Effect of drug loading and plasticizer on drug release from poly lactic acid film

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Décoloniser Kateri Tekakwitha

Forum mondial théologie et libération, Montréal, 8 août 2016

What ‘Security’, whose ‘Rights’ and which ‘Law’? : the Israeli High Court of Justice and the Israeli settlements in the occupied West Bank

Cette thèse examine l’interprétation et l’application, par l’Haute Cour d'Israël (HCJ), de principes du droit international de l’occupation et du droit international des droits de la personne dans le traitement de requêtes judiciaires formulées par des justiciables palestiniens. Elle s’intéresse plus particulièrement aux jugements rendus depuis le déclenchement de la deuxième Intifada (2000) suite à des requêtes mettant en cause la légalité des mesures adoptées par les autorités israéliennes au nom d’un besoin prétendu d’accroitre la sécurité des colonies et des colons israéliens dans le territoire occupé de la Cisjordanie. La première question sous étude concerne la mesure dans laquelle la Cour offre un recours effectif aux demandeurs palestiniens face aux violations alléguées de leurs droits internationaux par l’occupant. La recherche fait sienne la position de la HJC selon laquelle le droit de l’occupation est guidé par une logique interne tenant compte de la balance des intérêts en cause, en l’occurrence le besoin de sécurité de l’occupant, d’une part, et les droits fondamentaux de l’occupé, d’autre part. Elle considère, en outre, que cette logique se voit reflétée dans les principes normatifs constituant la base de ce corpus juridique, soit que l’occupation est par sa nature temporaire, que de l’occupation découle un rapport de fiduciaire et, finalement, que l’occupant n’acquiert point de souveraineté sur le territoire. Ainsi, la deuxième question qui est posée est de savoir si l’interprétation du droit par la Cour (HCJ) a eu pour effet de promouvoir ces principes normatifs ou, au contraire, de leur porter préjudice. La réunion de plusieurs facteurs, à savoir la durée prolongée de l’occupation de la Cisjordanie par Israël, la menace accrue à la sécurité depuis 2000 ainsi qu’une politique de colonisation israélienne active, soutenue par l’État, présentent un cas de figure unique pour vérifier l’hypothèse selon laquelle les tribunaux nationaux des États démocratiques, généralement, et ceux jouant le rôle de la plus haute instance judiciaire d’une puissance occupante, spécifiquement, parviennent à assurer la protection des droits et libertés fondamentaux et de la primauté du droit au niveau international. Le premier chapitre présente une étude, à la lumière du premier principe normatif énoncé ci-haut, des jugements rendus par la HCJ dans les dossiers contestant la légalité de la construction du mur à l’intérieur de la Cisjordanie et de la zone dite fermée (Seam Zone), ainsi que des zones de sécurité spéciales entourant les colonies. Le deuxième chapitre analyse, cette fois à la lumière du deuxième principe normatif, des jugements dans les dossiers mettant en cause des restrictions sur les déplacements imposées aux Palestiniens dans le but allégué de protéger la sécurité des colonies et/ou des colons. Le troisième chapitre jette un regard sur les jugements rendus dans les dossiers mettant en cause la légalité du tracé du mur à l’intérieur et sur le pourtour du territoire annexé de Jérusalem-Est. Les conclusions découlant de cette recherche se fondent sur des données tirées d’entrevues menées auprès d’avocats israéliens qui s’adressent régulièrement à la HCJ pour le compte de justiciables palestiniens.

Improving photofermentative hydrogen production through metabolic engineering and DOE (Design of Experiments)

A l’heure actuelle, les biocarburants renouvelables et qui ne nuit pas à l'environnement sont à l'étude intensive en raison de l'augmentation des problèmes de santé et de la diminution des combustibles fossiles. H2 est l'un des candidats les plus prometteurs en raison de ses caractéristiques uniques, telles que la densité d'énergie élevée et la génération faible ou inexistante de polluants. Une façon attrayante pour produire la H2 est par les bactéries photosynthétiques qui peuvent capter l'énergie lumineuse pour actionner la production H2 avec leur système de nitrogénase. L'objectif principal de cette étude était d'améliorer le rendement de H2 des bactéries photosynthétiques pourpres non sulfureuses utilisant une combinaison de génie métabolique et le plan des expériences. Une hypothèse est que le rendement en H2 pourrait être améliorée par la redirection de flux de cycle du Calvin-Benson-Bassham envers du système de nitrogénase qui catalyse la réduction des protons en H2. Ainsi, un PRK, phosphoribulose kinase, mutant « knock-out » de Rhodobacter capsulatus JP91 a été créé. L’analyse de la croissance sur des différentes sources de carbone a montré que ce mutant ne peut croître qu’avec l’acétate, sans toutefois produire d' H2. Un mutant spontané, YL1, a été récupéré qui a retenu l'cbbP (codant pour PRK) mutation d'origine, mais qui avait acquis la capacité de se développer sur le glucose et produire H2. Une étude de la production H2 sous différents niveaux d'éclairage a montré que le rendement d’YL1 était de 20-40% supérieure à la souche type sauvage JP91. Cependant, il n'y avait pas d'amélioration notable du taux de production de H2. Une étude cinétique a montré que la croissance et la production d'hydrogène sont fortement liées avec des électrons à partir du glucose principalement dirigés vers la production de H2 et la formation de la biomasse. Sous des intensités lumineuses faibles à intermédiaires, la production d'acides organiques est importante, ce qui suggère une nouvelle amélioration additionnel du rendement H2 pourrait être possible grâce à l'optimisation des processus. Dans une série d'expériences associées, un autre mutant spontané, YL2, qui a un phénotype similaire à YL1, a été testé pour la croissance dans un milieu contenant de l'ammonium. Les résultats ont montré que YL2 ne peut croître que avec de l'acétate comme source de carbone, encore une fois, sans produire de H2. Une incubation prolongée dans les milieux qui ne supportent pas la croissance de YL2 a permis l'isolement de deux mutants spontanés secondaires intéressants, YL3 et YL4. L'analyse par empreint du pied Western a montré que les deux souches ont, dans une gamme de concentrations d'ammonium, l'expression constitutive de la nitrogénase. Les génomes d’YL2, YL3 et YL4 ont été séquencés afin de trouver les mutations responsables de ce phénomène. Fait intéressant, les mutations de nifA1 et nifA2 ont été trouvés dans les deux YL3 et YL4. Il est probable qu'un changement conformationnel de NifA modifie l'interaction protéine-protéine entre NifA et PII protéines (telles que GlnB ou GlnK), lui permettant d'échapper à la régulation par l'ammonium, et donc d'être capable d'activer la transcription de la nitrogénase en présence d'ammonium. On ignore comment le nitrogénase synthétisé est capable de maintenir son activité parce qu’en théorie, il devrait également être soumis à une régulation post-traductionnelle par ammonium. Une autre preuve pourrait être obtenue par l'étude du transcriptome d’YL3 et YL4. Une première étude sur la production d’ H2 par YL3 et YL4 ont montré qu'ils sont capables d’une beaucoup plus grande production d'hydrogène que JP91 en milieu d'ammonium, qui ouvre la porte pour les études futures avec ces souches en utilisant des déchets contenant de l'ammonium en tant que substrats. Enfin, le reformage biologique de l'éthanol à H2 avec la bactérie photosynthétique, Rhodopseudomonas palustris CGA009 a été examiné. La production d'éthanol avec fermentation utilisant des ressources renouvelables microbiennes a été traitée comme une technique mature. Cependant, la plupart des études du reformage de l'éthanol à H2 se sont concentrés sur le reformage chimique à la vapeur, ce qui nécessite généralement une haute charge énergetique et résultats dans les émissions de gaz toxiques. Ainsi le reformage biologique de l'éthanol à H2 avec des bactéries photosynthétiques, qui peuvent capturer la lumière pour répondre aux besoins énergétiques de cette réaction, semble d’être plus prometteuse. Une étude précédente a démontré la production d'hydrogène à partir d'éthanol, toutefois, le rendement ou la durée de cette réaction n'a pas été examiné. Une analyse RSM (méthode de surface de réponse) a été réalisée dans laquelle les concentrations de trois facteurs principaux, l'intensité lumineuse, de l'éthanol et du glutamate ont été variés. Nos résultats ont montré que près de 2 moles de H2 peuvent être obtenus à partir d'une mole d'éthanol, 33% de ce qui est théoriquement possible.

Implication du domaine intracellulaire du précurseur de la protéine amyloïde dans la modulation de la plasticité synaptique

Alzheimer's disease is the most common type of dementia in the elderly; it is characterized by early deficits in learning and memory formation and ultimately leads to a generalised loss of higher cognitive functions. While amyloid beta (Aβ) and tau are traditionally associated with the development of Alzheimer disease, recent studies suggest that other factors, like the intracellular domain (APP-ICD) of the amyloid precursor protein (APP), could play a role. In this study, we investigated whether APP-ICD could affect synaptic transmission and synaptic plasticity in the hippocampus, which is involved in learning and memory processes. Our results indicated that overexpression of APP-ICD in hippocampal CA1 neurons leads to a decrease in evoked AMPA-receptor and NMDA-receptor dependent synaptic transmission. Our study demonstrated that this effect is specific for APP-ICD since its closest homologue APLP2-ICD did not reproduce this effect. In addition, APP-ICD blocks the induction of long term potentiation (LTP) and leads to increased of expression and facilitated induction of long term depression (LTD), while APLP2-ICD shows neither of these effects. Our study showed that this difference observed in synaptic transmission and plasticity between the two intracellular domains resides in the difference of one alanine in the APP-ICD versus a proline in the APLP2-ICD. Exchanging this critical amino-acid through point-mutation, we observed that APP(PAV)-ICD had no longer an effect on synaptic plasticity. We also demonstrated that APLP2(AAV)-ICD mimic the effect of APP-ICD in regards of facilitated LTD. Next we showed that the full length APP-APLP2-APP (APP with a substitution of the Aβ component for its homologous APLP2 part) had no effect on synaptic transmission or synaptic plasticity when compared to the APP-ICD. However, by activating caspase cleavage prior to induction of LTD or LTP, we observed an LTD facilitation and a block of LTP with APP-APLP2-APP, effects that were not seen with the full length APLP2 protein. APP is phosphorylated at threonine 668 (Thr668), which is localized directly after the aforementioned critical alanine and the caspase cleavage site in APP-APLP2-APP. Mutating this Thr668 for an alanine abolishes the effects on LTD and restores LTP induction. Finally, we showed that the facilitation of LTD with APP-APLP2-APP involves ryanodine receptor dependent calcium release from intracellular stores. Taken together, we propose the emergence of a new APP intracellular domain, which plays a critical role in the regulation of synaptic plasticity and by extension, could play a role in the development of memory loss in Alzheimer’s disease.

Réactions des bébés au chant et à la parole : impacts sur l’attention et l’affect

Les parents à travers le monde chantent et parlent à leurs bébés. Ces deux types de vocalisations aux enfants préverbaux partagent plusieurs similarités de même que des différences, mais leurs conséquences sur les bébés demeurent méconnues. L’objectif de cette thèse était de documenter l’efficacité relative du chant et de la parole à capter l’attention des bébés sur de courtes périodes de temps (Étude 1) ainsi qu’à réguler l’affect des bébés en maintenant un état de satisfaction sur une période de temps prolongée (Étude 2). La première étude a exploré les réactions attentionnelles des bébés exposés à des enregistrements audio non familiers de chant et de parole. Lors de l’expérience 1, des bébés de 4 à 13 mois ont été exposés à de la parole joyeuse s’adressant au bébé (séquences de syllabes) et des berceuses fredonnées par la même femme. Ils ont écouté significativement plus longtemps la parole, qui contenait beaucoup plus de variabilité acoustique et d’expressivité que les berceuses. Dans l’expérience 2, des bébés d’âges comparables n’ont montré aucune écoute différentielle face à une version parlée ou chantée d’une chanson pour enfant turque, les deux versions étant exprimées de façon joyeuse / heureuse. Les bébés de l’expérience 3, ayant entendu la version chantée de la chanson turque ainsi qu’une version parlée de façon affectivement neutre ou s’adressant à l’adulte, ont écouté significativement plus longtemps la version chantée. Dans l’ensemble, la caractéristique vocale joyeuse plutôt que le mode vocal (chanté versus parlé) était le principal déterminant de l’attention du bébé, indépendamment de son âge. Dans la seconde étude, la régulation affective des bébés a été explorée selon l’exposition à des enregistrements audio non familiers de chant ou de parole. Les bébés ont été exposés à du chant ou de la parole jusqu’à ce qu’ils rencontrent un critère d’insatisfaction exprimée dans le visage. Lors de l’expérience 1, des bébés de 7 à 10 mois ont écouté des enregistrements de paroles s’adressant au bébé, de paroles s’adressant à l’adulte ou du chant dans une langue non familière (turque). Les bébés ont écouté le chant près de deux fois plus longtemps que les paroles avant de manifester de l’insatisfaction. Lors de l’expérience 2, des bébés ont été exposés à des enregistrements de paroles ou de chants issus d’interactions naturelles entre la mère et son bébé, dans une langue familière. Comme dans l’expérience 1, le chant s’adressant au bébé était considérablement plus efficace que les paroles pour retarder l’apparition du mécontentement. La construction temporelle du chant, avec notamment son rythme régulier, son tempo stable et ses répétitions, pourrait jouer un rôle important dans la régulation affective, afin de soutenir l’attention, rehausser la familiarité ou promouvoir l’écoute prédictive et l’entraînement. En somme, les études présentées dans cette thèse révèlent, pour la première fois, que le chant est un outil parental puissant, tout aussi efficace que la parole pour capter l’attention et plus efficace que la parole pour maintenir les bébés dans un état paisible. Ces découvertes soulignent l’utilité du chant dans la vie quotidienne et l’utilité potentielle du chant dans des contextes thérapeutiques variés impliquant des bébés.

Caractérisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de la lidocaïne avec ou sans adrénaline lors d’un bloc paravertébral du plexus brachial chez le chien

Au cours des vingt dernières années, l’anesthésie régionale est devenue, autant en médecine vétérinaire qu’humaine, un outil essentiel à l’élaboration de protocoles analgésiques péri-opératoires. Parmi l’éventail de techniques mises au point en anesthésie canine, le bloc paravertébral du plexus vertébral (PBPB) et sa version modifiée sont d’un grand intérêt pour toute procédure du membre thoracique, dans sa portion proximale. Toutefois, l’essentiel des données publiées à ce jour provient d’études colorimétriques, sans évaluation clinique, et peu d’information est disponible sur les techniques de localisation nerveuse envisageables à ce site. Notre étude visait à décrire une approche échoguidée du PBPB modifié, puis à caractériser ses paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques après administration de lidocaïne (LI) ou lidocaïne adrénalinée (LA). Huit chiens ont été inclus dans un protocole prospectif, randomisé, en aveugle et croisé, réparti sur trois périodes. L’impact pharmacodynamique du bloc effectué avec LI ou LA a été évalué régulièrement pour 180 min suivant son exécution. Le traitement à l’adrénaline n’a pas démontré d’impact significatif (P = 0,845) sur la durée du bloc sensitif, tel qu’évalué par un stimulus douloureux mécanique appliqué aux dermatomes ciblés. À l’opposé, l’atteinte proprioceptive évaluée par la démarche a été trouvée prolongée (P = 0,027) et le bloc moteur mesuré par le pic de force verticale (PVF) au trot sur la plaque de force s’est avéré plus marqué (PVF réduit; P = 0,007) sous LA. À l’arrêt comme au trot, le nadir de la courbe PVF-temps a été trouvé retardé (P < 0,005) et la pente ascendante de retour aux valeurs normales adoucie (P = 0,005). Parallèlement aux évaluations cliniques, des échantillons plasmatiques ont été collectés régulièrement afin de quantifier et décrire le devenir pharmacocinétique de la lidocaïne. Parmi les trois élaborés, un modèle bi-compartimental doté d’une double absorption asynchrone d’ordre zéro a finalement été sélectionné et appliqué aux données expérimentales. Sous LA, la Cmax a été trouvée significativement diminuée (P < 0,001), les phases d’absorption prolongées [P < 0,020 (Dur1) et P < 0,001 (Dur2)] et leurs constantes réduites [P = 0,046(k01) et P < 0,001 (k02)], le tout en concordance avec les effets proprioceptifs et moteurs rapportés. Bien que l’extrapolation du dosage soit maintenant théoriquement envisageable à partir du modèle mis en lumière ici, des études supplémentaires sont encore nécessaires afin d’établir un protocole de PBPB d’intérêt clinique. L’analyse sur plaque de force pourrait alors devenir un outil de choix pour évaluer l’efficacité du bloc dans un cadre expérimental.

Pérennité du dilettantisme néo-vaguien. Rémanence et filiations des masculinités oisives dans le cinéma français

Volet cinématographique d’une révolution d’ordre social, la Nouvelle Vague a cristallisé les changements qui ont bouleversé la société européenne au début des années soixante. De l’émancipation sexuelle à la mise en scène d’une jeunesse affranchie, elle sut se faire le miroir cinématographique d’une libération des mœurs qui fit entrer les Européens dans une ère nouvelle. Si une nouvelle conception du cinéma suffit à accorder une place de choix au mouvement dans son histoire, ses représentants ont également forgé une nouvelle figure du héros masculin dans le paysage cinématographique français. Loin des héros lisses de l'académisme ou de la gravité de ceux du réalisme poétique qui l'ont par exemple précédé, l'héroïsme conjugué par la Nouvelle Vague insufflait légèreté, oisiveté et désinvolture à des protagonistes dont le dilettantisme des acteurs Jean-Pierre Léaud et Jean-Paul Belmondo (par exemple) en constitua le parangon. Le travail de recherche dont il est ici question visera principalement à s’interroger sur la façon dont ce héros atypique semble s’être annexé aux voix du cinéma français contemporain qui en présentent une mosaïque de réinterprétations. Mouvement dont le rayonnement ne semble toujours pas s’être tari – son héritage est encore revendiqué par plusieurs cinéastes – et qui dépasse la sphère du cinéma, nous viserons surtout à rendre compte de la pérennité de la Nouvelle Vague à travers l'examen de la perpétuation de son héritage par de nouvelles générations d'auteurs. Ce projet de mémoire s'essaiera notamment à la définition d'une identité du héros cinématographique français contemporain qui ne nous semble a priori pas si éloignée de celle colportée dans les années soixante par les porte-étendards de la Nouvelle Vague.

Représentations identitaires chez un homme ayant purgé une longue peine : aspects stables et mobiles

Nombre de recherches portent sur la question de l’abandon de la délinquance et du processus de désistance qui la précède. Bien que les angles d’approche soient diversifiés, elles s’entendent pour dire que ce processus implique des changements sociaux autant que personnels. Ce mémoire s’est intéressé à la question des changements identitaires chez des individus qui avaient été condamnés à une longue peine d’emprisonnement et qui ont obtenu leur libération conditionnelle totale. Le principal objectif de ce mémoire est de comprendre en quoi les aspects permanents de l’identité et ceux qui sont modifiables sont à l’œuvre dans la trajectoire de changement d’un homme condamné à perpétuité pour meurtre et qui a obtenu sa libération conditionnelle totale. La méthode qualitative qu’est le récit de vie, et selon une perspective phénoménologique, a été utilisée afin d’atteindre les objectifs de cette recherche. Un homme condamné à une sentence de prison à vie, mais ayant obtenu sa libération totale a été rencontré en dix entretiens en profondeur d’une durée d’une heure à une heure et demie. Nous avons choisi de procéder à un nombre élevé d’entretiens de type semi-directifs afin de permettre l’approfondissement des propos de l’individu rencontré. Les résultats suggèrent que certaines représentations de l’identité restent stables dans le temps alors que d’autres se transforment au fil de la trajectoire de vie. En effet, de l’analyse du récit de vie de l’individu se dégagent deux représentations stables, qui marquent durablement l’identité de ce dernier dans sa trajectoire de vie, et quatre modifiables, qui se sont développées au cours de sa détention. Les résultats montrent aussi que les représentations stables semblent intervenir autant dans le processus criminogène que dans celui de la désistance.

Generation and screening of natural product-like compounds for antibiotic discovery

Avec l’apparition de plus en plus de souches de bactérie résistante aux antibiotiques, le développement de nouveaux antibiotiques est devenu une important problématique pour les agences de santé. C’est pour cela que la création de nouvelles plateformes pour accélérer la découverte de médicaments est devenu un besoin urgent. Dans les dernières décennies, la recherche était principalement orientée sur la modification de molécules préexistantes, la méta-analyse d’organismes produisant des molécules activent et l’analyse de librairies moléculaires pour trouver des molécules synthétiques activent, ce qui s’est avéré relativement inefficace. Notre but était donc de développer de nouvelles molécules avec des effets thérapeutiques de façon plus efficace à une fraction du prix et du temps comparé à ce qui se fait actuellement. Comme structure de base, nous avons utilisé des métabolites secondaires qui pouvaient altérer le fonctionnement des protéines ou l’interaction entre deux protéines. Pour générer ces molécules, j’ai concentré mes efforts sur les terpènes, une classe de métabolites secondaires qui possède un large éventail d’activités biologiques incluant des activités antibactériennes. Nous avons développé un système de chromosome artificiel de levure (YAC) qui permet à la fois l’assemblage directionnel et combinatoire de gènes qui permet la création de voies de biosynthèse artificielles. Comme preuve de concept, j’ai développé des YACs qui contiennent les gènes pour l’expression des enzymes impliquées dans la biosynthèse de la -carotène et de l’albaflavenone et produit ces molécules avec un haut rendement. Finalement, Des YACs produits à partir de librairies de gènes ont permis de créer une grande diversité de molécules.

Caractérisation du syndrome de chevauchement de l’asthme et de la maladie pulmonaire obstructive chronique

Maladies fréquentes, l’asthme touche 8,4% de la population canadienne âgée de 12 ans et plus et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) touche de 5 à 15% de la population âgée entre 35 et 79 ans. L’asthme et la MPOC peuvent coexister chez un patient. Ce phénomène appelé syndrome de chevauchement de l’asthme et de la MPOC (ACOS) toucherait environ 10% à 55% des patients MPOC. Afin de mieux caractériser l’ACOS et les effets indésirables des médicaments utilisés pour traiter la MPOC, deux études ont été mises en place. Une première étude réalisée auprès de pneumologues a permis de décrire les méthodes de diagnostic, de traitement et d’évaluation de la maitrise de l’ACOS dans la pratique clinique. Les pneumologues rapportent que le diagnostic devrait être basé sur les caractéristiques cliniques, les tests de fonction pulmonaire et l'intuition clinique du médecin. De plus, un corticostéroïde inhalé en combinaison et un bronchodilatateur inhalé à longue durée d’action devraient être introduits rapidement dans le plan de traitement. La deuxième étude a permis d’évaluer la fréquence des effets indésirables chez les patients MPOC/ACOS traités avec un bronchodilatateur inhalé à longue durée d’action. Cette étude démontre que les effets indésirables sont fréquents chez les patients MPOC/ACOS et que la sécheresse buccale et la gorge sèche sont les plus rapportés. Ces résultats démontrent que la mise en place de lignes directrices pour l’ACOS ainsi qu’une meilleure connaissance du profil de tolérance des bronchodilatateurs inhalés à longue durée d’action seraient bénéfiques pour les patients

Comparaison populationnelle des résultats périopératoires entre la néphro-urétérectomie ouverte et laparoscopique aux États-Unis

Introduction : La néphro-urétérectomie radicale (NUR) représente le traitement primaire pour les patients atteints d’une tumeur des voies excrétrices supérieures (TVES) non métastatique. Une approche ouverte ou laparoscopique peut être considérée. Malgré la présence de plusieurs études comparant les résultats périopératoires et oncologiques entre ces deux approches, aucunes études se basent sur une cohorte populationnelle. Objectif : Notre but est d’évaluer la morbidité péri-opératoire entre la NUR ouverte et laparoscopique en utilisant une cohorte populationnelle. Méthode : Nous avons utilisé la base de donnée Nationwide Inpatient Sample (NIS) pour identifier tous les patients atteints d’une TVES non métastatique, traités par NUR ouverte ou laparoscopique, entre 1998 et 2009. Au total, 7401 (90,8%) et 754 (9,2%) patients ont subi une NUR ouverte et laparoscopique, respectivement. Dans le but de contrôler les différences inhérentes entre les deux groupes, nous avons utilisé une analyse par appariement sur les scores de propension. Ainsi, 3016 (80%) patients avec NUR ouverte étaient appariés à 754 (20%) patients avec NUR laparoscopique. Intervention : Tous les patients ont subi une NUR. Mesures : Les taux de complications intra-opératoires et post-opératoires, de transfusions sanguines, d’hospitalisation prolongée et de mortalité intrahospitalière ont été mesurés. Des analyses de régression logistique on été utilisées pour notre cohorte, après appariement sur les scores de propension. Résultats et Limitations : Pour les patients traités par approche ouverte vs. laparoscopique, les taux suivants furent calculés : transfusions sanguines : 15 vs. 10% (p<0,001); complications intra-opératoires : 4,7 vs. 2,1% (p=0,002); complications post-opératoires : 17 vs. 15% (p=0,24); durée d’hospitalisation prolongée (≥ 5 jours) : 47 vs. 28% (p<0,001); mortalité intra-hospitalière 1,3 vs. 0,7% (p=0,12). Sur les analyses par régression logistique, les patients ayant été traités par NUR laparoscopique avaient moins de chance de recevoir une transfusion sanguine (odds ratio [OR]: 0,6, p<0,001), de subir une complication intra-opératoire (OR: 0,4, p=0,002), et d’avoir une durée prolongée d’hospitalisation (OR: 0,4, p<0,001). Globalement les taux de complications postopératoires étaient équivalents. Toutefois, l’approche laparoscopique était associée à moins de complications pulmonaires (OR: 0,4, p=0,007). Cette étude est limitée par sa nature rétrospective. Conclusion: Après ajustement de potentiels biais de sélection, la NUR par approche laparoscopique est associée à moins de complications intraopératoires et péri-opératoires comparée à la NUR par approche ouverte.

The human organic cation transporter OCT1 mediates high affinity uptake of the anticancer drug daunorubicin

Les anthracyclines tels que la doxorubicin et la daunorubicin sont une famille de médicaments anticancéreux hydrophiles qui doivent être transportés dans les cellules afin d’exercer leur action par intercalation à l’ADN dans le noyau cellulaire. Ceci mène à la perturbation du métabolisme de l’ADN et entraine la mort cellulaire. Les anthracyclines sont utilisés pour le traitement d’une variété de cancers incluant la leucémie, les lymphomes, le cancer du sein, le cancer des poumons et le cancer des ovaires. Étant donné que le transport actif des anthracyclines dans les cellules a partiellement été démontré, le transporteur spécifique impliqué dans ce processus n’est pas encore connu. En utilisant un modèle de cancer des ovaires, la lignée cellulaire TOV2223G, nous avons démontré que des substrats spécifiques au transporteur de cations organiques 1 (OCT1), notamment la ergothionéine, la thiamine et la phenformin, ont partiellement inhibé l’absorption de la daunorubicin en différence de la carnitine qui est un substrat de haute affinité des transporteurs CT2 et OCTN2. Ces résultats suggèrent que les transporteurs organiques spécifiques au transport de la carnitine ne sont pas impliqués dans le transport des anthracyclines. Ainsi, nos résultats ont démontré que l’absorption de la daunorubicin est orchestrée par le transporteur OCT1 dans les cellules TOV2223G (Km ~ 5 μM) et des concentrations micromolaires de choline ont complètement abolies l’absorption de la drogue. De plus, un ARN sh dirigé contre OCT1 a réprimé son expression protéique, ce qui a été confirmé par la technique d’immuno-buvardage en utilisant un anti-OCT1 anticorps. Les cellules déficientes en OCT1 n’ont pas été capables d’absorber la daunorubicin et ont été plus résistantes à l’action de la drogue par rapport aux cellules contrôle. La transfection des cellules HEK293T avec un plasmide construit de façon à faire exprimer OCT1 comme protéine de fusion avec la protéine fluorescente EYFP a montré que celle-ci est localisée dans la membrane plasmique. Les cellules transfectées ont été capables d’absorber cinq fois plus de daunorubicin comparé aux cellules contrôles. Cette étude est, selon nous, la première à démontrer que OCT1 est un transporteur de haute affinité des anthracyclines. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que des défauts de OCT1 peuvent contribuer à l’efficacité de la réponse des cellules cancéreuses à la chimiothérapie avec les anthracyclines.

Proscillaridin A effects on histone acetylation and C-MYC degradation in acute lymphoblastic leukemia

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) représente environ 25% des cancers pédiatriques diagnostiqués chaque année. Dans 80 % des cas, une rémission complète est observée. Cependant, les patients résistants aux traitements ainsi que les patients en rechute présentent un mauvais pronostique. Les altérations épigénétiques sont des facteurs essentiels dans le développement et la progression de la maladie, ainsi qu’à la résistance aux traitements. Lors d’un criblage de médicaments approuvés par la FDA, nous avons découvert des molécules ayant des caractéristiques anticancéreux et épigénétiques. Pour évaluer l’activité de ces molécules, nous avons procédé à un criblage secondaire sur plusieurs lignées cellulaires leucémiques. Nous avons découvert qu’une de ces molécules, un glucoside cardiotonique appelé la proscillaridine A, avait une activité anticancéreuse spécifique pour des cellules leucémiques. Nous faisons donc l’hypothèse que la proscillaridine A pourrait avoir des effets épigénétiques et anticancéreux dans des modèles précliniques de LLA. Pour tester cette hypothèse, nous avons traité deux lignées cellulaires de LLA Nalm-6 (LLA pre-B) et Molt-4 (T-LLA) in vitro pendant 2 à 96 heures à des doses pertinentes sur le plan clinique. Nous avons alors pu observer une inhibition de croissance qui était dépendante de la dose administrée dans les deux lignées cellulaires, avec des valeurs de 50% d’inhibition de croissance (CI50) de 3.0 nM pour les Nalm-6 et de et 2.3 nM pour les Molt-4. De plus, nos études sur le cycle cellulaire par BrdU démontrent un arrêt en phase G2/M. Nous avons également détecté par immunobuvardage de type western des baisses significatives de l’acétylation de résidus de l’histone 3. Les niveaux d’expression des enzymes responsables de cette acétylation, les histones acétyltransférases CBP, P300 et TIP60 ainsi que de l’oncogène C-MYC étaient également diminuées. Par des analyses de séquençage de l’ARN, nous avons observé une augmentation de l’expression des gènes impliquées dans les processus d’apoptose et de différentiation cellulaire, ainsi qu’une diminution des gènes impliqués dans la prolifération cellulaire comme en particulier les gènes cibles de C-MYC. Ces résultats prometteurs suggèrent le potentiel prometteur de la proscillaridine A comme nouvelle thérapie pour les patients atteints de LLA.

Une étude sur le processus de changement menant au désistement criminel d’un détenu purgeant une peine à perpétuité dans la collectivité

La présente étude explore la trajectoire de vie d’un détenu condamné à une peine à perpétuité qui bénéficie d’une libération conditionnelle totale afin d’identifier laquelle ou lesquelles des cinq grandes conceptualisations théoriques du désistement criminel permettent le mieux d’expliquer sa trajectoire de désistement. Pour atteindre cet objectif, une méthodologie qualitative de type exploratoire a été privilégiée. Un homme purgeant une peine à perpétuité dans la collectivité a été rencontré en contexte d’entretiens afin de restituer en profondeur son histoire de vie et cerner, à la lumière des théories recensées, les concepts applicables à son désistement criminel. Une série de neuf entretiens d’environ une heure et demie a été réalisée. Le récit de vie de monsieur P est présenté et analysé pour illustrer l’applicabilité des principales conceptualisations théoriques du désistement criminel qui ont été recensées dans le présent mémoire. L’analyse des données recueillies a permis de faire ressortir l’importance de considérer le concept identitaire dans le processus de désistement et le changement psychologique qui l’accompagne. La discussion aborde quelques pistes d’interventions susceptibles de soutenir le travail des membres du personnel qui œuvrent auprès des délinquants qui purgent de longues peines. Celles-ci prennent en compte les défis posés par la clientèle particulière des détenus à perpétuité et cherchent à maximiser leur réintégration sociale lors de leur mise en liberté.