Conception, synthèse et activité anticancéreuse d’analogues basés sur la molécule FTY720 (Gilenya)

FTY720 (aussi connu sous le nom de Fingolimod ou Gilenya) agit sur les récepteurs sphingosine-1-phosphate (S1P) et induit la suppression du système immunitaire (immunosuppression). Cette molécule est reconnue pour avoir une activité contre plusieurs cellules cancéreuses. Cette activité est indépendante de l’action sur les récepteurs S1P et on attribue plutôt la mort (apoptose) des cellules cancéreuse à la capacité que possède la molécule à réduire le transport des nutriments dans la cellule. Toutefois, malgré ses nombreux avantages, FTY720 ne peut pas être utilisé afin de traiter des humains puisque l’activation secondaire des récepteurs S1P1 et S1P3 mènent à une diminution du rythme cardiaque (bradycardie) chez les patients. Notre groupe s’est donc concentré sur la synthèse d’analogues qui potentiellement n’activeraient pas le récepteur S1P tout en gardant une activité biologique contre plusieurs cellules cancéreuses. Malgré le fait que nos analogues agissent également sur la diminution du transport des nutriments dans les cellules, nous ne connaissons pas le mécanisme d’action par lequel ceux-ci agissent. Au passage, le projet de recherche ci-présenté nous aura par ailleurs permis de développer une grande variété de sondes photo-actives dans l’espoir d’isoler une ou plusieurs protéines qui seraient impliquées dans le mécanisme d’action.

Le sentiment de compétence : modérateur du lien entre le QI et le rendement scolaire en mathématiques

La présente étude a pour but de vérifier si le QI et le sentiment de compétence interagissent lorsque l’élève doit performer à l’école et si, en l’occurrence, cette interaction est à son tour modérée par l’âge et le sexe des participants. Afin de vérifier ces hypothèses, les variables suivantes ont été étudiées chez 928 élèves de souche francocanadienne fréquentant des écoles montréalaises de niveau secondaire : la moyenne en mathématiques, le QI, le sentiment de compétence en mathématiques, l’âge, le sexe et le statut socioéconomique. Tel que prévu, le QI et le sentiment de compétence en mathématiques corrèlent de façon positive et significative avec la moyenne en mathématiques de l’élève. Les analyses montrent également une interaction significative entre le QI et le sentiment de compétence. Une fois décomposée, cette interaction indique que chez les élèves qui ont un sentiment de compétence élevé, la valeur prédictive du QI est plus élevée, alors que la relation entre le QI et la performance ne change pas de façon significative chez les élèves qui présentent un faible sentiment de compétence. Enfin, ni l’âge ni le sexe de l’élève n’influencent l’interaction entre le QI et le rendement scolaire, pas plus qu’ils ne sont corrélés avec le rendement scolaire. Les implications cliniques de cette recherche sont discutées.

Prise en charge en physiothérapie d’une clientèle aînée atteinte d'un cancer du poumon

Dans le cadre du cours PHT-6113

Développement de méthodes de synthèse pour les acides aminés indolizidin-9-ones substitués et utilisation des acides aminés azabicycloalcanes en tant que mimes peptidiques

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La prévention en santé, l'activité physique et l'apparence corporelle chez des aînées de différents milieux socioéconomiques

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Évolution structurale et fonctionnelle de la composante ARN de la RNase P mitochondriale

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Algorithme de comparaison de structures secondaires d'ARN

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Rôle de l'hormone parathyroïdienne dans l'inhibition du cytochrome P450 hépatique chez le rat souffrant d'insuffisance rénale chronique

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Influence du vieillissement et de la scolarité sur la compréhension du discours : apport de l’imagerie optique

La compréhension du discours, et son évolution au cours du vieillissement, constitue un sujet d’une grande importance par sa complexité et sa place dans la préservation de la qualité de vie des aînés. Les objectifs de cette thèse étaient d’évaluer l’influence du vieillissement et du niveau de scolarité sur les capacités de compréhension du discours et sur l’activité cérébrale s’y rattachant. Pour ce faire, trois groupes (jeunes adultes ayant un niveau universitaire de scolarité, personnes âgées ayant un niveau universitaire de scolarité et personnes âgées ayant un niveau secondaire de scolarité) ont réalisé une tâche où ils devaient lire de courtes histoires, puis estimer la véracité d’une affirmation concernant cette histoire. Les capacités de compréhension correspondant aux traitements de trois niveaux du modèle de construction-intégration de Kintsch (la microstructure, la macrostructure et le modèle de situation) ont été évaluées. L’imagerie optique (NIRS) a permis d’estimer les variations d’oxyhémoglobine (HbO) et de déoxyhémoglobine (HbR) tout au long de la tâche. Les résultats ont démontré que les personnes âgées étaient aussi aptes que les plus jeunes pour rappeler la macrostructure (essentiel du texte), mais qu’ils avaient plus de difficulté à rappeler la microstructure (détails) et le modèle de situation (inférence et intégration) suite à la lecture de courts textes. Lors de la lecture, les participants plus âgés ont également montré une plus grande activité cérébrale dans le cortex préfrontal dorsolatéral gauche, ce qui pourrait être un mécanisme de compensation tel que décrit dans le modèle CRUNCH. Aucune différence significative n’a été observée lors de la comparaison des participants âgés ayant un niveau universitaire de scolarité et ceux ayant un niveau secondaire, tant au niveau des capacités de compréhension que de l’activité cérébrale s’y rattachant. Les deux groupes ont cependant des habitudes de vie stimulant la cognition, entre autres, de bonnes habitudes de lecture. Ainsi, ces habitudes semblent avoir une plus grande influence que l’éducation sur les performances en compréhension et sur l’activité cérébrale sous-jacente. Il se pourrait donc que l’éducation influence la cognition en promouvant des habitudes favorisant les activités cognitives, et que ce soit ces habitudes qui aient en bout ligne un réel impact sur le vieillissement cognitif.

La perception du temps et sa modulation par la température chez les guêpes parasitoïdes

Les modèles d'optimalité postulent que les animaux en quête de ressources utilisent le taux de gain de valeur adaptative pour optimiser plusieurs comportements tels que la répartition du temps lors de l’exploitation d‘un agrégat et l'investissement en progénitures. Bien que la durée de plusieurs comportements doit être régulée, peu d’évidences de la perception du temps sont actuellement disponibles pour les insectes et aucune pour les guêpes parasitoïdes, et ce malgré leur importance en tant que modèles écologiques. De plus, puisque les guêpes parasitoïdes sont poïkilothermes, cette capacité pourrait être affectée par la température. Nous avons supposé que les guêpes parasitoïdes auraient la capacité de percevoir le temps, à la fois de façon prospective (mesure du temps écoulé) et rétrospective (durée d'un événement passé), afin d'optimiser les décisions liées à l'exploitation d’agrégats d’hôtes et à la reproduction. Nous avons également émis l'hypothèse que la température aurait une incidence sur la perception du temps des guêpes parasitoïdes. Pour la mesure prospective du temps, nous avons utilisé la capacité d’apprentissage associatif de Microplitis croceipes (Hymenoptera: Braconidae). Les guêpes ont été entraînées à associer une odeur à la durée d'un intervalle entre des hôtes. Après leur entraînement, elles ont été testées dans un tunnel de vol avec un choix d’odeurs. Les guêpes ont choisi majoritairement l'odeur associée à l'intervalle de temps auquel elles étaient testées. Nous avons également investigué le rôle de la dépense énergétique sur la mesure du temps. Suite à une restriction de mouvement des guêpes pendant l'intervalle de temps entre les hôtes, elles choisissaient aléatoirement dans le tunnel de vol. L'absence de dépense énergétique les aurait rendues incapables de mesurer le temps. La dépense d'énergie est donc un substitut essentiel pour mesurer le temps. Pour la mesure rétrospective du temps, nous avons utilisé le processus d'évaluation de l'hôte de Trichogramma euproctidis (Hymenoptera: Trichogrammatidae). Certains trichogrammes utilisent la durée du transit initial sur l'œuf hôte afin d’en évaluer la taille et d’ajuster le nombre d’œufs à y pondre. Nous avons augmenté artificiellement la durée de transit initiale de T. euproctidis en suspendant l'œuf hôte pour le faire paraître plus gros qu'un œuf de taille similaire. Une augmentation de la durée de transit initiale a augmenté la taille de la ponte. Ceci démontre la capacité de T. euproctidis de mesurer la durée du transit initial, et donc d’une mesure du temps rétrospective. Pour déterminer si la température modifie la mesure du temps dans les espèces poïkilothermes, nous avons utilisé le comportement d’exploitation d’agrégats d’hôtes de T. euproctidis. Les modèles d’optimalités prédisent que les guêpes devraient rester plus longtemps et quitter à un faible taux de gain de valeur adaptative suite à un déplacement de longue durée plutôt que pour un déplacement de courte durée. Nous avons testé l'impact d'un déplacement de 24 h à différentes températures sur l'exploitation d’agrégats d’hôtes. Un déplacement à température chaude augmente le temps de résidence dans l’agrégat et diminue le taux de gain de valeur adaptative au moment de quitter ; ces comportements sont associés à un trajet de longue durée. L'inverse a été observé lors d’un déplacement à une température froide. Les températures chaude et froide ont modulé la mesure du temps en accélérant ou ralentissant l'horloge biologique, faisant paraître le déplacement respectivement plus long ou plus court qu’il ne l’était réellement. Ces résultats démontrent clairement que les guêpes parasitoïdes ont la capacité de mesurer le temps, autant rétrospectivement que prospectivement. Des preuves directes de leur capacité sont maintenant disponibles pour au moins deux espèces de guêpes parasitoïdes, une composante essentielle des modèles d'optimalité. Le rôle de la dépense énergétique dans la mesure du temps a aussi été démontré. Nos résultats fournissent également la preuve de l'impact de la température sur la perception du temps chez les insectes. L'utilisation de la dépense énergétique en tant que proxy pour mesurer le temps pourrait expliquer une partie de sa thermosensibilité, puisque les guêpes parasitoïdes sont poïkilothermes. Cette mesure du temps sensible à la température pourrait affecter des stratégies de lutte biologique. Sur le terrain, au début de la journée, la température de l'air sera similaire à la température de l'air autour des plantes infestées par des parasites, alors qu'elle sera plus chaude pendant la journée. En lutte biologique augmentative, les guêpes parasitoïdes libérées resteraient plus longtemps dans les agrégats d’hôtes que celles relâchées en début de journée.

Synthèse de sulfilimines et de sulfoximines catalysée par les métaux de transition

Les sulfilimines et les sulfoximines sont des motifs structuraux dont l’intérêt synthétique est grandissant, notamment du fait de leurs applications en chimie médicinale et en agrochimie. Les travaux rapportés dans cet ouvrage décrivent le développement de nouvelles méthodes de synthèse efficaces pour la production de ces unités atypiques. Ces méthodes sont basées sur la réactivité d’une source d’azote électrophile, vis-à-vis de thioéthers et de sulfoxydes. L’utilisation d’un complexe métallique introduit en quantité catalytique a permis de favoriser le processus réactionnel. En tirant bénéfice de l’expertise de notre groupe de recherche sur le développement de réactions d’amination stéréosélectives de liaisons C-H et d’aziridination de styrènes, nous avons d’abord étudié la réactivité des N-mésyloxycarbamates comme source d’azote électrophile. Après avoir optimisé sa synthèse sur grande échelle, ce réactif chiral a été utilisé dans des réactions d’amination de thioéthers et de sulfoxydes, catalysées par un dimère de rhodium (II) chiral. Un processus diastéréosélectif efficace a été mis au point, permettant de produire des sulfilimines et des sulfoximines chirales avec d’excellents rendements et sélectivités. Au cours de l’optimisation de cette méthode de synthèse, nous avons pu constater l’effet déterminant de certains additifs sur la réactivité et la sélectivité de la réaction. Une étude mécanistique a été entreprise afin de comprendre leur mode d’action. Il a été observé qu’une base de Lewis telle que le 4-diméthylaminopyridine (DMAP) pouvait se coordiner au dimère de rhodium(II) et modifier ses propriétés structurales et redox. Les résultats que nous avons obtenus suggèrent que l’espèce catalytique active est un dimère de rhodium de valence mixte Rh(II)/Rh(III). Nous avons également découvert que l’incorporation de sels de bispyridinium avait une influence cruciale sur la diastéréosélectivité de la réaction. D’autres expériences sur la nature du groupe partant du réactif N-sulfonyloxycarbamate nous ont permis de postuler qu’une espèce nitrénoïde de rhodium était l’intermédiaire clé du processus d’amination. De plus, l’exploitation des techniques de chimie en débit continu nous a permis de développer une méthode d’amination de thioéthers et de sulfoxydes très performante, en utilisant les azotures comme source d’azote électrophile. Basée sur la décompositon photochimique d’azotures en présence d’un complexe de fer (III) simple et commercialement disponible, nous avons été en mesure de produire des sulfilimines et des sulfoximines avec d’excellents rendements. Le temps de résidence du procédé d’amination a pu être sensiblement réduit par la conception d’un nouveau type de réacteur photochimique capillaire. Ces améliorations techniques ont permis de rendre la synthèse plus productive, ce qui constitue un élément important d’un point de vue industriel.

La relation d’accompagnement entre des jeunes pères et des infirmières dans les SIPPE : une analyse sensible au genre

La pratique infirmière en contexte de parentalité précoce et de vulnérabilité sociale auprès de mères âgées de moins de 20 ans et leurs bébés comporte des défis pour les infirmières qui éprouvent des difficultés à établir des liens avec les jeunes pères. Leur pratique d’accompagnement est orientée principalement vers la dyade mère-enfant, tandis qu’elles se sentent peu outillées pour accompagner les jeunes pères dans leur rôle paternel. Des études récentes suggèrent de considérer le genre dans la compréhension de l’espace relationnel entre des pères et des infirmières, notamment dans des services de première ligne. Cette étude a pour but de décrire, selon une perspective sensible au genre, les représentations identitaires qui configurent la relation d’accompagnement entre des jeunes pères et des infirmières dans le cadre des Services intégrés en périnatalité et pour la petite enfance (SIPPE). Partant d’une recherche évaluative multicentrique du Programme de soutien aux jeunes parents (PSJP) des SIPPE, cette recherche qualitative interprétative présente une analyse secondaire de 34 entretiens semi-dirigés complétés auprès de jeunes pères et d’infirmières. L’analyse croisée du discours des participants et la modélisation systémique ont permis de représenter des conceptions identitaires et des dynamiques contextuelles qui composent la relation d’accompagnement entre des jeunes pères et des infirmières dans le PSJP/SIPPE. Cette relation prend principalement forme autour de l’échange d’informations axées sur les soins de l’enfant. De plus, elle est marquée par des représentations différenciées de l’identité parentale du jeune père (père présent et soignant vs père peu compétent), de son engagement dans les responsabilités afférentes à son rôle et par une dynamique de vigie-surveillance exercée par les infirmières. Cette relation peut se transformer à travers le temps, où le père conçu responsable et protecteur devient un allié pour l’infirmière, tout en demeurant sous surveillance. Parmi les contributions de cette recherche, nous signalons l’importance du soutien émotionnel en plus du soutien informationnel pour les pères qu’il importe de considérer à part entière dans l’accompagnement auprès de familles vivant en situation de vulnérabilité sociale. Enfin, cette recherche souligne la pertinence d’une perspective sensible au genre pour concevoir l’espace relationnel du soin et développer la pratique infirmière d’accompagnement.

Generation and screening of natural product-like compounds for antibiotic discovery

Avec l’apparition de plus en plus de souches de bactérie résistante aux antibiotiques, le développement de nouveaux antibiotiques est devenu une important problématique pour les agences de santé. C’est pour cela que la création de nouvelles plateformes pour accélérer la découverte de médicaments est devenu un besoin urgent. Dans les dernières décennies, la recherche était principalement orientée sur la modification de molécules préexistantes, la méta-analyse d’organismes produisant des molécules activent et l’analyse de librairies moléculaires pour trouver des molécules synthétiques activent, ce qui s’est avéré relativement inefficace. Notre but était donc de développer de nouvelles molécules avec des effets thérapeutiques de façon plus efficace à une fraction du prix et du temps comparé à ce qui se fait actuellement. Comme structure de base, nous avons utilisé des métabolites secondaires qui pouvaient altérer le fonctionnement des protéines ou l’interaction entre deux protéines. Pour générer ces molécules, j’ai concentré mes efforts sur les terpènes, une classe de métabolites secondaires qui possède un large éventail d’activités biologiques incluant des activités antibactériennes. Nous avons développé un système de chromosome artificiel de levure (YAC) qui permet à la fois l’assemblage directionnel et combinatoire de gènes qui permet la création de voies de biosynthèse artificielles. Comme preuve de concept, j’ai développé des YACs qui contiennent les gènes pour l’expression des enzymes impliquées dans la biosynthèse de la -carotène et de l’albaflavenone et produit ces molécules avec un haut rendement. Finalement, Des YACs produits à partir de librairies de gènes ont permis de créer une grande diversité de molécules.

Effet de Streptococcus Suis sur la capacité de présentation antigénique de cellules dendritiques

Streptococcus suis est un important pathogène porcin et humain, causant méningites et septicémies. Des études suggèrent que S. suis dispose de facteurs de virulence, notamment sa capsule polysaccharidique (CPS), qui lui permettent de moduler les fonctions des cellules dendritiques (DCs), situées à l’interface entre l’immunité innée et adaptative. Les difficultés à développer un vaccin efficace suggèrent aussi une altération de la voie T dépendante. L’objectif général du projet était d’évaluer l’effet de S. suis sur l’activation des cellules T CD4+ ainsi que sur la capacité de présentation antigénique des DCs. Nous avons étudié dans un modèle murin in vivo la réponse T CD4+ mémoire lors d’infections primaire et secondaire. Une faible réponse mémoire centrale a été obtenue, suggérant que la réponse adaptative générée contre S. suis est limitée. Étant donné l’importance du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) de classe II dans la présentation antigénique, nous avons évalué in vitro et in vivo l’expression de ces molécules chez les DCs. Une modulation de l’expression du MHC-II par S. suis a été observée. L’analyse de la transcription de gènes impliqués dans la régulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle du MHC-II nous permet de suggérer que S. suis régule à la baisse la synthèse de nouvelles molécules et favorise leur dégradation lysosomale. Cette stratégie, dans laquelle la CPS ne jouerait qu’un rôle partiel, permettrait à S. suis d’échapper à la réponse adaptative T dépendante. Les résultats de cette étude fourniront de nouvelles perspectives dans la compréhension de la réponse adaptative lors de l’infection par S. suis.

La requalification professionnelle : cas des aides familiales résidantes du Québec

Le Programme des aides familiales résidantes (PAFR) a été en vigueur de 1992 jusqu’au 30 novembre 2014. Il s’agit d’un programme fédéral canadien par lequel des femmes originaires des Philippines en majorité et ayant obtenu un diplôme d’études postsecondaires migraient partout au Canada. Sous ce programme, celles-ci se retrouvaient avec un statut de migrante temporaire. Elles avaient la possibilité d’obtenir leur résidence permanente après avoir complété 24 mois de travail en tant qu’aides familiales. Elles devaient travailler au domicile privé d’un employeur dont le nom était inscrit sur leur permis de travail, chez qui elles avaient aussi l’obligation de résidence. En travaillant en tant qu’aides familiales résidantes, ces femmes étaient et sont toujours placées dans une situation de déqualification professionnelle inévitable qui semble se prolonger à long terme. Cette situation est notamment attribuable à la non-reconnaissance de leurs qualifications étrangères ainsi qu’à la structure du PAFR. Cette recherche porte donc sur le parcours de requalification professionnelle de ces migrantes, que certaines utilisent comme stratégie pour remédier à cette situation. En plus de s’intéresser à leur période de travail en tant qu’aides familiales résidantes, cette recherche étudie le parcours de requalification professionnelle en quatre étapes : la décision de participer à la formation ; le choix de l’orientation professionnelle ; le déroulement des études ; l’accès à un emploi correspondant à la formation. L’objectif est de connaître l’impact qu’aura le passage de celles-ci par le PAFR, sur leur parcours de requalification. Les résultats obtenus à l’aide de onze entretiens semi-dirigés, avec des femmes étant venues à Montréal par le programme, montrent qu’à long terme, le diplôme obtenu localement peut améliorer une situation professionnelle, mais ce n’est pas une garantie. Des obstacles comme l’isolement ainsi que l’impossibilité pour ces femmes de se construire un capital financier et social persistent et affectent toutes celles ayant migré sous le programme, qu’elles aient fait un retour aux études ou non.