Analyse de mouvements faciaux à partir d'images vidéo

Lors d'une intervention conversationnelle, le langage est supporté par une communication non-verbale qui joue un rôle central dans le comportement social humain en permettant de la rétroaction et en gérant la synchronisation, appuyant ainsi le contenu et la signification du discours. En effet, 55% du message est véhiculé par les expressions faciales, alors que seulement 7% est dû au message linguistique et 38% au paralangage. L'information concernant l'état émotionnel d'une personne est généralement inférée par les attributs faciaux. Cependant, on ne dispose pas vraiment d'instruments de mesure spécifiquement dédiés à ce type de comportements. En vision par ordinateur, on s'intéresse davantage au développement de systèmes d'analyse automatique des expressions faciales prototypiques pour les applications d'interaction homme-machine, d'analyse de vidéos de réunions, de sécurité, et même pour des applications cliniques. Dans la présente recherche, pour appréhender de tels indicateurs observables, nous essayons d'implanter un système capable de construire une source consistante et relativement exhaustive d'informations visuelles, lequel sera capable de distinguer sur un visage les traits et leurs déformations, permettant ainsi de reconnaître la présence ou absence d'une action faciale particulière. Une réflexion sur les techniques recensées nous a amené à explorer deux différentes approches. La première concerne l'aspect apparence dans lequel on se sert de l'orientation des gradients pour dégager une représentation dense des attributs faciaux. Hormis la représentation faciale, la principale difficulté d'un système, qui se veut être général, est la mise en œuvre d'un modèle générique indépendamment de l'identité de la personne, de la géométrie et de la taille des visages. La démarche qu'on propose repose sur l'élaboration d'un référentiel prototypique à partir d'un recalage par SIFT-flow dont on démontre, dans cette thèse, la supériorité par rapport à un alignement conventionnel utilisant la position des yeux. Dans une deuxième approche, on fait appel à un modèle géométrique à travers lequel les primitives faciales sont représentées par un filtrage de Gabor. Motivé par le fait que les expressions faciales sont non seulement ambigües et incohérentes d'une personne à une autre mais aussi dépendantes du contexte lui-même, à travers cette approche, on présente un système personnalisé de reconnaissance d'expressions faciales, dont la performance globale dépend directement de la performance du suivi d'un ensemble de points caractéristiques du visage. Ce suivi est effectué par une forme modifiée d'une technique d'estimation de disparité faisant intervenir la phase de Gabor. Dans cette thèse, on propose une redéfinition de la mesure de confiance et introduisons une procédure itérative et conditionnelle d'estimation du déplacement qui offrent un suivi plus robuste que les méthodes originales.

Modulation de la réponse immunitaire dans le cerveau par la barrière hémato-encéphalique : implication en sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC) caractérisée par une infiltration périvasculaire de cellules mononucléaires, telles que les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les lymphocytes B ainsi que les cellules myéloïdes qui comprend les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs). Ce phénomène d’infiltration est dû à une fragilisation de la barrière hémato-encéphalique (BHE). L’entrée des cellules immunitaires au SNC va mener à la destruction de la gaine de myéline et donc à l’apparition de plaques de démyélinisation. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que la migration des divers sous-types de cellules immunitaires du sang périphérique à travers la BHE est contrôlée par des mécanismes moléculaires distincts et spécifiques à chaque type cellulaire. Afin de répondre à cette hypothèse, quatre différentes études ont été mises sur pieds. En premier lieu, nous démontrons un effet bénéfique des statines sur la BHE en SEP, en diminuant la migration des lymphocytes T et des monocytes, et en diminuant la diffusion de marqueurs moléculaire soluble. Ce phénomène s’opère via la suppression du processus d’isoprenylation, et en empêchant probablement la contraction des cellules endothéliales de la BHE. De plus, nous démontrons que les monocytes qui migrent au SNC en condition inflammé sont en mesures de se différencier en DCs et d’induire une réponse inflammatoire de la part des lymphocytes T CD4+. La migration des monocytes à travers la BHE est contrôlée par une nouvelle molécule d’adhérence nommée Ninjurin-1. Le blocage de Ninjurin-1 conduit à une inhibition spécifique de la migration des monocytes in vitro, ainsi qu’à une amélioration des signes cliniques du modèle animal de la SEP, soit l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Finalement, nous démontrons que la migration des lymphocytes T CD8+ au SNC s’effectue via l’intégrine alpha-4. De plus, la majorité des lymphocytes T CD8+ que l’on retrouve dans le liquide céphalo-rachidien de patients SEP, dans le SNC de souris EAE ainsi que dans le SNC de souris infectée au virus de l’hépatite murine portent un phénotype effecteur mémoire. Ces données pourraient expliquer l’émergence de leucoencéphalopathie multifocale progressive observée chez certains patients SEP traités au natalizumab, un anticorps dirigé contre l’intégrine alpha-4. En conclusion, notre étude a permis de démontrer l’importance des monocytes provenant de la périphérie dans le processus inflammatoire prenant part au SNC en SEP. L’inhibition d’entrée de ces cellules pourrait s’avérer bénéfique en SEP tout en permettant l’immuno-surveillance du cerveau, ce que l’anti-alpha-4 intégrine ne permet pas. Les statines pourraient s’avérer une autre option intéressante puisqu’elles agissent sur les processus inflammatoires impliqués dans la SEP.

Relation entre la structure et la fonction des artères cérébrales dans l’athérosclérose : impact des traitements cardioprotecteurs

Thèse réalisée en cotutelle avec Dre Christine Des Rosiers

Évaluation biomécanique de la locomotion à la suite d'une arthroplastie de la hanche

Depuis les dernières années, la prévalence de personnes souffrant de dégénérescence des cartilages articulaires, communément appelée ostéoarthrite (OA), ne cesse d’augmenter. Les douleurs articulaires et les raideurs musculaires associées à cette pathologie mènent à des limitations des capacités fonctionnelles, à une perte de mobilité et d’autonomie affectant grandement la qualité de vie de ces personnes. Afin de soulager les personnes souffrant de cette pathologie, l’arthroplastie de la hanche est une procédure chirurgicale fréquemment utilisée. À la suite de cette chirurgie, une amélioration de la qualité de vie et une reprise des capacités fonctionnelles sont souvent observées. Cependant, comparativement à des sujets sains, la vitesse de marche est diminuée, une faiblesse des muscles abducteurs de la hanche est constatée et des mouvements compensatoires au niveau du tronc sont persistants. L’objectif de cette thèse est d’évaluer le patron locomoteur chez des patients qui subiront une arthroplastie de la hanche. Plus spécifiquement, les adaptations locomotrices pré et post-opératoires seront quantifiées dans le but d’apporter des modifications aux programmes de réhabilitation pour ainsi favoriser un patron locomoteur sans déficit. Afin de répondre à cet objectif, trois études distinctes ont été effectuées. Dans le cadre de la première étude, l’impact de l’implantation d’une prothèse totale de la hanche avec une tête fémorale de large diamètre et une prothèse de resurfaçage a été évalué par rapport aux sujets sains lors de la locomotion. Au cours de cette étude, le contrôle du tronc a été analysé en utilisant la distance entre le centre de masse corporel et le centre articulaire de la hanche opérée. Suite aux résultats obtenus, aucune différence majeure n’existe entre les deux types de prothèses en ce qui a trait au contrôle du tronc et ce, à un an post-opératoire. Lors de la deuxième étude, la symétrie des paramètres biomécaniques des membres inférieurs lors de la locomotion chez des patients ayant bénéficié de l’implantation d’une prothèse de la hanche a été caractérisée suite à un programme d’exercices péri-opératoires (pré et post-opératoire). Lors de cette étude, le programme d’exercices péri-opératoires était complémentaire au protocole de réadaptation du centre hospitalier. D’après les résultats obtenus lors de cette étude exploratoire, ce programme d’exercices péri-opératoires semble permettre d’améliorer la symétrie de la puissance et du travail musculaire au niveau de la hanche, du genou et de la cheville favorisant ainsi un patron de marche avec de minimes compensations. Finalement, dans le cadre de la troisième étude, l’approche prédictive et l’approche fonctionnelle, utilisées pour localiser le centre articulaire de la hanche, ont été comparées aux mesures radiographiques, chez des patients à la suite d’un remplacement articulaire de la hanche. À la suite de cette étude, les résultats démontrent que l’utilisation de l’approche fonctionnelle est plus appropriée chez des patients ayant bénéficié d’une arthroplastie de la hanche. En effet, cette approche individualisée est plus précise ce qui, par conséquent, permettra d’obtenir des résultats de plus grande qualité lors d’analyses biomécaniques de la locomotion.

Profils de prise en charge médicale chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs : effet des mises en garde réglementaires et publications de guides de pratique clinique

Suite aux notifications de cas de comportements suicidaires associés aux antidépresseurs (ADs) chez les jeunes, une mise en garde réglementaire a été émise en mai 2004 au Canada, et deux guides de pratique clinique ont été publiés dans la littérature en novembre 2007. L'objectif de ce mémoire fut d'évaluer l’association entre ces interventions de communication et le suivi médical de la population pédiatrique traitée par ADs au Québec. Une étude de cohorte rétrospective (1998-2008) a été menée chez 4 576 enfants (10-14 ans) et 12 419 adolescents (15-19 ans) membres du régime public d’assurance médicaments du Québec, ayant débuté un traitement par AD. Le suivi médical dans les trois premiers mois de traitement a été mesuré par l’occurrence et la fréquence de visites médicales retrouvées dans les banques de données de la RAMQ. Les facteurs associés à un suivi conforme aux recommandations ont été évalués à partir de modèles de régression logistique multivariés. Seuls 20% des enfants ou adolescents ont eu au moins une visite de suivi à chaque mois, en conformité avec les recommandations. La probabilité de recevoir un suivi médical conforme était plus élevée lorsque le prescripteur initial était un psychiatre. L’occurrence et la fréquence des visites n’ont pas changé après la publication de la mise en garde ou des recommandations. De ce mémoire on conclut que d'autres interventions visant à optimiser le suivi médical devraient être envisagées.

Agressivité physique à l'enfance et criminalité à l'âge adulte : effet modérateur de la consommation d'alcool et de cannabis à l'adolescence

Les enfants présentant un niveau élevé d’agressivité physique sont davantage à risque de commettre des actes criminels à l’âge adulte. Ces enfants sont également plus à risque de consommer des substances psychoactives au cours de leur adolescence. Les études portant sur le lien entre la consommation de substances psychoactives et la criminalité arrivent à des conclusions différentes, dépendamment des substances à l’étude et des comportements criminels ciblés. Un lien positif a été démontré entre la consommation chronique d’alcool et la perpétration d’actes criminels contre la personne et contre la propriété, tandis que la consommation de cannabis a été associée positivement aux actes criminels contre la propriété et négativement aux crimes contre la personne. La présente étude visait à tester l’hypothèse que l’agressivité physique manifestée à l’enfance est associée à une augmentation du nombre de charges criminelles durant l’âge adulte et que cette association est spécifique au type de criminalité et modérée différemment par la consommation d’alcool et de cannabis durant l’adolescence. À cette fin, 887 participants de sexe masculin provenant de milieu défavorisé ont été suivis de 6 à 25 ans. Les analyses de régressions logistiques multinomiales indiquent que les individus cheminant sur une trajectoire modérée ou élevée d’agressivité physique durant l’enfance sont plus à risque de commettre des actes criminels. Cette association reste significative après avoir contrôlé pour l’adversité familiale et de la consommation de substances psychoactives. Les hypothèses des effets modérateurs de la consommation d’alcool et de cannabis sont infirmées. Toutefois, des effets principaux de la consommation d’alcool sur les crimes contre la personne et de la consommation de cannabis sur les crimes contre la propriété sont observés. Les implications de ces résultats sont discutées.

Essais sur les logiciels libres : licences doubles, effets de réseau, et concurrence

This thesis examines the microeconomic consequences of the arrival of open source in the software market. Specifically, it analyzes three features of open source software by using specific models of industrial organization. Open source software is free, and may be modified or duplicated by anyone. The first paper studies the entry of an open source software in a closed source software market. Using a model of horizontal differentiation, the analysis considers a closed source firm's investment in the quality of its software. The introduction of open source on the market reduces the firm's investment in quality and increases the price of its software. Moreover, the entry of open source software may reduce consumer welfare. Post-entry by an open source software, the reduction in market share lowers the firm's incentive to invest in quality. The second paper features vertical differentiation to study a monopolist selling supporting product to its software. The study begins by contrasting the supply of support by an open source provider and a closed source vendor. The model shows that in both cases the levels of support offered are the same. In addition, consumer welfare is higher and profit lower under an open source software. Then, the paper considers the competition in the provision of support. Here, the supply of high level support is greater than under a monopolist. Finally, the monopolist adopts a dual licensing strategy to extract more surplus from developers interested in modifying open source software and redistributing the resulting product. This technique, when the developers place high value on the source code, generates more profit if the monopolist chooses to publish as open source rather than closed source. The last paper studies how a closed source firm is affected by the introduction of an open source benefiting from contributions by users. A vertical differentiation model is used, and reveals that, when contribution of users is present, the closed source vendor may lower its price to a level where it forces the open source out of the market. The firm's lower price not only increases demand for its software, but also induces consumers into switching from open to closed source software therefore reducing the contribution of users.

Les relations d’attachement et d’activation père-enfant : effet modérateur de l’engagement paternel pour prédire le développement socio-affectif des enfants

Tout autant que la mère, le père est une figure d’attachement importante pour l’enfant. Toutefois le lien d’attachement père-enfant se formerait différemment du lien d’attachement mère-enfant. Les pères sont souvent plus engagés que les mères dans des activités ludiques, moins dans des activités de soins. Les jeux faits avec le père sont souvent plus physiques aussi, plus stimulants. En incitant son enfant au jeu de façon sensible, le père devient un tremplin pour l’exploration de son enfant et le développement de sa confiance en soi et en l’autre. C’est en tant que figure d’ouverture sur le monde que le père aurait une plus grande influence sur le développement de son enfant. C’est ce que nous apprennent les études sur l’engagement paternel. Jusqu’à maintenant peu d’auteurs ont étudié l’engagement des pères en même temps que l’attachement père-enfant, mais plusieurs proposent déjà que cette fonction d’ouverture sur le monde expliquerait la formation du lien père-enfant. La relation d’attachement père-enfant serait basée sur une relation d’activation. L’objectif de la présente thèse est précisément de mieux comprendre la nature du lien d’attachement père-enfant. Deux articles composent cette thèse. Le premier article est théorique et fait une recension de la littérature sur l’attachement père-enfant et l’engagement paternel. Le deuxième article est empirique et propose justement de vérifier l’influence de l’engagement paternel sur la formation du lien d’attachement au père. En tout 53 dyades pères-enfants ont participé à cette étude. L’engagement des pères au niveau du réconfort, de la stimulation et de la discipline a été évalué lorsque les enfants avaient entre 12 et 18 mois. À cet âge, la qualité d’attachement et de la relation d’activation ont aussi été évaluées, respectivement avec la Situation étrangère et la Situation risquée. Les deux mises en situation ont ensuite été comparées pour voir laquelle prédit mieux le développement des enfants à l’âge préscolaire, au niveau des compétences sociales, des problèmes intériorisés et des problèmes extériorisés. Les résultats obtenus indiquent que la Situation risquée prédit mieux le développement socio-affectif des enfants (compétences sociales et problèmes intériorisés). Aucun lien n’a été trouvé avec la Situation étrangère, même en tenant compte de l’engagement du père au niveau du réconfort. Ces résultats valident la théorie de la relation d’activation et l’importance de la fonction paternelle d’ouverture sur le monde. Les limites de la présente étude, ainsi que ses implications théoriques et méthodologiques, seront abordées dans la discussion du deuxième article et en conclusion de la présente thèse.

Caractérisation des complexes ribonucléoprotéiques de Staufen1 et Staufen2

Dans la cellule, chaque ARNm se doit d’être régulé finement au niveau transcriptionnel, bien entendu, mais également au niveau de sa traduction, de sa dégradation ainsi que de sa localisation intracellulaire, et ce, afin de permettre l’expression de chaque produit protéique au moment et à l’endroit précis où son action est requise. Lorsqu’un mécanisme physiologique est mis de l’avant dans la cellule, il arrive souvent que plusieurs ARNm se doivent d’être régulés simultanément. L’un des moyens permettant d’orchestrer un tel processus est de réguler l’action d’une protéine commune associée à chacun de ces ARNm, via un mécanisme post-traductionnel par exemple. Ainsi l’expression d’un groupe précis d’ARNm peut être régulée finement dans le temps et dans l’espace selon les facteurs protéiques auxquels il est associé. Dans l’optique d’étudier certains de ces complexes ribonucléoprotéiques (mRNP), nous nous sommes intéressés aux isoformes et paralogues de Staufen, une protéine à domaine de liaison à l’ARN double-brin (dsRBD) impliquée dans de nombreux aspects de la régulation post-transcriptionnelle, tels la dégradation, la traduction ou encore la localisation d’ARNm. Chez la drosophile, un seul gène Staufen est exprimé alors que chez les mammifères, il existe deux paralogues de la protéine, soit Stau1 et Stau2, tous deux possédant divers isoformes produits suite à l’épissage alternatif de leur gène. Stau1 et Stau2 sont identiques à 50%. Les deux isoformes de Stau2, Stau259 et Stau262 ne diffèrent qu’en leur extrémité N-terminale. En effet, alors que Stau259 arbore un dsRBD1 tronqué, celui de Stau262 est complet. Ces observations introduisent une problématique très intéressante à laquelle nous nous sommes attaqué : ces différentes protéines, quoique très semblables, font-elles partie de complexes ribonucléoprotéiques distincts ayant des fonctions propres à chacun ou, au contraire, vu cette similarité de séquence, travaillent-elles de concert au sein des mêmes complexes ribonucléoprotéiques? Afin d’adresser cette question, nous avons entrepris d’isoler, à partir de cellules HEK293T, les différents complexes de Stau1 et Stau2 par la technique d’immunoprécipitation. Nous avons isolé les ARNm associés à chaque protéine, les avons identifiés grâce aux micropuces d’ADN et avons confirmé nos résultats par RT-PCR. Malgré la présence d’une population commune d’ARNm associée à Stau1 et Stau2, la majorité des transcrits identifiés furent spécifiques à chaque orthologue. Cependant, nous avons remarqué que les diverses populations d’ARNm participaient aux mêmes mécanismes de régulation, ce qui suggère que ces deux protéines possèdent des rôles complémentaires dans la mise en œuvre de divers phénomènes cellulaires. Au contraire, les transcrits associés à Stau259 et Stau262 sont davantage similaires, indiquant que celles-ci auraient des fonctions plutôt semblables. Ces résultats sont très intéressants, car pour la première fois, nous avons identifié des populations d’ARNm associées aux isoformes Stau155, Stau259 et Stau262. De plus, nous les avons analysées en parallèle afin d’en faire ressortir les populations spécifiques à chacune de ces protéines. Ensuite, connaissant l’importance de Stau2 dans le transport dendritique d’ARNm, nous avons cherché à caractériser les complexes ribonucléoprotéiques neuronaux associés à celle-ci. Dans un premier temps et à l’aide de la technique d’immunoprécipitation, nous avons identifié une population d’ARNm neuronaux associés à Stau2. Plus de 1700 ARNm montraient une présence d’au moins huit fois supérieure dans le précipité obtenu avec l’anticorps anti-Stau2 par rapport à celui obtenu avec le sérum pré-immun. Ces ARNm codent pour des protéines impliquées dans des processus de modifications post-traductionnelles, de traduction, de transport intracellulaire et de métabolisme de l’ARN. De façon intéressante, cette population d’ARNm isolée du cerveau de rat est relativement différente de celle caractérisée des cellules humaines HEK293T. Ceci suggère que la spécificité d’association Stau2-ARNm peut diffèrer d’un tissu à un autre. Dans un deuxième temps, nous avons isolé les protéines présentes dans les complexes ribonucléoprotéiques obtenus de cerveaux de rat et les avons identifiées par analyse en spectrométrie de masse. De cette façon, nous avons identifié au sein des particules de Stau2 des protéines liant l’ARN (PABPC1, hnRNPH1, YB1, hsc70), des protéines du cytosquelette (α- et β-tubuline), de même que la protéine peu caractérisée RUFY3. En poussant davantage la caractérisation, nous avons établi que YB1 et PABPC1 étaient associées à Stau2 grâce à la présence de l’ARN, alors que la protéine hsc70, au contraire, interagissait directement avec celle-ci. Enfin, cette dernière association semble être modulable par l’action de l’ATP. Ce résultat offre de nombreuses possibilités quant à la régulation de la fonction de Stau2 et/ou de son mRNP. Entre autres, cette étude suggère un mécanisme de régulation de la traduction au sein de ces particules. Pour faire suite à la caractérisation des mRNP de Stau, nous avons voulu déterminer au niveau neurophysiologique l’importance de ceux-ci. Comme l’étude de Stau2 avait déjà été entreprise préalablement par un autre laboratoire, nous avons décidé de concentrer notre étude sur le rôle de Stau1. Ainsi, nous avons démontré que celle-ci était nécessaire à la mise en place d’une forme de plasticité synaptique à long terme, la forme tardive de potentialisation à long terme ou L-LTP, dépendante de la transcription et de l’activité des récepteurs NMDA. La transmission de base, de même que la faculté de ces épines à faire de la E-LTP, la forme précoce de potentialisation à long terme, et la dépression à long terme ou LTD sont conservées. Ceci indique que les épines conservent la capacité d’être modulées. Ainsi, l’inhibition de la L-LTP, suite à la sous-expression de Stau1, n’est pas simplement due à la perte d’éléments fonctionnels, mais réside plutôt dans l’incapacité de ceux-ci à induire les changements synaptiques spécifiquement nécessaires à la mise en place de la L-LTP. De plus, au niveau synaptique, la sous-expression de Stau1 réduit à la fois l’amplitude et la fréquence des mEPSC. Ces résultats concordent avec l’observation que la sous-expression de Stau1 augmente significativement la proportion d’épines allongées et filopodales, des épines formant des synapses dites silencieuses. Par le fait même, elle diminue le nombre d’épines fonctionnelles, de forme dite normale. Ainsi, nous avons été en mesure de démontrer que l’absence, au niveau neuronal, de la protéine Stau1 induisait un déficit probable dans la localisation et/ou la traduction d’ARNm responsable de la restructuration de l’épine et de facteurs nécessaires à la mise en place de la L-LTP. En conclusion, nous avons participé à lever le voile sur la composition et l’importance des complexes ribonucléoprotéiques de Stau1 et Stau2. Nous avons identifié des populations distinctes et communes d’ARNm associées aux différents isoformes de Stau, à partir des mRNP présents au sein des cellules HEK293. De plus, nous avons réussi à mettre à l’avant plan certaines composantes des mRNP neuronaux de Stau2, dont un partenaire protéique direct, hsc70, partenaire dont l’association est modulable par l’action de l’ATP, ainsi qu’une population neuronale de transcrits d’ARNm. Enfin, nous avons mis en lumière l’importance de Stau1 dans la morphologie des épines dendritiques ainsi que dans le phénomène de la plasticité synaptique.

Étude de la biogenèse de l'autotransporteur AIDA-I d'Escherichia coli

Les autotransporteurs monomériques, appartenant au système de sécrétion de type V, correspondent à une famille importante de facteurs de virulence bactériens. Plusieurs fonctions, souvent essentielles pour le développement d’une infection ou pour le maintien et la survie des bactéries dans l’organisme hôte, ont été décrites pour cette famille de protéines. Malgré l’importance de ces protéines, notre connaissance de leur biogenèse et de leur mécanisme d’action demeure relativement limitée. L’autotransporteur AIDA-I, retrouvé chez diverses souches d’Escherichia coli, est un autotransporter multifonctionnel typique impliqué dans l’adhésion et l’invasion cellulaire ainsi que dans la formation de biofilm et d’agrégats bactériens. Les domaines extracellulaires d’autotransporteurs monomériques sont responsables de la fonctionnalité et possèdent pratiquement tous une structure caractéristique d’hélice β. Nous avons mené une étude de mutagenèse aléatoire avec AIDA-I afin de comprendre la base de la multifonctionnalité de cette protéine. Par cette approche, nous avons démontré que les domaines passagers de certains autotransporteurs possèdent une organisation modulaire, ce qui signifie qu’ils sont construits sous la forme de modules fonctionnels. Les domaines passagers d’autotransporteurs peuvent être clivés et relâchés dans le milieu extracellulaire. Toutefois, malgré la diversité des mécanismes de clivage existants, plusieurs protéines, telles qu’AIDA-I, sont clivées par un mécanisme qui demeure inconnu. En effectuant une renaturation in vitro d’AIDA-I, couplée avec une approche de mutagenèse dirigée, nous avons démontré que cette protéine se clive par un mécanisme autocatalytique qui implique deux acides aminés possédant un groupement carboxyle. Ces résultats ont permis la description d’un nouveau mécanisme de clivage pour la famille des autotransporteurs monomériques. Une des particularités d’AIDA-I est sa glycosylation par une heptosyltransférase spécifique nommée Aah. La glycosylation est un concept plutôt récent chez les bactéries et pour l’instant, très peu de protéines ont été décrites comme glycosylées chez E. coli. Nous avons démontré que Aah est le prototype pour une nouvelle famille de glycosyltransférases bactériennes retrouvées chez diverses espèces de protéobactéries. La glycosylation d’AIDA-I est une modification cytoplasmique et post-traductionnelle. De plus, Aah ne reconnaît pas une séquence primaire, mais plutôt un motif structural. Ces observations sont uniques chez les bactéries et permettent d’élargir nos connaissances sur la glycosylation chez les procaryotes. La glycosylation par Aah est essentielle pour la conformation d’AIDA-I et par conséquent pour sa capacité de permettre l’adhésion. Puisque plusieurs homologues d’Aah sont retrouvés à proximité d’autotransporteurs monomériques putatifs, cette famille de glycosyltranférases pourrait être importante, sinon essentielle, pour la biogenèse et/ou la fonction de nombreux autotransporteurs. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse apportent de nouvelles informations et permettent une meilleure compréhension de la biogenèse d’une des plus importantes familles de protéines sécrétées chez les bactéries Gram négatif.

Jeunes femmes portant plainte ou témoignant contre leurs proxénètes : leur expérience au sein du processus pénal québécois

La présente étude porte sur l’expérience pénale de jeunes femmes ayant porté plainte ou témoigné contre un proxénète. En effectuant notre recherche, notre intention était de comprendre le vécu de ces jeunes femmes lors de leur relation avec le proxénète ainsi que de mieux saisir leurs motivations et attentes en recourant au système pénal. Nous avions également pour objectif de cerner les effets de leur expérience judiciaire sur leur vie en général. Afin de recueillir le point de vue des jeunes femmes et de rendre compte du sens qu’elles donnent à leur expérience au sein du processus pénal, nous avons effectué dix entretiens à tendance non-directive avec des jeunes femmes ayant fait cette expérience. L’analyse montre, dans un premier temps, qu’une fragilité émotionnelle conjuguée à une situation financière précaire constituent un facteur de risque de tomber sous l’emprise d’un proxénète. Malgré la présence d’une vulnérabilité les prédisposant à s’investir dans une relation d’abus, une majorité de jeunes femmes démontrent une ouverture face au monde prostitutionnel avant de faire la connaissance d’un proxénète. L’entrée dans le domaine de la prostitution ne peut donc être uniquement attribuable à l’influence d’un proxénète et constitue plutôt le corollaire d’un amalgame de facteurs. Au début de la relation, la manipulation du proxénète vise essentiellement à renforcer un intérêt à se prostituer déjà présent chez plusieurs jeunes femmes. Dans le cas de celles qui n’ont jamais envisagé de s’adonner à des activités de prostitution, c’est une dépendance affective préexistante qui les amènera à se laisser convaincre de s’engager dans cette avenue. Que la nature de la relation avec le proxénète soit professionnelle ou amoureuse, toutes les jeunes femmes que nous avons rencontrées sont rapidement confrontées à des stratégies de manipulation et font les frais de manifestations de violence visant à les assujettir. L’amorce d’une prise de conscience de la situation d’abus qui leur est imposée constitue l’élément-clé qui les amène à prendre la décision de quitter leur proxénète et à accepter de coopérer avec les policiers. Celles qui entretiennent une relation de travail avec le proxénète amorceront cette réflexion avant celles en relation de couple. Ce constat s’explique par l’amour que celles qui se considèrent en relation de couple ressentent à l’égard du proxénète qui, non seulement les rend plus vulnérables à sa manipulation, mais freine également toute tentative d’autonomisation face à lui. Le recours à l’aide des policiers ne va pas de soi pour toutes les jeunes femmes sous le joug d’un proxénète. Bien que l’influence d’une personne bienveillante joue souvent un rôle significatif sur leur décision de porter plainte, le choix de collaborer avec les intervenants judiciaires découle essentiellement de leur propre réflexion psychologique vis-à-vis de leur situation. En portant plainte, elles souhaitent généralement être délivrées de l’emprise du proxénète et être protégées par le système pénal afin d’avoir le temps nécessaire pour prendre des décisions quant à la réorganisation de leur vie. Pendant les procédures judiciaires, les jeunes femmes se disent pour la plupart anxieuses à l’idée de rendre témoignage. Leurs appréhensions sont essentiellement liées à la crainte de revoir le proxénète ainsi qu’à la peur de ne pas être crue par le juge. Les principales motivations qui poussent les interviewées à maintenir leur plainte sont le désir de démontrer au proxénète qu’il n’a plus d’emprise sur elles et de mettre un terme à cette expérience de vie. La représentation qu’elles se font du traitement reçu dans le cadre des procédures pénales est généralement positive pour peu que l’attitude des intervenants judiciaires à leur endroit ait été empreinte d’empathie et qu’elles aient été impliquées dans le dossier. Ainsi, qu’elles aient initié ou pas la démarche pénale, les jeunes femmes qui se sentent soutenues par les policiers et les intervenants judiciaires seront plus enclines à maintenir leur plainte jusqu’à la fin des procédures pénales. Suite à leur relation avec le proxénète, les jeunes femmes sont aux prises avec de multiples conséquences qui affectent différentes sphères de leur vie. Malgré leurs nombreuses séquelles psychologiques, physiques et sociales, peu sont celles qui s’impliquent jusqu'au bout d’une démarche thérapeutique. Plusieurs estiment ne pas être prêtes à se lancer dans une telle démarche, alors que d’autres ont l’impression que personne ne peut réellement les aider et préfèrent s’en remettre à leur résilience ou utiliser des moyens alternatifs pour passer au travers de cette épreuve de vie. Les jeunes femmes qui reçoivent l’aide de leurs proches et/ou d’organismes professionnels sont celles qui perçoivent le plus rapidement les effets bénéfiques de leur implication pénale. Il ressort de notre analyse que l’expérience pénale vient renforcer une autonomisation déjà amorcée par la jeune femme lors de la rupture avec le proxénète. Les impacts de l’implication pénale sont doubles : elle permet aux jeunes femmes d’augmenter l’estime qu’elles ont d’elles-mêmes, et de couper définitivement tous contacts avec le souteneur. Le système pénal comporte cependant des limites puisqu’il n’a aucun effet sur le contexte de vie des jeunes femmes et, par le fait même, sur leurs activités prostitutionnelles. Ainsi, bon nombre de jeunes femmes retournent dans leur milieu d’origine après la démarche pénale et doivent continuer à composer avec les conditions associées à leur mode de vie antérieur. Qui plus est, l’effet déstabilisant lié à l’expérience pénale a pour conséquence de retarder leur rétablissement psychologique et la réorganisation de leur existence. Celles qui arrivent à réorienter le plus rapidement leur vie sont les jeunes femmes qui reçoivent le soutien de leurs proches ainsi que celles qui n’entretenaient pas de relation amoureuse avec le proxénète. Mots-clés : proxénétisme, prostitution, système pénal, empowerment, stigmatisation.

L'utilisation de la musique comme support de nouveaux apprentissages dans le vieillissement normal et la maladie d'Alzheimer

L’objectif de ce travail de thèse est d’évaluer le potentiel de la musique comme support mnémotechnique pour l’acquisition de nouvelles informations chez des personnes âgées saines et atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA). Les bénéfices de la musique sur la cognition ont souvent été mis en évidence, y compris chez des populations âgées ou atteintes de démence. Parallèlement, chez des sujets jeunes, l’idée que la musique peut servir de support pour la mémoire a été largement débattue. Pourtant, très peu d’études ont posé cette question auprès de populations âgées ou dans la démence, malgré le besoin persistant de stratégies d’intervention dans ce domaine. Dans le présent travail, deux études sont menées dans une cohorte de 8 participants atteints d’un stade léger de la maladie d’Alzheimer, et 7 participants âgés sains appariés en âge et niveau de scolarité. La première étude porte sur la mémoire verbale, et compare l’apprentissage et la rétention de paroles (textes inconnus) présentées de manière récitée ou chantée. Lorsque les paroles sont chantées, différents degrés de familiarité de la mélodie sont contrastés. Aussi, l’action motrice étant intimement liée à l’écoute musicale, nous contrastons deux procédures d’apprentissage impliquant (ou non) la production synchronisée des paroles à mémoriser pendant l’encodage : le participant est invité à chanter à l’unisson avec un modèle (ou à écouter simplement sans chanter). Les résultats de cette étude sont présentés et discutés dans les deux premiers articles de la partie expérimentale. Ils suggèrent globalement que la musique n’aide pas l’apprentissage en rappel immédiat ; un effet délétère est même observé lorsque la mélodie utilisée est non familière. Par contre, la musique favorise la rétention à long terme des paroles, principalement pour les participants MA. Elle ne semble cependant pas interagir avec la procédure d’apprentissage impliquant le chant à l’unisson. La seconde étude porte sur l’apprentissage de séquences de gestes. Suivant la même logique que dans la première étude, nous explorons l’influence d’un accompagnement musical (versus apprentissage en silence) et d’une procédure d’apprentissage avec production synchronisée (versus observation) des gestes durant l’encodage. Les résultats (article 3) ne montrent pas non plus d’interaction entre l’accompagnement et la procédure d’apprentissage, mais différents effets de chaque composante sur les deux groupes de participants. Effectuer les gestes en synchronie avec un modèle lors de l’encodage est bénéfique pour les sujets Contrôles, mais plutôt délétère pour les participants MA. Par contre, l’accompagnement musical favorise davantage l’apprentissage chez les sujet MA que chez les Contrôles. En discussion générale, nous discutons les implications de ces résultats pour la neuropsychologie fondamentale et clinique, et proposons notamment différentes recommandations visant à maximiser ces effets et à les rendre pertinents pour l’usage thérapeutique en stimulation cognitive.

Effet de la température sur les interactions trophiques et intraguildes au sein d’un système plante-herbivore-ennemis naturels : modélisation et approches expérimentales

Doctorat réalisé en cotutelle entre l'Université de Montréal et l'Université Paul Sabatier-Toulouse III

Régulation du métabolisme et du transport des lipides dans les macrophages : potentiel anti-athérosclérotique des ligands du CD36

Les maladies cardiovasculaires sont la principale cause de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. Le récepteur CD36, exprimé à la surface des macrophages, joue un rôle déterminant dans l’internalisation des lipoprotéines oxydées menant à la formation des cellules spumeuses dans l’espace sous endothélial, première étape du développement des lésions athérosclérotiques. Nous avons montré précédemment que les sécrétines de l’hormone de croissance sont des ligands du récepteur CD36 qui possèdent un site de liaison qui chevauche celui des lipoprotéines oxydées. Cependant, aucune étude n’avait rapporté les effets potentiels des ligands sélectifs du CD36 sur la progression des lésions athérosclérotiques et le métabolisme lipidique au niveau des macrophages. Ainsi, ce projet de doctorat visait à évaluer le potentiel anti-athérosclérotique du EP 80317, un ligand sélectif du CD36, et élucider les mécanismes à l’origine de ses effets sur le métabolisme et le transport des lipides au niveau des macrophages. À cette fin, des souris déficientes en apolipoprotéine E (apoE-/-), nourries avec une diète riche en lipides et en cholestérol, ont été traitées quotidiennement pendant 12 semaines avec le EP 80317, montrant un puissant effet anti-athérosclérotique associé à une réduction de 51% des lésions aortiques et de 30% du taux plasmatique de cholestérol total. Cette même étude a permis de montrer une réduction de l’internalisation des lipoprotéines oxydées ainsi qu’une augmentation de l’expression des gènes/protéines impliqués dans l’efflux du cholestérol au niveau des macrophages, comme le peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ), liver x receptor α (LXRα) et les transporteurs ABCA1 et ABCG1, entraînant une réduction de la formation des cellules spumeuses. Ces observations nous ont conduits à élucider les mécanismes moléculaires engendrés par la liaison d’un ligand sélectif au récepteur CD36 dans les macrophages. Les études ont permis de montrer que les ligands du CD36 entraînent une augmentation de l’efflux du cholestérol vers les transporteurs ABCA1 et ABCG1 en augmentant l’expression protéique de la cyclooxygénase 2 (COX-2) consécutive à la phosphorylation de la MAP kinase ERK1/2. L’activation de COX-2 stimule la production intracellulaire de la prostaglandine 15d-PGJ2, cette dernière conduisant à l’activation du PPARγ. Finalement, une troisième étude nous a permis de mettre en évidence les effets du EP 80317 sur le transport inverse du cholestérol in vivo. L’injection de macrophages J774 radiomarqués avec du cholestérol tritié dans la cavité péritonéale de souris avec le EP 80317 nous a permis de montrer que le EP 80317 entraîne une réduction de la radioactivité retrouvée dans le foie tandis qu’il augmente celle retrouvée dans les fèces par comparaison aux souris contrôles, sans néanmoins modifier le profil plasmatique du radiotraceur entre les deux groupes. De plus, l’expression des gènes impliqués dans le transport du cholestérol au niveau intestinal comme le LXRα, ABCA1, ABCG5 ainsi que ABCG8 ont été régulés à la hausse par le EP 80317 tandis que l’expression de NPC1L1, un transporteur impliqué dans l’absorption du cholestérol, a été régulé à la baisse. Toutefois, les gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol au niveau du foie ne sont pas modulés par le EP 80317. En conclusion, les travaux effectués dans le cadre de cette thèse nous ont permis de montrer que l’activation du récepteur CD36 par le EP 80317 pourrait s’avérer être une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de l’athérosclérose. Les effets anti-athérosclérotiques et hypocholestérolémiants des ligands synthétiques du récepteur CD36 sont en partie engendrés par 1) la régulation du métabolisme des lipides au niveau des macrophages en réponse à l’activation du PPARγ par son ligand endogène, le 15d-PGJ2 et 2) par une augmentation du transport inverse du cholestérol, particulièrement par une augmentation de l’efflux transintestinal.

Mécanismes cellulaires de l'induction du facteur de transcription Nur77 après un traitement aux antipsychotiques

Les antipsychotiques sont utilisés en clinique depuis plus de 50 ans pour pallier aux symptômes de la schizophrénie. Malgré une recherche intensive, les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’effet clinique de cette médication demeurent encore nébuleux. Ces drogues sont reconnues comme des antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine et peuvent moduler la transcription génique dans le striatum. Au cours des recherches qui ont mené à l'écriture de cette thèse, nous avons exploré l’expression de Nur77, un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, afin de caractériser le rôle de la dopamine, la sérotonine, l’adénosine et le glutamate dans la régulation génique contrôlée par les antagonistes D2. En premier lieu, nous avons examiné l’impact de la co-administration d’agents sérotonergiques et adrénergiques sur l’expression de l’ARNm de Nur77 induite par l’halopéridol, un antipsychotique de première génération. Nous avons observé que le 8-OH-DPAT et le MDL11939 préviennent partiellement l’induction de Nur77 dans le striatum. Au contraire, l’idazoxan potentialise l’effet de l’halopéridol sur l’expression de Nur77 alors que le prazosin reste sans effet. Ces résultats démontrent que l’expression striatale de Nur77 induite par l’halopéridol peut être modulée à la baisse avec un agoniste 5-HT1A ou un antagoniste 5-HT2A. Par la suite, nous avons évalué dans divers paradigmes expérimentaux l’effet de l’éticlopride, un antagoniste spécifique D2, afin d’explorer davantage le mécanisme de l’effet transcriptionnel des antagonistes D2. Étonnamment, la suppression de l’isoforme D2L chez la souris D2L KO ne réduit pas la réponse de l’éticlopride dans le striatum. Par contre, une lésion corticale avec l’acide iboténique bloque l’effet de l’éticlopride sur la transcription de Nur77, suggérant un rôle du glutamate. La combinaison d’un antagoniste des récepteurs métabotropes du glutamate de types 5 (mGluR5) et d’un antagoniste des récepteurs de l’adénosine A2A abolit complètement l’augmentation de la transcription de Nur77 induit par l’éticlopride dans le striatum. La modulation directe de l’expression striatale de Nur77 par les récepteurs mGluR5 et A2A a été confirmée dans un modèle de cultures organotypiques de tranches cérébrales. Ces résultats démontrent clairement que la modulation de l’expression génique dans le striatum, à la suite d’un traitement avec un antagoniste D2 pourrait être indépendante d’une interaction directe avec les récepteurs D2 post-synaptiques, et reposerait plutôt sur son interaction avec les récepteurs D2 hétérosynaptiques des afférences corticostriées et l’activation subséquente des récepteurs post-synaptiques du glutamate et de l’adénosine. En résumé, nos résultats suggèrent que l’interaction des antipsychotiques atypiques avec les récepteurs 5-HT2A et 5-HT1A pourrait expliquer la différence dans le patron d’expression génique induit par ces drogues en comparaison avec les antipsychotiques typiques. De plus, nos résultats révèlent un nouveau mécanisme d’action des antagonistes D2 et supportent un rôle primordial du glutamate et de l’adénosine dans les effets des antipsychotiques de première génération.