Propriétés des monocouches auto-assemblées du liquide ionique 1-(12-mercaptododécyl)-3-méthylimidazolium

Les propriétés d'une nouvelle classe de chimie de surface basée sur les monocouches auto-assemblées de liquides ioniques (ILs-SAMs), ont été étudiées pour une utilisation dans la construction de biocapteurs basés sur la résonance des plasmons de surface (SPR). Les biocapteurs sont utiles pour détecter des biomolécules spécifiques dans une matrice biologique complexe. Cependant, le signal analytique de la biomolécule spécifique peut être masqué par l’adsorption non spécifique de la matrice biologique, produisant une réponse faussement positive. Par ailleurs, l'activité des récepteurs moléculaires est souvent réduite par des techniques d'immobilisation chimique. Ainsi, il est essentiel de déterminer une surface idéale pour la préparation de biocapteurs. Les liquides ioniques sont bien connus pour favoriser l'activité des récepteurs moléculaires et cette étude enquête si cette propriété importante peut se traduire sur des capteurs SPR. Différents liquides ioniques ont été utilisés pour former des monocouches auto-assemblées sur une surface d'or. Les ILs-SAMs sont tous basés sur les sels de mercapto-(chaîne alkyle)nCH2-méthylimidazolium avec différentes chaînes alkyles (n = 3, 6, 9, 12) et différents contre-anions (Br-, BF4-, PF6-, NTf2-). Des études cinétiques de l'adsorption non spécifique de sérum bovin ont été réalisées sur des capteurs SPR avec un instrument construit sur mesure, basé sur l'interrogation des longueurs d’ondes SPR sur un prisme d’inversion d’image (dove). Par la suite, l’anti-IgG de chèvre sélective à l’IgG humain a été utilisé en tant que modèle pour la confection de biocapteurs sur les ILs-SAMs. En solution, il est possible d’effectuer des échanges du contre-anion des liquides ioniques pour un contre-anion de plus en plus hydrophobe. Cependant, l’échange inverse, soit vers des anions de plus en plus hydrophile, s’avère impossible. Toutefois, il a été observé par les travaux présentés dans ce mémoire, que les liquides ioniques immobilisés sur une surface d'or ont la capacité d'échanger leurs contre-anions réversiblement, procurant une méthode simple de moduler leurs propriétés physico-chimiques. Ce phénomène a été observé par la mesure d’angles de contacts et par les techniques spectroscopiques de l’infrarouge moyen (mid-IR), des photoélectrons de rayon-X (XPS) et par la diffusion Raman exaltée par les surfaces (SERS) ii ainsi que par la spectrométrie de masse (MS). La connaissance des propriétés d’échange d’anion est importante pour prédire le comportement de ces surfaces de liquides ioniques dans les tampons et fluides biologiques.

Étude des fonctions immunomodulatrices des lymphocytes T « Doubles-Négatifs »

La réaction du greffon contre l’hôte (GvH) est responsable d’un grand taux de morbidité et de mortalité chez les patients recevant des greffes de cellules souches (GCSH) allogéniques. Dans ce contexte, les cellules T régulatrices sont largement étudiées et semblent avoir un grand potentiel d’utilisation dans le domaine de la thérapie cellulaire de la GvH. Parmi les populations cellulaires T régulatrices, les lymphocytes T CD4-CD8- TCRαβ+ « Doubles-Négatifs » (DN), qui ne représentent que 1-3% des lymphocytes T, ont été décrits. Ces cellules ont des propriétés inhibitrices de la réponse immunitaire qui s’avèrent spécifiques aux antigènes auxquels elles ont préalablement été exposées. La répression de la réponse immunitaire par les cellules T DN régulatrices semble être un mécanisme important impliqué dans l’induction de la tolérance aux allo-antigènes. De plus, ces cellules confèrent une tolérance immunitaire dans des modèles de greffes allogéniques et xénogéniques. En effet, ces cellules ont la capacité d’inhiber la réaction contre un allo-antigène auquel elles ont été exposées, sans inhiber la réaction contre un allo-antigène inconnu. Les cellules T DN ont été isolées et caractérisées chez l’homme où elles ont la capacité d’interagir avec des cellules présentatrices d’antigènes (APCs) par un contact cellulaire, comme chez la souris. Cependant, leur capacité immunomodulatrice reste inconnue chez l’humain. Notre objectif consistait donc principalement à étudier le rôle et le mécanisme d’action des cellules T DN régulatrices humaines in vitro, en étudiant leur capacité à inhiber une réaction lymphocytaire mixte (MLR). Nous avons montré que les cellules T DN stimulées par un allo-antigène donné inhibent des cellules syngéniques effectrices dirigées contre ce même alloantigène mais n’inhibent pas des cellules syngéniques effectrices dirigées contre un autre alloantigène, démontrant ainsi la spécificité aux antigènes de ces cellules. De plus, les T DN non stimulées par un allo-antigène n’ont pas de rôle inhibiteur. Cependant, durant cette inhibition, nous n’observons pas de modulation de l’expression des marqueurs d’activation et d’induction de l’apoptose. Afin d’étudier le mécanisme d’action des cellules T DN, nous avons mesuré l’expression intracellulaire de la granzyme B. Les résultats démontrent que les cellules T DN stimulées expriment un niveau significativement plus élevé de granzyme B que les cellules T DN non-stimulées par l’allo-antigène. Ceci suggère que l’immunosuppression induite par les cellules T DN stimulées pourrait passer par la voie granzyme B. Le mécanisme utilisé par ces cellules reste à être confirmé par nos futures expériences.

Synthèse et caractérisation physicochimique de peptides de polyglutamines

Neuf maladies neurodégénératives sont le produit de l’expression de gènes mutés, dans lesquels le codon CAG est répété au-delà d’un seuil pathologique. Ceci produit des protéines mutantes dans lesquelles sont insérés des segments de polyglutamines (polyGln), qui perdent leur activité et acquièrent une nouvelle fonction, ce qui est toxique pour le neurone. Ces altérations sont attribuables aux propriétés particulières de la polyGln. En effet, ces dernières possèdent la capacité de s’assembler pour former des corps d’inclusion intracellulaires. Cette propension à l’agrégation de la polyGln rend difficile l’étude de ces pathologies. C’est ainsi que l’utilisation de peptides peut s’avérer une approche avantageuse. Toutefois, la synthèse de polyGln est associée à de nombreuses délétions et nécessite l’ajout de groupements chargés afin de permettre leur purification. Cependant, ce prérequis donne lieu à des interactions électrostatiques qui biaisent la structure et la cinétique d’agrégation de ces peptides, en plus d’interférer avec l’évaluation d’éventuels agents thérapeutiques. L’objectif du projet est de développer un système permettant l’étude de la polyGln en s’affranchissant des effets de charges. Pour ce faire, deux approches ont été explorées, la première utilise la polyGln non chargée et la seconde utilise une structure polyGln-morpholine ayant des charges labiles en fonction du pH. Ces peptides ont été produits en utilisant une approche linéaire de synthèse peptidique sur support solide avec protection maximale des chaînes latérales. La purification a été effectuée par chromatographie de haute performance en phase inverse en milieu acide. Ces stratégies ont permis de produire des peptides de polyGln de grande pureté avec des rendements acceptables. Une procédure de solubilisation des peptides alliant sonication et lyophilisation a été développée afin d’étudier chacun de ces peptides à l’aide de diverses techniques physicochimiques, telles que la diffusion de la lumière, la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire, Raman et UV-visible, le dichroïsme circulaire et la microscopie optique polarisée. La polyGln non chargée solubilisée dans le trifluoroéthanol-eau a montré que la taille des particules et la vitesse d’agrégation sont proportionnelles à la fraction volumique en eau. De plus, la structure secondaire en solution est à prédominance alpha et semble être peu sensible à la fraction d’eau jusqu’à un certain seuil (25%) après lequel la structure aléatoire prédomine. L’analyse des agrégats à l’état solide montre des structures hélicoïdales > aléatoires et ont les caractéristiques des fibrilles amyloïdes. Le peptide de polyGln-morpholines a un pKa de 7,3 en milieu aqueux. Il demeure en solution lorsque le pH < pKa et à faible force ionique, alors qu’il s’autoassemble lorsque ces conditions ne sont pas respectées. Ceci suggère que la répulsion électrostatique est responsable de la stabilisation du peptide en solution. La dimension fractale nous indique que le peptide forme des agrégats compacts dont les constituants ont une taille de 2,5 nm, compatibles avec une conformation aléatoire compacte, en coude bêta ou hélicoïdale. Ceci est en accord avec l’étude structurale des peptides en solution qui a montré des espèces aléatoires > bêta > alpha. De plus, en RMN, l’élargissement des signaux du 1Hγ en cours d’agrégation suggère une interaction via les chaînes latérales. Les analyses en phase solide ont plutôt montré une prédominance de structures bêta et alpha. L’inhibition de l’agrégation à pH 8 varie selon rouge de Congo > tréhalose, alors que le peptide liant la polyGln 1 et la thioflavine T ne semble pas avoir d’effet. Ces approches ont donc permis pour la première fois de s’affranchir des effets de charges auparavant inhérents à l’étude de la polyGln en solution et par conséquent d’obtenir des informations inédites quant à la solubilité, la structure et la cinétique d’agrégation. Enfin, le dispositif à charges labiles permet d’évaluer l’efficacité d’éventuels agents thérapeutiques à pH quasi physiologique.

Réseaux de neurones à relaxation entraînés par critère d'autoencodeur débruitant

L’apprentissage machine est un vaste domaine où l’on cherche à apprendre les paramètres de modèles à partir de données concrètes. Ce sera pour effectuer des tâches demandant des aptitudes attribuées à l’intelligence humaine, comme la capacité à traiter des don- nées de haute dimensionnalité présentant beaucoup de variations. Les réseaux de neu- rones artificiels sont un exemple de tels modèles. Dans certains réseaux de neurones dits profonds, des concepts "abstraits" sont appris automatiquement. Les travaux présentés ici prennent leur inspiration de réseaux de neurones profonds, de réseaux récurrents et de neuroscience du système visuel. Nos tâches de test sont la classification et le débruitement d’images quasi binaires. On permettra une rétroac- tion où des représentations de haut niveau (plus "abstraites") influencent des représentations à bas niveau. Cette influence s’effectuera au cours de ce qu’on nomme relaxation, des itérations où les différents niveaux (ou couches) du modèle s’interinfluencent. Nous présentons deux familles d’architectures, l’une, l’architecture complètement connectée, pouvant en principe traiter des données générales et une autre, l’architecture convolutionnelle, plus spécifiquement adaptée aux images. Dans tous les cas, les données utilisées sont des images, principalement des images de chiffres manuscrits. Dans un type d’expérience, nous cherchons à reconstruire des données qui ont été corrompues. On a pu y observer le phénomène d’influence décrit précédemment en comparant le résultat avec et sans la relaxation. On note aussi certains gains numériques et visuels en terme de performance de reconstruction en ajoutant l’influence des couches supérieures. Dans un autre type de tâche, la classification, peu de gains ont été observés. On a tout de même pu constater que dans certains cas la relaxation aiderait à apprendre des représentations utiles pour classifier des images corrompues. L’architecture convolutionnelle développée, plus incertaine au départ, permet malgré tout d’obtenir des reconstructions numériquement et visuellement semblables à celles obtenues avec l’autre architecture, même si sa connectivité est contrainte.

Évaluation du potentiel des parasitoïdes Binodoxys communis, Aphidius colemani et Aphelinus certus pour la lutte biologique au puceron du soya

Le puceron du soya (Aphis glycines) est le ravageur le plus important de la culture du soya en Amérique du Nord. Quoi qu’efficaces, les pesticides permettent le contrôle des ravageurs que pour une courte période et nécessitent plusieurs applications au cours de la saison. De plus, ils sont dommageables pour l’environnement et la santé humaine. La lutte biologique se présente comme une alternative crédible pour le contrôle des populations d’A. glycines en Amérique du Nord. Trois parasitoïdes (Binodoxys communis, Aphidius colemani, Aphelinus certus) du puceron semblent être des candidats prometteurs. L’objectif de cette étude était d’examiner certains attributs biologiques de ces parasitoïdes au Québec. Dans le cas de B. communis et A. certus nous avons estimé leur synchronisme saisonnier ainsi que leur résistance au froid en laboratoire et en conditions naturelles. Dans le cas, d’A. colemani, nous avons évalué sa capacité à parasiter le puceron du soya et à se disperser dans un champ de soya. Nos résultats démontrent que la souche utilisée de B. communis a perdu sa capacité à entrer en diapause, probablement à cause de la longue période d’élevage en laboratoire qui a suivi son échantillonnage en Asie. Aphelinus certus démontre un potentiel intéressant puisqu’il possède un synchronisme saisonnier tant en automne qu’au printemps avec son hôte ainsi qu’un bon potentiel de survie hivernale au Québec. Quant à A. colemani, les essais suggèrent qu’il se disperse rapidement hors des champs sans attaquer de manière significative A. glycines.

Between truth and traume : the work of art and memory in Adorno

En analysant les processus dialectiques par lesquels l’art repense le passé, Between Truth and Trauma : The Work of Art and Memory work in Adorno traite du concept adornien de la mémoire. Je postule que l’œuvre d’art chez Adorno incarne un Zeitkern (noyau temporel). Je démontrerai que l’immanence réciproque de l’histoire dans l’œuvre d’art et l’immanence de l’œuvre d’art dans l’histoire permettent de repenser le passé. Le premier chapitre examine la manière par laquelle le passé est préservé et nié par l’œuvre d’art. Le deuxième chapitre montre comment, à l’aide du processus interprétatif, le passé est transcendé à travers l’œuvre d’art. Le dernier chapitre évoque la lecture adornienne d’écrits de Brecht et de Beckett dans le but d’illustrer la capacité de l’œuvre d’art à naviguer entre la vérité et le trauma.

Rôles et régulation des enzymes antioxydantes paraoxonases au niveau intestinal et implication dans les maladies inflammatoires de l'intestin

Le stress oxydant joue un rôle majeur dans le développement et l’évolution des maladies inflammatoires de l’intestin. Le corps humain est doté d’une panoplie d’enzymes antioxydantes ayant pour fonction de protéger l’intégrité cellulaire. De nouvelles enzymes au fort potentiel antioxydant, les paraoxonases (PON) 1, 2 et 3, ont récemment été identifiées tout au long du tube digestif, mais leurs rôles y restent inconnus. Les cellules intestinales Caco-2/15, qui ont la capacité de se différencier et d’acquérir les caractéristiques physiologiques de l'intestin grêle, ont été utilisées dans le présent travail pour étudier la régulation des PON. Les cellules ont été traitées avec différents effecteurs physiologiques (cytokines, LPS, stress oxydant) et pharmacologiques (fibrates, thiazolidinédiones) et l’expression des leurs gènes et protéines a été évaluée. Les résultats ont mis en lumière la modulation distincte de l’expression des PON par le stress oxydant et l’inflammation. Ceci suggère que chaque PON peut jouer un rôle différent au niveau intestinal et être impliquée dans le maintien de l’homéostasie. La régulation de l’expression des PON a également été largement explorée dans un article de revue. Pour définir le rôle de PON2, celle-ci étant potentiellement la plus importante pour l’homéostasie intestinale, les cellules Caco-2/15 ont été infectées à l’aide de lentivirus contenant des ARN d’interférence, ce qui a fortement réduit l’expression de PON2. En l’absence de PON2, les cellules Caco-2/15 étaient plus susceptibles face à un stress oxydant, la réponse inflammatoire était exacerbée et la perméabilité cellulaire paraissait altérée. Toutes ces composantes sont majeures dans le développement des maladies inflammatoires de l’intestin chez l’humain. De plus, des cellules Caco-2/15 de la PON2, ce qui a renforcé la force de la défense antioxydante cellulaire. Les résultats suggèrent que les PON jouent un rôle dans le maintien de l’homéostasie intestinale et pourraient être impliquées dans l’étiologie et la pathogenèse des maladies inflammatoires de l’intestin.

Scénarios d’aveuglement dans la littérature d’Orhan Pamuk, d’Ernesto Sábato, et de José Saramago

Scénarios d’aveuglement dans la littérature d’Orhan Pamuk, d’Ernesto Sábato, et de José Saramago analyse trois œuvres importantes de trois auteurs contemporains : Mon nom est Rouge d’Orhan Pamuk ; « Rapport sur les aveugles » du roman Héros et tombes d’Ernesto Sábato ; et L’aveuglement de José Saramago. Malgré leurs différences, ces romans ont des points communs évidents, synthétisés dans la figure de l’aveuglement. Cette figure signale l’avènement, dans les textes, d’un régime de connaissance alternatif, centré moins sur le primat de la raison et du visuel que sur une nouvelle capacité cognitive, basée sur une logique spéciale du destin. L’aveuglement s’ouvre également sur une nouvelle compréhension de l’histoire, grâce à une capacité du récit de fiction qui passe par le point de fuite de la cécité. Pour Pamuk, l’aveuglement est le couronnement paradoxal d’une vision du monde, gravement mise en crise à la fin du XVIe siècle par le perspectivisme et le réalisme de la Renaissance, la voie d’entrée vers un monde imaginal qui n’est plus accessible à l’imaginaire occidental. Pour Sábato, il représente la variante renversée d’une quête de l’absolu qui passe par les antres de l’inceste, de l’enfer et du crime, tandis que le monde décrit par Saramago est un monde qui sombre sur la pente de la déchéance, en suivant une logique implacable. Il est l’équivalent de plusieurs formes de cécité qui menacent le monde contemporain, comme le fondamentalisme religieux, l’homogénéité préconisée par la société de masse, l’exclusion raciale, l’oppression idéologique. La thèse se divise en trois parties, La violente beauté du monde, Un mythe hérétique de la caverne et Une épidémie à cause inconnue, chacune d’entre elles analysant l’œuvre d’un auteur, mais établissant également des liens avec les autres chapitres. L’approche adoptée est interdisciplinaire, un croisement entre études littéraires, philosophie et histoire de l’art. Dans leur quête de nouveaux concepts et de nouvelles formes de pensée qui s’écartent du modèle rationnel dominant de la modernité, les trois auteurs partent de la présupposition que regarder les choses n’est pas du tout l’équivalent de voir les choses. Ils tentent d’articuler une logique du voir qui ressemble plutôt à la vision et à la clairvoyance qu’à la conformité logique. La figure de l’aveuglement sert de tremplin vers le monde imaginal (Pamuk), la pensée magique (Sábato) et la vision dystopique (Saramago) – des espaces ontologiquement différents où les auteurs mènent leurs attaques contre la rationnalité à tout prix. C’est précisément ces espaces que nous avons choisi d’explorer dans les trois romans. Nous soutenons également que ces trois textes proposent un nouveau régime de « connaissance » qui met en question les règles de pensée héritées de la Renaissance et surtout des Lumières, qui constituent un discours dominant dans la culture visuelle et philosophique moderne.

Hells Angels, positionnement stratégique et réussite criminelle : analyse des transactions monétaires d’un réseau illicite de distribution de drogues

Les travaux traditionnels sur le crime organisé indiquent que le statut d’un individu déterminerait son succès individuel. Des recherches alternatives sur les réseaux des organisations criminelles et de la réussite criminelle indiquent que le rang est moins important que la croyance générale et que les mesures de positionnement stratégique de réseau sont plus susceptibles de déterminer le succès criminel. Ce mémoire étudie les variations des gains criminels au sein de l’organisation de distribution illicite de stupéfiants des Hells Angels. Son objectif est de distinguer, à l’aide de données de comptabilité autorévélées, les éléments influençant ces différences dans le succès criminel en fonction du positionnement plus stratégique ou vulnérable d’un individu au sein de son réseau. Les résultats révèlent des moyennes de volume d’argent transigé beaucoup plus élevées que ce qui est généralement recensé. La distribution de ces capitaux est largement inégale. La disparité des chances liées à l’association criminelle se retrouve aussi dans la polarisation entre les individus fortement privilégiés et les autres qui ont une capacité de positionnement médiocre. Le croisement entre les positions et l’inégalité des gains présente que le positionnement de l’individu dans son réseau est un meilleur prédicteur de réussite criminelle que toute autre variable contextuelle ou de rang. Enfin et surtout, en contradiction avec la littérature, le fait d’atteindre de haut rang hiérarchique nuirait au succès criminel, les résultats montrant que cet état réduit l’accès au crédit, réduit les quantités de drogue par transaction et augmente le prix de la drogue à l’unité.

Impact de la maladie du greffon contre l’hôte sur la reconstitution immunitaire suite à une greffe de moelle osseuse allogénique

La transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques est une technique très efficace pour traiter différents cancers du sang. Malheureusement la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD) demeure la cause principale de morbidité et de mortalité post-greffe. La GVHD entraîne une diminution de la reconstitution immunitaire ce qui accentue considérablement l’immunosuppression associée à ce traitement et de ce fait augmente les risques d’infection et de rechute. Notre laboratoire a démontré précédemment que les niveaux élevés d’IL-7 dans des hôtes lymphopéniques interféraient avec la capacité des cellules dendritiques (DC) à soutenir la prolifération homéostatique (PH) des lymphocytes T CD4+. Puisque les niveaux d’IL-7 sont aussi élevés dans un contexte de GVHD, nous avons émis l’hypothèse que la signalisation de l’IL-7 sur les DC pouvait contribuer à diminuer la reconstitution immunitaire des lymphocytes T CD4+. Pour répondre à cette question, nous avons utilisé le modèle murin de GVHD C57BL/6 (B6) dans B6D2F1. Afin de régénérer une niche hématopoïétique permissive à la PH des lymphocytes T CD4+, nous avons transplanté des souris B6D2F1 avec de la moelle osseuse de souris B6 IL-7Rα-/-. La GVHD a été induite en transférant des lymphocytes T B6 réactifs aux cellules B6D2F1. Dans les souris contrôles, la PH des lymphocytes T CD4+ est maintenue. Par contre, la PH est absente dans les souris en GVHD malgré la présence d’une niche périphérique qui ne répond pas à l’IL-7. L’absence de PH des lymphocytes T CD4+ durant la GVHD est associée à une diminution du nombre de DC. En utilisant un test de cytotoxicité in vivo nous démontrons que les DC B6 générées dans une hôte B6D2F1 sont éliminées par les lymphocytes T B6 alloréactifs. En conclusion, nos résultats démontrent que l’immunosuppression associée à la GVHD est en partie causée par une élimination des DC par les lymphocytes T allogéniques. Nous postulons donc que la perte des DC, et non la signalisation de l’IL-7 sur les DC, est le facteur limitant la PH des lymphocytes T CD4+ durant la GVHD.

La création d'un État palestinien, une solution possible au conflit israélo-arabe?

Pourquoi créer un État palestinien ? Avant tout parce qu’il s’agit de l’unique solution qui détient un fondement juridique, à travers la résolution 181 des Nations-Unies votée en 1947. Cette résolution préconisait la création de l’État israélien et celle de l’État palestinien comme deux facettes d’une unique solution. La création d’un État palestinien n’est pas seulement légale au regard du droit, elle permettrait également le partage des responsabilités revenant à chacun des acteurs du conflit. Une telle création est-elle possible en l’état actuel de la situation au Moyen-Orient ? Telle est la problématique de notre étude, qui comprend deux volets, l’un théorique, l’autre pratique. L’objectif est de revoir les règles du droit international relatives aux critères de formation d’un État palestinien, d’examiner si ces règles sont respectées et de déterminer quels sont les obstacles qui compliquent l’application d’une telle création. La première partie qui consiste à s’interroger sur la formation d’un État palestinien nous mène à examiner quatre éléments : la population permanente, le territoire déterminé, le gouvernement effectif et la capacité à entrer en relation avec les autres États. L’étude de ces éléments montre que la Palestine est un embryon d’État. Même si le concept d’un État palestinien peut être envisagé en droit, qu’en est-il de sa viabilité ? La deuxième partie de notre étude porte sur les obstacles juridiques à la création d’un État palestinien. Quatre éléments qui sont l’occupation, l’édification d’un mur entre Israël et les territoires palestiniens, les colonies de peuplement israéliennes en territoire palestinien occupé incluant la question de Jérusalem et enfin le droit au retour des réfugiés sont étudiés. Il ressort de cette recherche qu’un État palestinien pourrait être créé en droit mais sa viabilité reste conditionnée au bon vouloir d’Israël sur les questions évoquées ci-dessus. Aujourd’hui, les dimensions du conflit rendent particulièrement complexe une entente entre les deux parties. Le cadre juridique international représenté par l’ONU ne peut s’appliquer au conflit israélo-palestinien que s’il bénéficie de l’appui diplomatique clair et sincère de l’ensemble des acteurs internationaux.

Réparation par excision de nucléotides des dommages induits par rayons ultraviolets dans les mélanomes humains

Les mélanomes malins (MM) constituent le deuxième type de cancer le plus fréquent chez les jeunes adultes canadiens (entre 20 et 44 ans) ainsi qu’un des rares cancers dont l’incidence augmente annuellement. À moins que les MM ne soient excisés à temps par chirurgie, les chances de survie des patients sont pratiquement nulles puisque ce type de tumeur est très réfractaire aux traitements conventionnels. Il est bien connu que l’exposition aux rayons ultraviolets (UV), induisant des photoproduits génotoxiques, est une déterminante majeure dans l’acquisition de MM. À cet effet, la réparation par excision de nucléotides (NER) est la ligne de défense principale contre le développement des mélanomes puisqu’elle est la voie de réparation prépondérante en ce qui a trait aux dits photoproduits. Malgré cela, la contribution potentielle de défauts de la NER au développement des MM dans la population normale n’est toujours pas bien établie. Notre laboratoire a précédemment développé une méthode basée sur la cytométrie de flux qui permet de mesurer la NER en fonction du cycle cellulaire. Cette méthode a déjà mise en évidence qu’une déficience de l’activité de la protéine ATR peut mener à une déficience de la NER exclusive à la phase S dans des fibroblastes humains. Pareillement, nous avons démontré que plusieurs lignées cellulaires cancéreuses modèles comportent une déficience en NER en phase S, suggérant qu’une telle déficience puisse caractériser certains types de cancers. Nous avons voulu savoir si une déficience en NER en phase S pouvait être associée à une proportion significative de mélanomes et si le tout pouvait être attribuable à une diminution de l’activité d’ATR. Nos objectifs ont donc été de : (i) mesurer l’efficacité de la NER en fonction du cycle cellulaire dans les MM en comparaison avec les mélanocytes primaires, (ii) vérifier si le niveau d’activité d’ATR corrèle avec l’efficacité de la NER en phase S dans les lignées de MM et (iii) voir si un gène fréquemment muté dans les mélanomes (tels PTEN et BRAF) pouvait coopérer avec ATR pour réguler la NER en phase S dans les mélanomes. Nous avons démontré que 13 lignées de MM sur 16 ont une capacité grandement diminuée à réparer les photoproduits induits par UV spécifiquement en phase S. De plus, cette déficience corrèle fortement avec une réduction de l’activation d’ATR et, dans plusieurs lignées de MM, avec une phosphorylation d’Akt plus importante. L’utilisation d’ARN interférent ou d’un inhibiteur du suppresseur de tumeurs PTEN, a permis, en plus d’augmenter la phosphorylation d’Akt, de réduire la réparation des photoproduits et l’activation d’ATR dans les cellules en phase S. En addition, (i) l’expression ectopique de la protéine PTEN sauvage dans des lignées déficientes en PTEN (mais pas d’une protéine PTEN sans activité phosphatase) ou (ii) l’inhibition pharmacologique d’Akt a permis d’augmenter la réparation en phase S ainsi que l’activation d’ATR. En somme, cette étude démontre qu’une signalisation d’ATR dépendante de PTEN/Akt amenant à une réparation déficiente des photoproduits génomiques causés par les UV en phase S peut être déterminante dans le développement des mélanomes induits par UV.

Variations interindividuelles dans l’utilisation d’information publique et le niveau d’impulsivité : expériences chez le diamant mandarin (Taeniopygia guttata)

Il y a de plus en plus de preuves que les animaux diffèrent de façon constante dans leur tendance à se servir de l’information sociale et de l’information personnelle, et ces différences interindividuelles sont corrélées avec des traits de personnalité tels que l’hardiesse et l’exploration. Le lien entre la personnalité et l’utilisation d’information sociale serait attribué au fait que les performances cognitives des individus affectent non seulement leur personnalité, mais aussi leur habileté à acquérir de l’information personnelle fiable. La présente étude cherchait à déterminer si les femelles diamant mandarin qui ont tendance à se fier à l’information sociale dans des contextes de choix de partenaire et d’alimentation démontrent également un niveau de contrôle de soi plus faible, une mesure que nous avons utilisée pour évaluer leur capacité à discriminer entre deux alternatives. Nous avons observé que les femelles plus impulsives ont une plus grande tendance à se servir de l’information sociale que celles qui démontrent un degré de contrôle de soi plus élevé. Ainsi, nos résultats suggèrent fortement que les différences individuelles dans les capacités cognitives auraient contribué à l'émergence et au maintien des personnalités animales.

Utilisation normale du mode et du tempo par les amusiques adultes, lors de jugements émotionnels

Notre aptitude à déterminer si un extrait de musique est gai ou triste réside dans notre capacité à extraire les caractéristiques émotionnelles de la musique. Une de ces caractéristiques, le mode, est liée aux hauteurs musicales et une autre, le tempo, est temporelle (Hevner, 1937; 1935). Une perception déficitaire de l’une de ces caractéristiques (ex. les hauteurs) devrait affecter l’expérience émotionnelle. L’amusie congénitale est caractérisée par un traitement anormal des hauteurs (Peretz, 2008). Toutefois, peu de données ont été accumulées sur les réponses émotionnelles des amusiques face à la perception du mode. La perception émotionnelle liée à celui-ci pourrait être préservée, chez les amusiques en raison de leur perception implicite des hauteurs (Peretz, et coll., 2009). Dans un premier temps, cette étude cherchera à déterminer dans quelle mesure les amusiques adultes utilisent le mode relativement au tempo dans la distinction d’une pièce gaie, d’une triste. Dans cette optique, onze amusiques et leurs contrôles appariés ont jugé des extraits de musique classique gais et tristes, dans leur forme originale et dans deux versions modifiées : (1) mode inversé (transcrit dans le mode opposé mineur ↔ majeur) et (2) tempo neutralisé (réglé à une valeur médiane), où le mode émerge comme caractéristique dominante. Les participants devaient juger si les extraits étaient gais ou tristes sur une échelle de 10-points, pendant que leurs réponses électromyographiques (zygomatique et corrugateur) étaient enregistrées. Les participants ont par la suite été réinvités au laboratoire pour réaliser une tâche non émotionnelle de discrimination des modes (majeur, mineur), dans laquelle des paires de stimuli composés de versions plus courtes des extraits originaux et leur version au mode inversé leur étaient présentées. Les participants (14; 7 amusiques) devaient juger si les paires étaient identiques (même stimulus, même mode) ou différentes (même stimulus, modes différents). Dans cette dernière tâche, les amusiques ont eu plus de difficulté que leurs contrôles à discriminer les modes, mais les amusiques comme leurs contrôles se sont montrés sensibles aux manipulations du mode et du tempo, dans la tâche émotionnelle. Ces résultats supportés par des réponses EMG normales présupposent des habiletés préservées ou implicites de traitement tonal dans l’amusie congénitale.

Nutrition parentérale du nouveau-né : modulation du stress oxydant et conséquences hépatiques

Introduction : Les enfants prématurés ont la particularité de naître alors que leur développement est souvent incomplet et nécessite la mise en œuvre de soins intensifs visant à poursuivre leur croissance en dehors de l’environnement utérin. Souvent cependant, le stade développemental de l’enfant ne lui permet pas d’assimiler une alimentation entérale du fait de l’immaturité de son système digestif. Le recours à une voie centrale délivrant les nutriments assurant le développement devient alors une nécessité. Ce type de nutrition, appelée nutrition parentérale (NP, ou total parenteral nutrition TPN), permet l’administration de molécules simples, directement dans le sang du prématuré. Il n’est toutefois pas exempt de risques puisqu’exposée à la lumière, la NP peut s’oxyder et générer des molécules oxydantes telles que des hydroperoxydes lipidiques susceptibles de se fragmenter par la suite en hydroxy-alkénals. Ceci devient problématique au vu de l’immaturité des systèmes de défenses antioxydants du nouveau-né prématuré. L’utilisation prolongée de la NP est d’ailleurs à l’origine de maladie hépatiques dans lesquelles le stress oxydant et la nécro-inflammation sont des composantes majeures. Nous avons émis l’hypothèse que l’infusion chez les enfants prématurés, d’aldéhydes d’origine lipidique est en relation avec le développement du stress oxydant et de l’inflammation hépatique. Objectif : Notre étude a consisté à évaluer la relation entre les quantités d’hydroxy-alkénals dans la NP et les effets hépatiques engendrés sur les marqueurs de stress oxydant et les voies de signalisation responsables d’une induction de processus inflammatoire. Dans ce but, nous avons cherché à mesurer la peroxydation lipidique dans l’émulsion lipidique de la NP et la conséquence de l’infusion en continue d’hydroxy-alkénals sur les marqueurs de stress oxydant, sur la voie de signalisation médiée par le Nuclear Factor κB et sur le déclenchement du processus inflammatoire hépatique. A la suite de ce travail, nous avons également travaillé sur des alternatives à la photoprotection, qui est la seule méthode réellement optimale pour réduire la peroxydation des lipides de la NP, mais cliniquement difficilement praticable. Résultats : Nos résultats ont mis en évidence la génération de 4-hydroxynonenal in vitro dans la NP, ce phénomène est augmenté par une exposition lumineuse. Dans ce cadre, nous avons montré l’inefficacité de l’ajout de multivitamines dans l’émulsion lipidique comme alternative à la photoprotection. Dans la validation biologique qui a suivi sur un modèle animal, nos résultats ont permis de démontrer que l’augmentation des adduits glutathion-hydroxynonenal était imputable à l’augmentation de 4-hydroxynonenal (4-HNE) dans la NP, et non à une peroxydation endogène. Nos données indiquent que la probable augmentation hépatique des niveaux de 4-HNE a conduit à une activation du NFκB responsable de l’activation de la transcription des gènes pro-inflammatoires du Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α) et de l’interleukine-1 (IL-1). Nous avons alors évalué la capacité d’une émulsion lipidique enrichie en acides gras polyinsaturés (AGPI) n-3 à baisser les concentrations de 4-HNE dans la NP, mais également à moduler le stress oxydant et les marqueurs pro-inflammatoires. Enfin, nous avons démontré, en collaboration avec l’équipe du Dr Friel, que certains peptides isolés du lait humain (par un processus mimant la digestion) permettent également une modulation du stress oxydant et du processus inflammatoire. Conclusion : Le stress oxydant exogène issu de la NP a conduit par activation de facteurs de transcription intra-hépatiques au déclenchement d’un processus inflammatoire potentiellement responsable du développement de maladies hépatiques reliées à la NP telle que la cholestase. Dans ce sens, les AGPI n-3 et les peptides antioxydants peuvent se poser en tant qu’alternatives crédibles à la photoprotection.