Représentation et recherche de motifs cycliques et structuraux d’ARN connus dans les structures secondaires

L'acide désoxyribonucléique (ADN) et l'acide ribonucléique (ARN) sont des polymères de nucléotides essentiels à la cellule. À l'inverse de l'ADN qui sert principalement à stocker l'information génétique, les ARN sont impliqués dans plusieurs processus métaboliques. Par exemple, ils transmettent l’information génétique codée dans l’ADN. Ils sont essentiels pour la maturation des autres ARN, la régulation de l’expression génétique, la prévention de la dégradation des chromosomes et le ciblage des protéines dans la cellule. La polyvalence fonctionnelle de l'ARN résulte de sa plus grande diversité structurale. Notre laboratoire a développé MC-Fold, un algorithme pour prédire la structure des ARN qu'on représente avec des graphes d'interactions inter-nucléotidiques. Les sommets de ces graphes représentent les nucléotides et les arêtes leurs interactions. Notre laboratoire a aussi observé qu'un petit ensemble de cycles d'interactions à lui seul définit la structure de n'importe quel motif d'ARN. La formation de ces cycles dépend de la séquence de nucléotides et MC-Fold détermine les cycles les plus probables étant donnée cette séquence. Mon projet de maîtrise a été, dans un premier temps, de définir une base de données des motifs structuraux et fonctionnels d'ARN, bdMotifs, en terme de ces cycles. Par la suite, j’ai implanté un algorithme, MC-Motifs, qui recherche ces motifs dans des graphes d'interactions et, entre autres, ceux générés par MC-Fold. Finalement, j’ai validé mon algorithme sur des ARN dont la structure est connue, tels que les ARN ribosomaux (ARNr) 5S, 16S et 23S, et l'ARN utilisé pour prédire la structure des riborégulateurs. Le mémoire est divisé en cinq chapitres. Le premier chapitre présente la structure chimique, les fonctions cellulaires de l'ARN et le repliement structural du polymère. Dans le deuxième chapitre, je décris la base de données bdMotifs. Dans le troisième chapitre, l’algorithme de recherche MC-Motifs est introduit. Le quatrième chapitre présente les résultats de la validation et des prédictions. Finalement, le dernier chapitre porte sur la discussion des résultats suivis d’une conclusion sur le travail.

Étude du rôle de la MAP Kinase non-conventionnelle ERK3 dans le développement thymique et l'activation des lymphocytes T

Les voies de signalisation des MAP kinases (MAPK) conventionnelles jouent des rôles essentiels pendant le développement des lymphocytes T (LT) ainsi que lors de leur activation suite à la reconnaissance antigénique. En raison de ses différences structurelles ainsi que de son mode de régulation, ERK3 fait partie des MAPK dites non-conventionnelles. Encore aujourd’hui, les événements menant à l’activation de ERK3, ses substrats ou partenaires ainsi que sa fonction physiologique demeurent peu caractérisés. Nous avons entrepris dans cette thèse d’étudier le rôle de ERK3 lors du développement et de l’activation des LT en utilisant un modèle de souris déficient pour l’expression de ERK3. Nous avons premièrement établi que ERK3 est exprimée chez les thymocytes. Ensuite, nous avons évalué le développement thymique chez la souris ERK3-déficiente et nous avons observé une diminution significative de la cellularité aux étapes DN1, DP et SP CD4+ du développement des LT. La création de chimères hématopoïétiques ERK3-déficientes nous a permis de démontrer que la diminution du nombre de cellules observée aux étapes DN1 et DP est autonome aux thymocytes alors que le phénotype observé à l’étape SP CD4+ est dépendant de l’abolition simultanée de ERK3 dans l’épithélium thymique et dans les thymocytes. Une étude plus approfondie de l’étape DP nous a permis de démontrer qu’en absence de ERK3, les cellules DP meurent plus abondamment et accumulent des cassures doubles brins (DSB) dans leur ADN. De plus, nous avons démontré que ces cassures dans l’ADN sont réalisées par les enzymes RAG et qu’en absence de ces dernières, la cellularité thymique est presque rétablie chez la souris ERK3-déficiente. Ces résultats suggèrent que ERK3 est impliquée dans un mécanisme essentiel à la régulation des DSB pendant le réarrangement V(D)J de la chaîne  du récepteur des cellules T (RCT). Dans le deuxième article présenté dans cette thèse, nous avons montré que ERK3 est exprimé chez les LT périphériques, mais seulement suite à leur activation via le RCT. Une fois activés in vitro les LT ERK3-déficients présentent une diminution marquée de leur prolifération et dans la production de cytokines. De plus, les LT ERK3-déficients survivent de façon équivalente aux LT normaux, mais étonnamment, ils expriment des niveaux plus faibles de la molécule anti-apoptotique Bcl-2. Ces résultats suggèrent que la prolifération réduite des LT ERK3-déficients est la conséquence d’une altération majeure de leur activation. Ainsi, nos résultats établissent que ERK3 est une MAPK qui joue des rôles essentiels et uniques dans le développement thymique et dans l’activation des lymphocytes T périphériques. Grâce à ces travaux, nous attribuons pour la toute première fois une fonction in vivo pour ERK3 au cours de deux différentes étapes de la vie d’un LT.

Ampleur, coûts, facteurs personnels et occupationnels de l’absentéisme dans la fonction publique hospitalière au Cameroun

L'absentéisme parmi le personnel soignant prend de plus en plus d'ampleur dans les institutions sanitaires publiques au Cameroun. Il représente à l'heure actuelle l'une des principales causes de l'effondrement du système de soins de santé. Ce phénomène se doit d'être réduit à des proportions raisonnables; cependant, les informations nationales sur les niveaux d’absentéisme parmi ce personnel, les coûts associés, ainsi que sur les facteurs qui le déterminent restent encore très faibles. Cette recherche avait pour objectifs de mesurer le niveau d’absentéisme parmi les prestataires de soins de santé des hôpitaux publics du Cameroun ; de déterminer l’influence des caractéristiques personnelles et des facteurs occupationnels sur le comportement d’absence parmi ces professionnels ; et d’évaluer les répercussions économiques de l’absentéisme en termes de coûts associés à la perte de productivité pour les employeurs. Elle portait sur du personnel soignant, notamment les médecins, les infirmiers et les aides-soignants exerçant dans les formations sanitaires publiques (hôpitaux) du Cameroun au mois d’octobre 2008. L’absentéisme était mesuré par le nombre d’heures et d’épisodes (fréquence) d’absences et concernait les retards et les absences de trois jours consécutifs et moins. Les facteurs personnels et occupationnels étudiés étaient l’âge, le sexe, le statut civil, les responsabilités familiales (nombre d’enfants), le niveau d’éducation, l’unité de soins, le type d’emploi, le régime d’emploi, l’horaire de travail, le temps supplémentaire, l’ancienneté dans l’hôpital, la taille de l’hôpital et le revenu de l’employé. Les données ont été recueillies dans 15 formations sanitaires publiques réparties dans six régions du Cameroun, sur la période allant du 1er au 31 octobre 2008, à partir des documents officiels émanant du gouvernement et des hôpitaux. Les analyses statistiques comportaient des analyses descriptives, des analyses bivariées et des analyses multivariées. Le taux de participation moyen des employés a été de 50,7%. Sur les 516 personnes qui composaient l’échantillon, 93,4% avaient eu au moins une absence au travail au mois d’octobre 2008. Le taux d’absentéisme global était de 7,2%, et variait entre 2% et 37% dans les hôpitaux. Chaque participant avait en moyenne 12 épisodes d’absences pendant cette période et la durée moyenne d’absences par participant était d’environ 13 heures et 21 minutes. La durée de l’horaire de travail, le fait de travailler dans un hôpital régional, de travailler selon un horaire fixe, d’être un personnel PPTE et de ne pas effectuer du temps supplémentaire, sont associés significativement à une plus grande fréquence des absences. La durée de l’horaire de travail, le fait d’être médecin, de travailler dans un service d’accueil et des urgences, de travailler selon un horaire fixe et d’être une femme, ont un lien significativement positif avec la durée des absences. Cet absentéisme a absorbé environ 8% de la masse salariale d’octobre 2008. On estime à environ 4 088 568 dollars US courants (2008), les dépenses consacrées par le secteur public de la santé du Cameroun à cet absentéisme en 2008, ce qui représentait approximativement 2,1% des dépenses publiques de santé. La réduction de l’absentéisme de courte durée parmi les professionnels de la santé du secteur public au Cameroun passe par l’amélioration du style de gestion des hôpitaux et l’approfondissement des recherches sur le comportement d’absence parmi ces professionnels.

Étude de l’étoile Wolf-Rayet variable WR 46 dans l’ultraviolet lointain et les rayons X

L’étoile Wolf-Rayet WR 46 est connue pour sa variabilité complexe sur des échelles de temps relativement courtes de quelques heures et sur des échelles de temps plus longues de plusieurs mois. Des décalages périodiques mais intermittents en vitesse radiale ont déjà été observés dans ses raies d’émission optiques. Plusieurs périodes photométriques ont aussi été mesurées dans le passé. Des pulsations non-radiales, une modulation liée à la rotation rapide, ou encore la présence d’un compagnon de faible masse dont la présence reste à confirmer ont été proposées pour expliquer le comportement de l’étoile sur des échelles de temps de quelques heures. Dans un effort pour dévoiler sa vraie nature, nous avons observé WR 46 avec le satellite FUSE sur plusieurs cycles de variabilité à court terme. Nous avons trouvé des variations sur une échelle de temps d’environ 7,5 heures dans le continu ultraviolet lointain, dans l’aile bleue de la composante d’absorption du profil P Cygni du doublet de O vi 1032, 1038, ainsi que dans la composante d’absorption du profil P Cygni de S vi 933, 944. Nous avons également récupéré des données archivées de cette étoile obtenues avec le satellite XMM-Newton. La courbe de lumière en rayons X montre des variations sur une échelle de temps similaire aux courbes de lumière du continu ultraviolet et ultraviolet lointain, et le spectre rayons X de WR 46 est très mou avec un pic d’émission à des énergies plus faibles que 1 keV. Nous discutons des différentes contraintes sur la nature de la variabilité de cette étoile que ces nouvelles observations aident à poser. Parmi les scénarios suggérés, nous concluons que celui des pulsations non-radiales est le plus probable, bien que nous soyons encore loin d’une compréhension détaillée de WR 46.

Développement d'un tandem multicatalytique méthylénation - couplage de Heck et Approche synthétique de l'Hodgsonox

Cette thèse comprend deux parties distinctes, dans lesquelles seront décrits tout d’abord, le développement d’un procédé multicatalytique en un seul pot d’une réaction de méthylénation suivie d’un couplage de Heck, puis dans un second temps, une étude vers la synthèse de l’Hodgsonox. Le premier thème de la thèse correspond à la mise en place d’un procédé en un seul pot, basé sur la méthodologie de méthylénation catalysée par un métal de transition, développée au sein du groupe du Pr. Lebel, et sur des couplages de Heck. Différentes études de compatibilité des réactifs mis en présence sont abordées, ainsi que le choix des conditions optimales (Pd(OAc)2 et P(o-tol)3) pour la réalisation d’un tel système qui ne requiert aucun isolement du produit intermédiaire. Il a été démontré que la présence de triphénylphosphine en excès inhibe la réaction de couplage de Heck, ce qui a finalement orienté notre choix vers les sels de cuivre pour la catalyse de la réaction de méthylénation. Le tandem séquentiel a ensuite été appliqué à la synthèse de divers stilbènes, notamment des composés dérivés du Resvératrol, molécule d’intérêt thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires, et à la synthèse d’indanes substitués, avec un couplage intramoléculaire, avec de bons rendements. La deuxième partie de cette thèse traite de l’étude menée vers la synthèse de l’Hodgsonox. Cette molécule correspond à une nouvelle classe de sesquiterpènes tricycliques, comportant un dihydropyrane doté d’une fonction éther diallylique. Cette molécule représente un défi synthétique pour le groupe du Pr. Lebel, qui envisage de synthétiser les deux doubles liaisons terminales au moyen de la méthodologie de méthylénation développée au sein du groupe. L’Hodgsonox, dont la biosynthèse utilise la voie MEP, a un potentiel insecticide pour la croissance de la larve de la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. La synthèse envisagée au cours de ces travaux est basée sur la formation préalable d’un cycle à 5 chaînons, comportant 3 centres stéréogéniques, puis sur la cyclisation du cycle pyranique au moyen d’une réaction d’insertion dans un lien O H. Un dédoublement cinétique dynamique sur une δ butyrolactone substituée permet de fixer la stéréochimie relative de deux centres chiraux dès la première étape. Le cycle à 5 chaînons est ensuite formé par métathèse après 6 étapes avec un rendement de 37%. Une addition conjuguée suivie d’une réaction de Saegusa et d’une réaction d’hydrosilylation introduit le groupement isopropyle de manière syn. Après mise en place d’un groupement céto-ester, un transfert de groupement diazonium permet de préparer le précurseur pour la réaction d’insertion dans un lien O-H. Le bicycle correspondant à la structure de base de l’Hodgsonox a été préparé au moyen de 16 étapes linéaires avec un rendement global de 12%.

Epistémologie historique de l'étude du comportement animal

Projet réalisé dans le cadre d'une cotutelle avec l'Université de Bourgogne (Dijon, France)

Evaluation du systeme nerveux autonome dans l'hypertension arterielle essentielle

L’analyse spectrale de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique, de la pression artérielle diastolique ainsi que de la respiration par la transformée de Fourier rapide, est considérée comme une technique non invasive pour la détermination de l’activité du système nerveux autonome (SNA). Dans une population de sujets normaux volontaires, nous avons obtenu à l’état basal, des oscillations de basses fréquences (0,05-0,15Hz) reliées au système nerveux sympathique autonome et des oscillations de hautes fréquences (0,2Hz) représentant sur les intervalles entre chaque ondes R de l’électrocardiogramme (RR), l’arythmie sinusale respiratoire correspondant à une activité vagale. Nous avons comparé les tests de stimulation du système nerveux sympathique autonome déclenché par le passage de la position de repos (en décubitus dorsal), à la position orthostatique volontaire et le passage de la position de repos à la position orthostatique avec la table basculante à 60o. Nous avons également comparé un groupe normotendu à un groupe hypertendu qui a été soumis au passage du repos à l’orthostation volontaire et pour lesquels nous avons évalué la sensibilité du baroréflexe et la réponse sympathique par la mesure des catécholamines circulantes. Dans un groupe de sujets ayant une hypertension artérielle essentielle, nous avons évalué l’effet de la thérapie hypotensive, par le Trandolapril qui est un Inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) de l`angiotensine. Dans ce groupe hypertendu, nous avons procédé, en plus de la stimulation sympathique par l’orthostation volontaire, à un exercice isométrique de trois minutes à 30 % de la force maximale. Nous avons également complété notre évaluation par la mesure de la densité de récepteurs ß2 adrénergiques sur lymphocytes et par la mesure des indices de contractilité à l’aide de l’échocardiographie en M mode. Les résultats ont montré, dans les groupes normaux volontaires, dans les deux types de stimulation du système nerveux sympathique par la position orthostatique, une augmentation significative des catécholamines plasmatiques avec une augmentation de la fréquence cardiaque et des basses fréquences de RR, confirmant ainsi que l’on est en état de stimulation sympathique. On observe en même temps une diminution significative des hautes fréquences de RR, suggérant un retrait vagal lors de cette stimulation. On a observé au test de la table basculante six cas d’hypotension orthostatique. On a comparé la position orthostatique volontaire entre le groupe de sujets normaux et le groupe de sujets hypertendus. L’analyse spectrale croisée de RR et de la pression artérielle systolique a permis d’évaluer dans l’hypertension artérielle (HTA), essentielle une sensibilité du baroréflexe atténuée, accompagnée d’une réactivité vagale réduite en présence d’une activité et d’une réactivité sympathique augmentées suggérant une altération sympathovagale dans l’HTA. Dans le groupe de sujets hypertendus traités (Trandolapril 2mg/jour), nous avons identifié un groupe de répondeurs au traitement par le Trandolapril et un groupe de non répondeurs à ce type de thérapie anti-hypertensive. Le groupe répondeur avait un profil hyper-adrénergique avec une hyper-réactivité sympathique, une fréquence cardiaque et des pressions artérielles diastolique et systolique plus élevées au repos. Dans le groupe total traité au Trandolapril, la densité des récepteurs ß2 adrénergiques a doublé, après thérapie, alors que la réactivité des basses fréquences obtenues à l’analyse spectrale a augmenté. Nous avons montré dans notre étude qu’un IECA a pu inhiber le mécanisme facilitateur de l’angII sur les terminaisons nerveuses sympathiques et a permis ainsi de réduire l’hyperactivité sympathique et le mécanisme de « down regulation » des récepteurs ß2 adrénergiques rendant ainsi l’expression de l’influence du SNA post synaptique plus efficace. Dans l’ensemble de nos protocoles cliniques, par l’utilisation de l’analyse spectrale des signaux RR, de la pression artérielle systolique,de la pression artérielle diastolique et de la respiration, nous avons montré que cette technique non invasive permet de décrire et de mieux comprendre les mécanismes physiologiques, physiopathologiques et pharmacologiques reliés au système nerveux autonome et à l’hypertension artérielle essentielle.

Le multiculturalisme, un projet républicain?

L’appropriation de la thématique du multiculturalisme par les partisans du républicanisme fait l’objet de cet article. Dans un premier temps, il est permis de se demander si l’idée même d’un multiculturalisme républicain fait sens ; mais comme je le montrerai, le refus d’un projet multiculturel républicain est une exception française. Or, chez les penseurs néo-républicains, tels Philip Pettit, John Maynor et Cécile Laborde, le multiculturalisme a reçu une attention particulière. Je montrerai les particularités de chacune de ces approches et en particulier, comment les travaux de Laborde arrivent à résoudre des tensions que la pensée néo-républicaine entretient avec la reconnaissance de la diversité culturelle, en ajoutant une perspective critique à la voie délibérative ouverte par Maynor. L’originalité du multiculturalisme républicain consiste ainsi à rappeler le caractère instrumental de la politisation des identités minoritaires, puisqu’il s’agit à chaque fois de lutter contre l’assignation identitaire que subissent les membres des minorités, et non pas de valoriser publiquement leurs différences.

Développement de techniques analytiques pour la détermination des agents anti-infectieux dans les eaux environnementales

Les agents anti-infectieux sont utilisés pour traiter ou prévenir les infections chez les humains, les animaux, les insectes et les plantes. L’apparition de traces de ces substances dans les eaux usées, les eaux naturelles et même l’eau potable dans plusieurs pays du monde soulève l’inquiétude de la communauté scientifique surtout à cause de leur activité biologique. Le but de ces travaux de recherche a été d’étudier la présence d’anti-infectieux dans les eaux environnementales contaminées (c.-à-d. eaux usées, eaux naturelles et eau potable) ainsi que de développer de nouvelles méthodes analytiques capables de quantifier et confirmer leur présence dans ces matrices. Une méta-analyse sur l’occurrence des anti-infectieux dans les eaux environnementales contaminées a démontré qu’au moins 68 composés et 10 de leurs produits de transformation ont été quantifiés à ce jour. Les concentrations environnementales varient entre 0.1 ng/L et 1 mg/L, selon le composé, la matrice et la source de contamination. D’après cette étude, les effets nuisibles des anti-infectieux sur le biote aquatique sont possibles et ces substances peuvent aussi avoir un effet indirect sur la santé humaine à cause de sa possible contribution à la dissémination de la résistance aux anti-infecteiux chez les bactéries. Les premiers tests préliminaires de développement d’une méthode de détermination des anti-infectieux dans les eaux usées ont montré les difficultés à surmonter lors de l’extraction sur phase solide (SPE) ainsi que l’importance de la sélectivité du détecteur. On a décrit une nouvelle méthode de quantification des anti-infectieux utilisant la SPE en tandem dans le mode manuel et la chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS). Les six anti-infectieux ciblés (sulfaméthoxazole, triméthoprime, ciprofloxacin, levofloxacin, clarithromycin et azithromycin) ont été quantifiés à des concentrations entre 39 et 276 ng/L dans les échantillons d’affluent et d’effluent provenant d’une station d’épuration appliquant un traitement primaire et physico- chimique. Les concentrations retrouvées dans les effluents indiquent que la masse moyenne totale de ces substances, déversées hebdomadairement dans le fleuve St. Laurent, était de ~ 2 kg. En vue de réduire le temps total d’analyse et simplifier les manipulations, on a travaillé sur une nouvelle méthode de SPE couplée-LC-MS/MS. Cette méthode a utilisé une technique de permutation de colonnes pour préconcentrer 1.00 mL d’échantillon dans une colonne de SPE couplée. La performance analytique de la méthode a permis la quantification des six anti-infectieux dans les eaux usées municipales et les limites de détection étaient du même ordre de grandeur (13-60 ng/L) que les méthodes basées sur la SPE manuelle. Ensuite, l’application des colonnes de SPE couplée de chromatographie à débit turbulent pour la préconcentration de six anti-infectieux dans les eaux usées a été explorée pour diminuer les effets de matrice. Les résultats obtenus ont indiqué que ces colonnes sont une solution de réchange intéressante aux colonnes de SPE couplée traditionnelles. Finalement, en vue de permettre l’analyse des anti-infectieux dans les eaux de surface et l’eau potable, une méthode SPE couplée-LC-MS/MS utilisant des injections de grand volume (10 mL) a été développée. Le volume de fuite de plusieurs colonnes de SPE couplée a été estimé et la colonne ayant la meilleure rétention a été choisie. Les limites de détection et de confirmation de la méthode ont été entre 1 à 6 ng/L. L’analyse des échantillons réels a démontré que la concentration des trois anti-infectieux ciblés (sulfaméthoxazole, triméthoprime et clarithromycine) était au dessous de la limite de détection de la méthode. La mesure des masses exactes par spectrométrie de masse à temps d’envol et les spectres des ions produits utilisant une pente d’énergie de collision inverse dans un spectromètre de masse à triple quadripôle ont été explorés comme des méthodes de confirmation possibles.

Élaboration d’un simulateur de gravure par plasma de haute densité basé sur une approche cellulaire pour l’étude de profils dans divers matériaux

La réalisation de dispositifs à des dimensions sous-micrométriques et nanométriques demande une maîtrise parfaite des procédés de fabrication, notamment ceux de gravure. La réalisation des ces dispositifs est complexe et les exigences en termes de qualité et de géométrie des profils de gravure imposent de choisir les conditions opératoires les mieux adaptées. Les simulations de l'évolution spatio-temporelle des profils de gravure que nous proposons dans cette thèse s'inscrivent parfaitement dans ce contexte. Le simulateur que nous avons réalisé offre la possibilité de mieux comprendre les processus qui entrent en jeu lors de la gravure par plasma de profils dans divers matériaux. Il permet de tester l'influence des paramètres du plasma sur la forme du profil et donc de déterminer les conditions opératoires optimales. La mise au point de ce simulateur s'appuie sur les concepts fondamentaux qui gouvernent la gravure par plasma. À partir de l'état des lieux des différentes approches numériques pouvant être utilisées, nous avons élaboré un algorithme stable et adaptable permettant de mettre en évidence l'importance de certains paramètres clés pour la réalisation de profils de gravure par un plasma à haute densité et à basse pression. Les capacités de cet algorithme ont été testées en étudiant d'une part la pulvérisation de Si dans un plasma d'argon et d'autre part, la gravure chimique assistée par les ions de SiO2/Si dans un plasma de chlore. Grâce aux comparaisons entre profils simulés et expérimentaux, nous avons montré l'importance du choix de certains paramètres, comme la nature du gaz utilisé et la pression du plasma, la forme initiale du masque, la sélectivité masque/matériau, le rapport de flux neutre/ion, etc. Nous avons aussi lié ces paramètres à la formation de défauts dans les profils, par exemple celle de facettes sur le masque, de parois concaves, et de micro-tranchées. Enfin, nous avons montré que le phénomène de redépôt des atomes pulvérisés entre en compétition avec la charge électrique de surface pour expliquer la formation de profils en V dans le Pt pulvérisé par un plasma d'argon.

L’écologie, réponse à la crise de sens? : le défi philosophique de la crise écologique selon la perspective de Hans Jonas

La plupart des philosophes s’entendent aujourd’hui pour affirmer qu’il y a une crise de sens en Occident. J.-F. Mattéi l’a démontré sans équivoque dans son ouvrage intitulé La crise de sens (2006). Selon lui, la crise se traduirait par cinq aspects: crise spirituelle, crise religieuse, crise de l’art, crise économique et finalement, crise de la culture. À notre avis, cela est exact, mais incomplet, car Mattéi néglige d’évoquer la crise la plus importante : la crise écologique. L’argument qui nous amène à en postuler la plus haute importance est simple : s’il n’y a plus d’environnement favorable au maintien de la vie humaine, c’est la fin de l’humanité. L’aspect environnemental de la crise ne peut donc pas être occulté de la réflexion concernant son ensemble, car pour nous, elle est l’occasion d’un questionnement philosophique appelé à répondre à cette crise. Dans un livre intitulé Écologie, éthique et création (1994), Dominique Jacquemin nous oriente en ce sens en y posant les trois questions suivantes : 1. Est-il possible de qualifier éthiquement ce à quoi nous convie aujourd’hui la préoccupation écologique? 2. Quel rapport au monde et à l’avenir la préoccupation écologique est-elle à même d’instaurer? 3. Quelles sont les possibilités pour que la démarche écologique devienne un lieu éthique à même d’instaurer un rapport homme-nature dans le présent et l’avenir? Ainsi, le questionnement que soulève la crise écologique amène à réfléchir sur le sens et la finalité de la vie humaine et sur la conception même de l’être humain dans son rapport au monde. Le propos de ce mémoire est de répondre à ces dernières questions en nous inspirant des principes éthiques mis en avant dans Le Principe Responsabilité (1990) de Hans Jonas, et cela, dans le but d’en faire ressortir sa pertinence face au défi environnemental actuel. En d’autres termes, nous tâcherons de répondre à la question suivante : Pour la société actuelle et son prolongement, quels sont les aspects les plus pertinents de la thèse de Hans Jonas (1903 – 1993) dans son Principe Responsabilité (1990) concernant la résolution de la crise de sens? À cette fin, le mémoire comporte deux chapitres dont le premier, qui forme le cœur du mémoire, comporte trois parties principales liées aux trois questions posées précédemment. Le deuxième et dernier chapitre comporte premièrement une analyse critique du Principe responsabilité et par la suite son appréciation critique. Méthodologiquement, nous entendons éclairer la nécessité de la responsabilité éthique face à la crise écologique en mettant l’accent sur les thèmes de l’altérité et de la solidarité. C’est de cette manière que nous espérons montrer que la crise écologique actuelle ouvre des avenues possibles à la résolution, au moins partielle, de la crise de sens à laquelle nous sommes actuellement confrontés.

Le cosmopolitisme dans la foi Baha’ie : vers la négociation d’une identité internationale

L’époque contemporaine est marquée par la mobilité des personnes, des biens et des idées. Dans ce contexte, les différences se côtoient et s’entrechoquent. Diverses stratégies sont mises de l’avant par les gouvernements, les groupes ou les individus pour réagir à ces nouveaux paradigmes. Nous montrons que la religion peut fournir un point d’ancrage et un cadre de signification partagé en reliant les gens dans un même espace-temps. L’étude de la communauté baha'ie de Montréal, un groupe religieux transnational qualifié de vieille « nouvelle religion », a permis de mettre en lumière l’articulation de l’idéologie cosmopolite, tant dans le message religieux que dans son appropriation par les membres. Cette idéologie est également une source d’inspiration dans la construction d’une identité baha'ie internationale puisqu’elle définit aussi l’appartenance à la communauté et qui se traduit par une appartenance au monde. L’identité religieuse est ici favorisée au détriment de l’identité ethnique tandis que l’accent est mis sur la diversité plutôt que l’homogénéité de la communauté. Les baha'is partagent des représentations collectives et un répertoire symbolique qui définissent leur projet de gouvernance mondiale. C’est dans ce contexte qu’ils allient les stratégies institutionnelles et personnelles pour reconnaître la place de tous en tant que citoyens du monde, et ce, dans la mise en place du « village global » baha'i.

Systèmes vésiculaires colloïdaux pour la vectorisation de la 1-β-D-arabinofuranosylcytosine

La 1-β-D-arabinofuranosylcytosine (ara-C) demeure l’agent anticancéreux principalement utilisé dans le traitement de la leucémie myéloblastique aiguë (LMA), malgré sa dégradation et son élimination rapide après une administration parentérale. Son encapsulation dans des vecteurs pharmaceutiques, majoritairement des liposomes, a permis de surmonter ces inconvénients. L’objectif général de ce projet de doctorat était de développer deux systèmes à libération prolongée, à base de phospholipides, de cholestérol et de poly(éthylène glycol) (PEG) afin d’encapsuler l’ara-C et ultimement, d’améliorer son efficacité dans le traitement de la LMA. Des Sphérulites® (vésicules multilamellaires d’un type particulier) ont d’abord été étudiées pour leur forte capacité d’encapsulation, due à leur mode de préparation. Par la suite, une formulation liposomale capable, d’une part de cibler spécifiquement les cellules leucémiques et, d’autre part, de promouvoir la libération intracellulaire de l’ara-C grâce à sa sensibilité au pH, a été mise au point. Les deux formulations se devaient d’avoir un faible diamètre, une stabilité en présence de fluides biologiques et des temps de circulation prolongés chez l’animal. Une préparation de Sphérulites®, composée de Phospholipon 90G, de Solutol HS15 et de cholestérol, a permis d’obtenir des vésicules de 300 nm de diamètre. Un dérivé lipidique de PEG a pu être fixé à leur surface, sans modifier la disposition concentrique des lamelles, ni changer leur stabilité. Les Sphérulites® PEGylées ont été chargées d’ara-C et injectées chez le rat par la voie intraveineuse. Elles ont démontré des temps de circulation significativement prolongés comparativement aux Sphérulites® sans PEG. Cependant, l’ara-C s’est retrouvée éliminée de la circulation sanguine très rapidement, révélant une libération précoce du principe actif à partir de ces vésicules. Les liposomes sensibles au pH (~150 nm) ont été obtenus suite à l’insertion d’un copolymère à base de dioctadécyle, de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique. L’anticorps anti-CD33, soit complet soit son fragment Fab’, a été fixé à la surface des liposomes afin de cibler les cellules leucémiques. Les essais in vitro ont démontré la spécificité de la formulation pour différentes cellules leucémiques (CD33+), sa stabilité en présence de protéines plasmatiques et la libération intracellulaire d’un marqueur fluorescent et de l’ara-C. Enfin, des études menées chez la souris saine et immunodéprimée inoculée de cellules HL60 ont montré que la formulation exposant le fragment Fab’ possédait un profil pharmacocinétique et une biodistribution semblables à ceux des liposomes contrôles non-ciblés. L’encapsulation de l’ara-C a permis d’améliorer grandement ses temps de circulation après une administration intraveineuse. Cependant, bien que les immunoliposomes ont permis de prolonger la survie des souris leucémiques comparativement à l’ara-C libre, l’addition du polymère sensible au pH n’a pas permis d’apporter de réel avantage à la formulation lorsque administrée in vivo. Les résultats obtenus dans ce travail de thèse ont, dans un premier temps, mis en évidence que les Sphérulites® pourraient s’avérer utiles dans la vectorisation d’agents anticancéreux si leur capacité à retenir le principe actif in vivo était améliorée. Dans un second temps, les données présentées avec les immunoliposomes suggèrent qu’ils pourraient apporter un bénéfice notable dans le traitement de la LMA.

L’impact du polymorphisme du gène E2 sur la quantification de la charge virale du VPH-16 dans les maladies précancéreuses du col utérin

Le VPH-16 de même que certains VPH, dont le VPH-18, causent le cancer du col utérin. Son intégration dans le génome humain pourrait être un marqueur de progression de l’infection. Les charges virales totale et intégrée sont présentement mesurées en quantifiant par PCR en temps réel les gènes E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1) du VPH-16. Nous avons évalué l’impact du polymorphisme du gène E2 sur la quantification de l’ADN du VPH-16 dans des spécimens cliniques. Dans un premier temps, le gène E2 de 135 isolats de VPH-16 (123 appartenaient au clade Européen et 12 à des clades non- Européens) fut séquencé. Ensuite, un test de PCR en temps réel ciblant les séquences conservées dans E2 (RT-E2-2) fut développé et optimisé. Cent trente-neuf spécimens (lavages cervicaux et vaginaux) provenant de 74 participantes (58 séropositives pour le VIH, 16 séronégatives pour le VIH) ont été étudiés avec les trois tests E2 (RT-E2-2), E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1). Les ratios de la quantité d’ADN de VPH-16 mesuré avec RT-E2-2 et RT-E2-1 dans les isolats Européens (médiane, 1.02; intervalle, 0.64-1.80) et Africains 1 (médiane, 0.80; intervalle, 0.53-1.09) sont similaires (P=0.08). Par contre, les ratios mesurés avec les isolats Africains 2 (médiane, 3.23; intervalle, 1.92-3.49) ou Asiatique- Américains (médiane, 3.78; intervalle, 1.47-37) sont nettement supérieurs à ceux obtenus avec les isolats Européens (P<0.02 pour chaque comparaison). Les distributions des quantités de E2 contenues dans les 139 échantillons mesurées avec RT-E2-2 (médiane, 6150) et RT-E2-1 (médiane, 8960) étaient statistiquement différentes (P<0.0001). Nous avons observé que les charges virales totale (odds ratio (OR) OR, 2.16 95% intervalle de confiance (IC) 1.11-4.19), et épisomale du VPH-16 (OR, 2.14 95% IC 1.09-4.19), mais pas la présence de formes intégrées (OR, 3.72 95% IC 1.03-13.4), sont associées aux néoplasies intraepitheliales cervicales de haut grade (CIN-2,3), et ce, en contrôlant pour des facteurs confondants tels que l’âge, le taux de CD4 sanguin, l’infection au VIH, et le polymorphisme de VPH-16. La proportion des échantillons ayant un ratio E6/E2 > 2 pour les femmes sans lésion intraépithéliale (7 de 35) est similaire à celle des femmes avec CIN-2,3 (5 de 11, p=0.24) ou avec CIN- 1 (4 de14, P=0.65). Le polymorphisme du gène E2 est un facteur qui influence la quantification des charges intégrées de VPH-16.

H.P. Lovecraft : étude comparative de récits des origines

Les différents commentateurs de Lovecraft se sont au fil du XXe siècle jusqu’à nos jours entendus sur un point : l’originalité de son oeuvre. Impossible à cataloguer dans un genre littéraire précis, offrant de multiples couches d’interprétation, celle-ci fut analysée à la fois sous l’angle psychanalytique et sous l’angle philosophique et scientifique. Cependant, la dimension purement esthétique semble, peut-être par négligence, avoir été oubliée. Notre mémoire propose une investigation de l’esthétique dans l’oeuvre de Lovecraft. Notre hypothèse de recherche repose sur les analogies évidentes et pourtant peu approfondies par la critique entre l’esthétique de celle-ci et l’esthétique cosmogonique de l’Antiquité. Dans un premier temps, nous situerons l’œuvre dans son contexte littéraire, c’est-à-dire que nous nous pencherons sur les rapports évidents qu’elle entretient avec des auteurs tels que J.R.R. Tolkien et Arthur Conan Doyle et sur les différences moins évidentes qui la distinguent d’autres d’auteurs tels que H.G. Wells et William Hope Hodgson. Ensuite, nous mettrons en perspective les différences qui la séparent logiquement de la cosmogonie hébraïque et de la tradition théologique et philosophique qu’elle inaugure, entre autres, tel qu’elle se cristallise dans La Divine Comédie de Dante. Finalement, nous démontrerons à partir d’une comparaison serrée de motifs analogues, présents dans la longue nouvelle de Lovecraft, At the Mountains of Madness et dans le poème d’Hésiode, La Théogonie, le parallèle révélateur entre leurs esthétiques respectives; leurs esthétiques qui découlent de paradigmes du réel historiquement et essentiellement distincts, mais non pas opposés ou contradictoires.