéficience primaire ou secondaire, les IVIg sont maintenant largement utilisées dans le traitement de plusieurs conditions auto-immunes, allergiques ou inflammatoires à une dose élevée, dite immunomodulatrice. Différents mécanismes d’action ont été postulés au fil des années pour expliquer l’effet thérapeutique des IVIg dans les maladies auto-immunes et inflammatoires. Entre autre, un nombre grandissant de données issues de modèles expérimentaux chez l’animal et l’humain suggère que les IVIg induisent l’expansion et augmentent l’action suppressive des cellules T régulatrices (Tregs), par un mécanisme qui demeure encore inconnu. Également, les patients atteints de maladies auto-immunes ou inflammatoires présentent souvent un nombre abaissé de Tregs par rapport aux individus sains. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes par lesquels les IVIg modulent les cellules T régulatrices est requise afin de permettre un usage plus rationnel de ce produit sanguin en tant qu’alternative thérapeutique dans le traitement des maladies auto-immunes et inflammatoires. Par le biais d’un modèle expérimental d’allergie respiratoire induite par un allergène, nous avons démontré que les IVIg diminuaient significativement l’inflammation au niveau des voies aériennes ce, en association avec une différenciation des Tregs à partir des cellules T non régulatrices du tissu pulmonaire. Nous avons également démontré qu’au sein de notre modèle expérimental, l’effet anti-inflammatoire des IVIg était dépendant des cellules dendritiques CD11c+ (CDs) pulmonaires, puisque cet effet pouvait être complètement reproduit par le transfert adoptif de CDs provenant de souris préalablement traitées par les IVIg. À cet effet, il est déjà établi que les IVIg peuvent moduler l’activation et les propriétés des CDs pour favoriser la tolérance immunitaire et que ces cellules seraient cruciales pour l’induction périphérique des Tregs. C’est pourquoi, nous avons cherché à mieux comprendre comment les IVIg exercent leur effet sur ces cellules. Pour la première fois, nous avons démontré que la fraction d’IgG riche en acide sialique (SA-IVIg) (constituant 2-5% de l’ensemble des IgG des donneurs) interagit avec un récepteur dendritique inhibiteur de type lectine C (DCIR) et active une cascade de signalement intracellulaire initiée par la phosphorylation du motif ITIM qui est responsable des changements observés en faveur de la tolérance immunitaire auprès des cellules dendritiques et des Tregs. L’activité anti-inflammatoire de la composante SA-IVIg a déjà été décrite dans des études antérieures, mais encore une fois le mécanisme par lequel ce traitement modifie la fonction des CDs n’a pas été établi. Nous avons finalement démontré que le récepteur DCIR facilite l’internalisation des molécules d’IgG liées au récepteur et que cette étape est cruciale pour permettre l’induction périphérique des Tregs. En tant que produit sanguin, les IVIg constitue un traitement précieux qui existe en quantité limitée. La caractérisation des mécanismes d’action des IVIg permettra une meilleure utilisation de ce traitement dans un vaste éventail de pathologies auto-immunes et inflammatoires.

Role of NOX2 and DUOX2 in the antiviral airway responses

Les voies respiratoires sont exposées à une panoplie de pathogènes. Lors d’une infection virale respiratoire les cellules qui recouvrent ces voies participent activement à la défense immunitaire contre ces derniers en limitant la propagation du virus et en engendrant une réponse proinflammatoire. Un évènement clef dans ces processus est l’activation des facteurs de transcription, notamment le « Nuclear Factor » (NF)-κB et l’« Interferon Regulatory Factor -3 » (IRF-3), qui régulent l’expression des cytokines antivirales et proinflammatoires. Des données récentes démontrent que les dérivés actifs de l’oxygène (ROS), produits suite à une infection virale, ont la capacité de réguler les voies de signalisation enclenchées par NF-κB et IRF-3. Une source importante de ROS est la famille de NADPH oxydases (NOX), qui contient les membres NOX1-5 et DUOX1 et 2. L’objectif de notre étude était d’identifier la NOX qui régule les mécanismes antiviraux et proinflammatoires suite à l’infection avec le virus respiratoire syncytial (RSV), qui cause des complications respiratoires majeures, et le virus Sendai (SeV), un modèle viral non-pathogène. Nos travaux ont permis d’identifier que NOX2 est une molécule clef dans la réponse proinflammatoire suite à l’infection virale. Plus spécifiquement, NOX2 est important pour l’activation de NF-κB et la sécrétion des cytokines régulées par ce dernier. De plus, nous avons observé une forte augmentation de la présence de DUOX2 dans les cellules de voies respiratoires humaines infectées par SeV. Une étude plus approfondie nous a permis de caractériser qu’une synergie entre deux cytokines secrétées lors de l’infection, soit l’interféron (IFN)β et le TNFα est responsable de l’induction de DUOX2. Nous avons aussi découvert que DUOX2 confère une activité antivirale et est nécessaire pour maintenir les taux des cytokines antivirales tardives IFNβ et IFNλ. Lors d’une infection avec RSV, l’induction de DUOX2 n’est pas détectable. Nous avons mis en évidence que RSV interfère avec l’expression de DUOX2 ce qui pourrait suggérer sa pathogénicité. En conclusion, nos travaux démontrent pour la première fois une implication spécifique des NADPH oxydase NOX2 et DUOX suite aux infections virales respiratoires.

Influence de la testostérone sur les paramètres électrocardiographiques des hommes et des femmes

Les hommes et les femmes diffèrent devant la survenue de plusieurs types d’arythmies cardiaques. Ainsi, la prévalence des fibrillations auriculaires, ou celle du syndrome de Brugada est plus élevée chez les hommes, tandis que les femmes sont plus susceptibles de développer des torsades de pointe. La survenue de ces arythmies pourrait être affectée par l’existence de disparités entre les sexes au niveau de l’activité électrique cardiaque normale. Des différences ont d’ailleurs été décrites dans les paramètres électrocardiographiques des hommes et des femmes, et notamment au niveau des paramètres traduisant la phase de repolarisation ventriculaire. Par ailleurs, plusieurs études cliniques et expérimentales ont permis d’avancer que les androgènes pourraient contribuer à expliquer les différences homme-femme observées dans la repolarisation ventriculaire. Leur influence sur les autres paramètres électrocardiographiques a toutefois reçu peu d’attention jusqu’à aujourd’hui. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail était de mieux comprendre l’implication de la testostérone dans les différences sexuelles observées au niveau de l’électrocardiogramme. En travaillant à partir d’une cohorte de volontaires sains, nous avons tout d’abord confirmé l’existence de différences électrocardiographiques rapportées précédemment dans la littérature. Nous avons de plus noté un segment PR plus long chez les hommes, bien que l’onde P et l’intervalle PR n’étaient pas significativement différents entre les sexes. Par la suite, nous avons évalué l’association de la testostérone avec les différents paramètres de l’électrocardiogramme humain. La testostérone était le plus fortement associée au complexe QRS, au segment ST et à l’intervalle QTc. Nous avons donc examiné la contribution de la testostérone dans les mécanismes responsables des différences sexuelles pour ces trois paramètres. D’après les résultats obtenus, la testostérone ne semblait toutefois pas expliquer ces différences homme-femme. En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que la testostérone n’est pas responsable des différences observées au niveau du complexe QRS, du segment ST et de l’intervalle QTc des hommes et des femmes de notre cohorte. D’autres médiateurs, seuls ou en association avec la testostérone, pourraient jouer un rôle dans l’établissement de ces différences électrocardiographiques associées au sexe.

L’abandon du traitement de jeunes toxicomanes ayant séjourné en communauté thérapeutique et leur condition post-traitement

De nombreux jeunes sont aux prises avec un problème de consommation de substances psychoactives. Bien que plusieurs traitements soient reconnus efficaces, les taux d’abandon chez les jeunes toxicomanes sont élevés et cela influence leur condition post-traitement. L’identification des caractéristiques des jeunes liés à l’abandon et à la condition post-traitement est donc nécessaire pour permettre d’adapter nos interventions en fonction des besoins des jeunes. La relation entre l’abandon du traitement ainsi que la condition post-traitement et diverses caractéristiques prétraitement a été examinée chez un échantillon de 215 clients adolescents admis à Portage entre 2003 et 2008, évalués avec l’instrument Indice de gravité d’une toxicomanie pour les adolescents (Germain, Landry, & Bergeron, 2003, 1999). Les relations entre l’abandon du traitement et des variables concernant leur consommation, leur état de santé, leurs problématiques liées à leurs occupations, leur état psychologique, leurs difficultés vécues auprès des proches et dans la famille ainsi que leurs difficultés socio-judiciaires ont été testées. Ces mêmes variables ont été utilisées pour chercher à prédire la condition post-traitement. Les régressions logistiques montrent qu’un premier séjour en communauté thérapeutique et les difficultés interpersonnelles prédisent l’abandon du traitement. Une fois les analyses réalisées de façon séparée selon le sexe, ces relations ne demeurent significatives que pour les filles. Les résultats des régressions linéaires multiples réalisées pour étudier la condition post-traitement ne permettent pas de retrouver les variables prévisionnelles rapportées dans les écrits scientifiques pour les clientèles adultes. Des questions sont soulevées quant à la pertinence de l’Indice de gravité d’une toxicomanie pour les adolescents (Germain, Landry, & Bergeron, 2003, 1999) pour prédire l’abandon et la condition post-traitement.

La mémoire émotionnelle chez les patients schizophrènes consommateurs de cannabis : une étude en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle

Contexte Malgré les conséquences néfastes bien connues de la consommation de cannabis chez les patients souffrant de schizophrénie (SCZ), ces derniers en font usage dans une proportion atteignant 40%. Plusieurs études ont tenté d’éclaircir la nature du lien qui existe entre ces deux problématiques, mais cela demeure à ce jour un sujet d’incertitude. Des études précédentes, dont certaines de notre groupe, ont montré que les patients souffrant de schizophrénie et d’un trouble d’abus de cannabis (SCZCAN) présentaient moins de symptômes négatifs, de meilleures capacités cognitives et un processus de traitement des émotions se rapprochant davantage de la normale. Objectif La présente étude vise à évaluer la mémoire émotionnelle ainsi que ses corrélats neurobiologiques par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) chez les SCZCAN en comparaison avec les SCZ. Notre hypothèse est que les SCZCAN vont mieux performer lors d’une tâche de mémoire émotionnelle en comparaison avec les SCZ et qu’ils démontreront des activités dans des régions cérébrales plus étendues et impliquées dans la mémoire et le traitement émotionnel. Méthode Trois groupes de sujets, soit un groupe de SCZ (N=14), un groupe de SCZCAN (N=14) et un groupe contrôle (N=21) ont participé à une tâche de mémoire émotionnelle lors d’une imagerie par IRMf. Résultats Les résultats de notre étude ont montré que les SCZCAN performaient mieux que les SCZ dans une tâche de mémoire émotionnelle et montraient des activations dans des régions cérébrales plus étendues à l’IRMf, en particulier celles impliquées dans mémoire et dans le traitement des émotions (cortex orbitofrontal et temporal, hippocampe). Conclusion Les SCZCAN ont une préservation relative de leur mémoire émotionnelle en comparaison aux SCZ, ce qui est corrélé avec de plus grandes activations cérébrales dans les régions qui jouent un rôle dans la mémoire et le traitement émotionnel.

La production et la diffusion des céramiques utilitaires de style à bandes à Argilos et dans le nord de l'Égée aux périodes archaïque et classique.

Thèse doctorale effectuée en cotutelle au département d'histoire de l'Université de Montréal et à l'École doctorale d'archéologie de l'Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne - UMR 7041, Archéologies et Sciences de l'Antiquité - Archéologie du monde grec.

The role of EphB6 and ephrinbs in blood pressure regulation

L’hypertension artérielle est le facteur de risque le plus important dans les maladies cardiovasculaires (MCV) et les accidents vasculaires cérébraux (AVC). L’hypertension artérielle essentielle est une maladie complexe, multifactorielle et polygénique. Même si on a identifié de nombreux facteurs de risque de l’hypertension artérielle, on ne comprend pas encore clairement les mécanismes qui la régissent. Les kinases hépatocytes produisant l’érythropoïétine (Eph) constituent la plus grande famille des récepteurs tyrosine kinase qui se lient à des ligands de surface cellulaire appelés éphrines sur les cellules avoisinantes. On sait que les interactions de Eph et des éphrines sont essentielles aussi bien dans les processus de développement que dans le fonctionnement des organes et des tissus adultes. Cependant on n’a pas encore étudié la relation entre Eph/éphrines et l’hypertension artérielle. Nous avons créé des modèles de souris knockout (K.O.) Ephb6-/-, Efnb1-/- et Efnb3-/- pour cette étude. Dans le modèle EphB6-/-, nous avons observé que les souris K.O. Ephb6 castrées, mais pas les femelles, ainsi que les souris mâles non castrées présentaient une tension artérielle élevée (TA) par rapport à leurs homologues de type sauvage (TS). Ceci suggère que Ephb6 doit agir de concert avec l’hormone sexuelle mâle pour réguler la TA. Les petites artères des mâles castrés Ephb6-/- présentaient une augmentation de la contractilité, une activation de RhoA et une phosphorylation constitutive de la chaîne légère de la myosine (CLM) lorsque comparées à celles de leurs homologues TS. Ces deux derniers résultats indiquent que la phosphorylation de CLM et de RhoA passe par la voie de signalisation de Ephb6 dans les cellules du muscle lisse de la paroi vasculaire (CMLV). Nous avons démontré que la réticulation de Efnbs mais non celle de Ephb6 aboutit à une réduction de la contractilité des CMLV. Ceci montre que l’effet de Ephb6 passe par la signalisation inversée à travers Efnb. Dans le modèle Efnb1-/- conditionnel spécifique au muscle lisse, nous n’avons observé aucune différence entre Efnb1-/- et les souris de TS concernant la mesure de la TA dans des conditions normales. Cependant, la TA des souris K.O. Efnb1 lors d’un stress d’immobilisation est supérieure à celle des souris de TS. Dans les petites artères des souris K.O. Efnb1, le rétrécissement et la phosphorylation de CLM étaient élevés. In vitro, la contractilité et l’activation RhoA de la CMLV des souris TS étaient augmentées quand leur Efnb1 était réticulé. Ces résultats corroborent ceux des souris KO Ephb6 et prouvent que l’effet de Ephb6 dans le contrôle de la TA se produit au moins par l’intermédiaire d’un de ses ligands Efnb1 dans les CMLV. Dans le modèle Efnb3-/-, on a observé une augmentation de la TA et du rétrécissement des vaisseaux chez les femelles Efnb3-/-, mais non chez les mâles; l’échographie a aussi révélé une résistance accrue au débit sanguin des souris K.O. femelles. Cependant la mutation de Efnb3 ne modifie pas la phosphorylation de la CLM ou l’activation de RhoA in vivo. Dans l’expérience in vitro, les CMLV des souris femelles Efnb3-/- ont présenté une augmentation de la contractilité mais pas celle des souris mâles Efnb3-/-. La réticulation des CMLV chez les mâles ou les femelles de TS avec solide anti-Efnb3 Ab peut réduire leur contractilité. Notre étude est la première à évaluer le rôle de Eph/éphrines dans la régulation de la TA. Elle montre que les signalisations Eph/éphrines sont impliquées dans le contrôle de la TA. La signalisation inverse est principalement responsable du phénotype élevé de la TA. Bien que les Efnb1, Efnb3 appartiennent à la même famille, leur fonction et leur efficacité dans la régulation de la TA pourraient être différentes. La découverte de Eph/Efnb nous permet d’explorer plus avant les mécanismes qui gouvernent la TA.

Using Ancillary Text to Index Web-based Multimedia Objects

PériCulture est le nom d'un projet de recherche à l'Université de Montréal qui fait partie d'un projet plus vaste basé à l'Université de Sherbrooke. Ce dernier visait à former un réseau de recherche pour la gestion du contenu culturel numérique canadien. L'objectif général de la recherche de PériCulture était d'étudier les méthodes d'indexation de contenus culturels non textuels sur le Web, plus spécifiquement des images. Les résultats de la recherche présentés ici s'appuient sur des travaux précédents en indexation d'images et en indexation automatique (de texte), par l'étude des propriétés du texte associé à des images dans un environnement réseau. Le but était de comprendre la façon dont le texte associé à des images sur des pages Web (appelé péritexte) peut être exploité pour indexer les images correspondantes. Nous avons étudié cette question dans le contexte de pages Web sélectionnées, c'est à dire : des pages de contenu culturel canadien contenant des objets multimédia auxquels était associé du texte (plus que simplement les noms de fichiers et les légendes) et qui étaient bilingues (anglais et français). Nous avons identifié les mots-clés utiles à l'indexation situés à proximité de l'objet décrit. Les termes d'indexation potentiels ont été identifiés dans diverses balises HTML et dans le texte intégral (chacun étant considéré comme une source différente de péritexte). Notre étude a révélé qu'un grand nombre de termes d'indexation utiles sont disponibles dans le péritexte de nombreux sites Web ayant un contenu culturel, et ce péritexte de différentes sources a une utilité variable dans la recherche d’information. Nos résultats suggèrent que ces termes peuvent être exploités de différentes manières dans les systèmes de recherche d’information pour améliorer les résultats de recherche.

Facteurs associés à l'alimentation traditionnelle au sein de trois communautés cries du Nord du Québec

Cette étude propose d’identifier les facteurs affectant la consommation d’aliments traditionnels à travers une perspective écologique, afin de réduire les taux de prévalence élevés de maladies chroniques et ralentir la forte diminution de consommation d’aliments traditionnels chez les Cris du nord québécois. Pour ce faire, une méthode mixte « sequential explanatory », fut utilisée, combinant quatre groupes focus (n=23) et une régression logistique (n=374) à partir de données secondaires issues de trois études transversales. Selon les résultats de la régression logistique: l’âge, chasser, marcher, le niveau d’éducation et la communauté de résidence étaient associées à une consommation d’aliments traditionnelle trois fois/semaine (p<0,05). Subséquemment, des groupes focus vinrent enrichir et contredire ces résultats. Par exemple : les participants étaient en désaccord avec le fait qu’il n’y avait aucune association entre les aliments traditionnels et l’emploi. Ils croyaient que les personnes sans emploi ont plus d’opportunités pour aller chasser mais peu d’argent pour couvrir les dépenses et inversement pour ceux avec emploi. Ce double effet aurait possiblement fait disparaître l’association dans la régression logistique. Suite aux groupes focus, plusieurs facteurs furent identifiés et distribués dans un modèle écologique suggérant que la consommation d’aliments traditionnels est principalement influencée par des facteurs sociaux, communautaires et environnementaux et ne se limite pas aux facteurs individuels. En conclusion, afin de promouvoir l’alimentation traditionnelle, quatre suggestions de priorités d’action sont proposées. L’alimentation traditionnelle doit faire partie des stratégies de santé publique pour réduire les taux de maladies chroniques et améliorer le bien-être des populations autochtones.

Inhibition du pathogène des salmonidés Saprolegnia parasitica par des bactéries aquatiques

Les maladies constituent présentement la cause la plus importante de perte économique en aquaculture moderne. Chez certaines espèces, notamment les salmonidés (Oncorhynchus sp. et Salmo sp.), on rapporte des pertes annuelles atteignant cinquante pour cent de la production. À l’heure actuelle, les infections fongiques occupent le second rang derrière les maladies bactériennes en fonction de leur importance économique. Ces poissons sont particulièrement vulnérables à une infection fongique causée par Saprolegnia sp. qui infecte habituellement les oeufs morts. Le saprophyte ubiquitaire se propage ensuite aux oeufs sains et aux individus matures. Malheureusement, le traitement efficace de cette infection, souvent primaire et parfois secondaire, est de plus en plus difficile en raison de nouvelles réglementations restrictives entourant le vert de malachite. Jadis, ce colorant constituait le fongicide le plus efficace dans la lutte contre la saprolégniose, mais son potentiel cancérigène en limite maintenant l’utilisation. Jusqu'à présent, aucun traitement disponible n’est aussi efficace que le vert de malachite pour le contrôle de la saprolégniose. Récemment, nous sommes parvenus à isoler trois bactéries capables d’inhiber la croissance de Saprolegnia sp. in vitro. Ces trois Pseudomonas fluorescens proviennent d’une pisciculture dans laquelle survenaient des cas d’infections à Saprolegnia parasitica. En poussant la caractérisation de l’activité grâce à des analyses de chromatographie liquide haute performance et de spectrométrie de masse, nous avons réussi à isoler et à identifier la molécule responsable. L’acide phénazine-1-carboxylique (PCA), sécrété par deux de nos trois souches, cause l’inhibition de la croissance de Saprolegnia.

Augmenter la vitesse d'administration de la cocaïne facilite le développement d'une motivation exacerbée pour la drogue ne pouvant pas être expliquée uniquement par la quantité de drogue consommée ou l'étendue de l'entraînement opérant.

Les voies d'administration qui provoquent une entrée rapide de la drogue au cerveau sont connues pour faciliter le développement de la toxicomanie. Les études animales modélisant cet effet ont montré que des rats, qui ont un accès prolongé à des injections intraveineuses rapides de cocaïne (injectée en 5 ou 90 secondes), s'autoadministrent plus de drogue, ont un entraînement opérant plus élevé et sont subséquemment plus motivés à obtenir la cocaïne. La question est maintenant de savoir comment l'autoadministration de cocaïne injectée rapidement promeut une augmentation de la motivation à obtenir de la cocaïne. Cette motivation exagérée pourrait être une conséquence de l'exposition prolongée à de larges quantités de cocaïne et/ou de l'effet persistant d'un entraînement opérant extensif. De plus, on sait qu'augmenter la vitesse d'administration de la cocaïne modifie les circuits de la récompense et de la motivation. Ainsi, ceci pourrait promouvoir la motivation excessive pour la drogue. Nous avons cherché à déterminer l'influence de l'exposition à la drogue et de l'entraînement opérant sur le développement d'une motivation exacerbée pour la drogue. Les rats se sont autoadministrés de la cocaïne injectée en 5 ou 90 secondes (s) durant un accès limité (1h/session) ou prolongé (6h/session) avec un ratio fixe. La motivation pour la cocaïne a par la suite été évaluée à l'aide d'un ratio progressif (PR). Les rats ayant reçu la drogue injectée en 5 s durant l'accès prolongé (par rapport au groupe 90 secondes) ont pris plus de drogue et eu un entraînement opérant plus extensif alors qu'il n'y avait pas de différences dans la consommation et le niveau d'entraînement opérant entre les groupes ayant subit un accès limité uniquement. Les rats ayant consommé la drogue injectée en 5s, indépendamment du temps d'accès, ont toujours exprimé une motivation plus grande pour la drogue en PR. La quantité de cocaïne consommée ou l'ampleur de l'entraînement opérant ont été positivement corrélés avec la consommation de cocaïne en PR dans certains groupes. Par contre, le groupe qui a eu un accès prolongé aux injections rapides a montré une augmentation dans sa motivation à s'autoadministrer de la drogue qui n'était prédite ni par la quantité de cocaïne consommée ni par l'étendue de l'entraînement opérant. Ces résultats suggèrent que des injections rapide de cocaïne pourraient faciliter la toxicomanie en favorisant entre autre des modifications neurobiologiques qui mènent à une motivation pathologique pour la drogue.

Études de nouvelles maladies neurogénétiques chez les Canadiens français.

Depuis déjà plusieurs décennies, nous sommes en mesure d'identifier les mutations responsable de diverses maladies mendéliennes. La découverte des gènes responsables de ces maladies permet non seulement un meilleur diagnostic clinique pour ces familles, mais aussi de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de ces maladies ainsi que mieux définir la fonction normale des gènes causales. Ultimement, ces découvertes mènent à l'identification de cibles thérapeutiques pour le traitement de ces maladies. Les progrès technologiques sont depuis toujours un facteur très important dans la découverte de ces gènes mutés. De l'approche traditionnelle de clonage positionnel en passant par la première séquence du génome humain et maintenant les technologies de séquençage à grande échelle, de plus en plus de maladies ont maintenant une entité génétique. Dans le cadre de ce projet de doctorat, nous avons utilisé tant les approches traditionnelles (leucodystrophies) que les nouvelles technologies de séquençage (polyneuropathie douloureuse) qui ont mené à l'identification du gène causal pour plusieurs de nos familles. L'efficacité de ces deux approches n'est plus à démontrer, chacune d'entre elles possèdent des avantages et des inconvénients. Dans le cadre de ces projets, nous avons utilisé la population canadienne-française connue pour ces effets fondateurs et la présence, encore aujourd'hui, de grandes familles. Les différents projets ont permis d'établir certains avantages et inconvénients quant à l'utilisation de ces techniques et de la population canadienne-française. Dans le cadre d'un phénotype assez homogène et bien défini comme celui du projet leucodystrophie, l'approche traditionnel par gène candidat nous a permis d'identifier le gène causal, POLR3B, sans trop de difficulté. Par contre, pour les autres projets où nous sommes en présence d'une hétérogénéité clinique et génétique une approche non-biaisée utilisant le séquençage exomique a obtenu un plus grand succès. La présence de grandes familles est un grand avantage dans les deux approches. Dans le projet polyneuropathie douloureuse, une grande famille originaire du Saguenay-Lac-St-Jean nous a permis d'identifier le gène NAGLU comme responsable suite à l'exclusion des autres variants candidats par analyse de ségrégation. Comme NAGLU était déjà associé à un phénotype qui diffère sur plusieurs points à celui de notre famille, une approche traditionnelle n'aurait pas été en mesure d'identifier NAGLU comme le gène causal. Dans l'analyse de nos données de séquençage exomique, nous avons observé que plusieurs variants rares, absents des bases de données, étaient partagés entre les différents individus Canadiens français. Ceci est probablement dû à la démographie génétique particulière observée chez les Canadiens français. En conclusion, les technologies de séquençage à grande échelle sont avantageuses dans l'étude de maladies hétérogènes au niveau clinique et génétique. Ces technologies sont en voie de modifier l'approche d'identification de gènes en permettant une analyse de génétique inversée, c'est-à-dire de la génétique vers la clinique.

Étude de la régulation des activités transcriptionnelle, réplicative et de l’instabilité de la protéine régulatrice E2 des papillomavirus

Les papillomavirus sont de petits virus à ADN double brin qui infectent les cellules de l’épithélium de la peau et des muqueuses d’une variété de vertébrés causant des lésions bénignes telles des verrues. Certains de ces virus sont également associés au développement de lésions malignes, notamment le cancer du col utérin. La protéine régulatrice E2 des papillomavirus est impliquée dans diverses fonctions contribuant à l’établissement de l’infection par ces virus. Entre autre, E2 régule la transcription des gènes viraux, participe à l’initiation de la réplication de l’ADN viral en s’associant à l’hélicase virale E1 et est responsable du maintien et de la ségrégation de l’épisome viral au cours de la division cellulaire. Toutes ces activités sont attribuables à la capacité de E2 à s’associer au génome viral et à interagir avec des protéines virales et cellulaires. De plus, ces fonctions sont elles-mêmes régulées par des modifications post-traductionnelles de la protéine E2. Plusieurs études ont été réalisées afin de découvrir les mécanismes de régulation des fonctions de E2 mais le rôle exact des différents domaines de E2 dans ces contrôles reste à être défini. En premier lieu, nous nous sommes intéressés à l’interaction entre E2 et Brd4(L) qui avait été définie comme étant essentielle à la ségrégation de l’épisome. Plusieurs caractéristiques associées à la protéine Brd4(L) telles que sa capacité à lier les lysines acétylées des histones, son interaction avec le complexe Mediator et sa participation à l’activation de la transcription en formant un complexe avec pTEFb, nous ont permis d’émettre l’hypothèse que l’interaction E2-Brd4(L) est nécessaire à l’activité transcriptionnelle de E2. Nous avons démontré que la protéine Brd4(L) interagit avec le domaine de transactivation de E2 de divers types de papillomavirus. De plus, cette interaction implique les résidus de E2 essentiels à son activité transcriptionnelle. Ainsi, ces résultats proposent que l’association E2-Brd4(L) serve à la régulation de la transcription des gènes viraux. Dans un second temps, nos recherches se sont concentrées sur l’existence d’une interface de dimérisation au sein du domaine de transactivation de E2 et de son implication dans les activités transcriptionnelles et réplicatives de la protéine. Nos études ont aussi mis en évidence que l’intégrité de la structure de ce domaine contribue au bon fonctionnement de la réplication du génome viral. Cette découverte suggère que la dimérisation de E2 peut réguler l’initiation de la réplication et propose l’existence d’un niveau de régulation additionnel impliquant l’état de la structure quaternaire de la protéine E2 et une modulation de l’interaction entre E1 et E2 à cette étape du cycle viral. Finalement, l’étude de l’instabilité de la protéine E2 nous a permis de définir une région importante dans le domaine flexible de la protéine, nécessaire à sa dégradation par le protéasome. De plus, la présence de résidus conservés localisés dans ce domaine, sont associés à la dégradation et portent la signature d’un signal de localisation nucléaire de type PY-NLS, suggérant que la stabilité de la protéine E2 est régulée par sa localisation au sein de la cellule. Ces études démontrent l’existence de nouvelles stratégies de régulation des activités transcriptionnelle et réplicative de la protéine E2 des papillomavirus. La compréhension de ces mécanismes nous permet de mieux cerner les étapes favorisant l’établissement et la progression du cycle viral et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques contre les infections aux papillomavirus.

Exploring TERRA (TElomeric Repeat-containing RNA) Expression and Regulation During Cell Growth in Saccharomyces cerevisiae

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Étude des manifestations d’une pensée critique visée, stimulée et manifestée, chez des étudiants en formation initiale en enseignement de l’éducation physique et à la santé

L’école et les programmes de formation à l’enseignement ont connu beaucoup de transformations au cours des dernières décennies. Ces changements sont notamment associés au mouvement de la professionnalisation de l’enseignement qui met l’accent, entre autres, sur l’importance de développer une réflexivité critique chez les futurs enseignants à travers des cours théoriques et des stages. Dans cette optique, le Ministère de l’éducation, des loisirs et du sport (MELS) et les institutions universitaires ont la responsabilité d’interpréter les caractéristiques propres à une pensée critique et de les intégrer à la formation initiale des enseignants. Cependant, bien que le concept de pensée critique ait fait l’objet de nombreuses recherches théoriques et empiriques depuis les travaux sur la pensée réfléchie de Dewey, il n’existe toujours pas une définition consensuelle du concept. Néanmoins les philosophes « classiques » (Ennis, McPeck, Paul, Siegel, Lipman) s’entendent pour soutenir qu’une pensée critique présuppose un doute méthodique qui conduit à la mobilisation d’habiletés et d’attitudes intellectuelles complexes, reliées à l’évaluation des faits et des situations. De leur côté, des épistémologues issus du champ de la psychologie développementale (King & Kitchener, Kuhn, Perry, et d’autres) ont élaboré des modèles de développement d’une pensée critique basés sur l’identification de stades. L’un des plus récents modèles est issu des sciences de l’éducation (Daniel et al.) et sera utilisé comme grille pour analyser nos données. Il présuppose quatre modes de pensée (logique, métacognitif, créatif et responsable) et leur complexification à partir de trois perspectives épistémologiques (égocentrisme, relativisme et intersubjectivité). La présente étude, de nature qualitative, cherche à d’identifier la réflexivité (simple ou critique) visée par les textes officiels du MELS, stimulée par l’Université de Montréal (UdeM) dans le cadre de la formation initiale des étudiants inscrits en Éducation physique et à la santé (ÉPS) et manifestée par ces étudiants en fin de formation. Pour ce faire, nous avons eu recours à une analyse de contenu, et à une analyse basée sur le modèle développemental de Daniel et ses collègues. Ces analyses ont été conduites sur le référentiel de compétences du MELS, sur les indicateurs de compétences et les consignes de rédaction des rapports synthèses de l’UdeM, ainsi que sur des verbatim d’entrevues individuelles et de groupe et sur les rapports synthèses des participants (au nombre de neuf). Les résultats d’analyse du référentiel de compétences et des indicateurs de compétences montrent que les réflexivités visée et stimulée sont de l’ordre d’une pensée réfléchie mais pas nécessairement d’une pensée critique. Parallèlement, la réflexivité manifestée par les stagiaires lors des entrevues ainsi que dans leurs rapports synthèse s’est révélée être de l’ordre d’une pensée réfléchie pas nécessairement critique même si des manifestations d’une pensée critique ont occasionnellement pu être observées.