Caractérisation du décalage du cadre de lecture de la protéine ataxine-3

Les expansions du codon CAG (polyQ) sont impliquées dans neuf maladies neurodégénératives. Notre groupe a démontré que, lors de la traduction de la protéine ataxine-3 (Atx3) mutée qui est impliquée dans l’ataxie spinocérébelleuse de type 3 (SCA3), un changement du cadre de lecture vers un cadre décalé -1 (GCA) se produit. La traduction dans ce nouveau cadre de lecture entraine la production de polyalanine et ceci amplifierait la toxicité des polyQ. Le changement de cadre de lecture (ccl) ribosomique peut se produire des virus aux mammifères mais peu de choses sont connues sur son impact chez l’humain. Afin d’étudier ce phénomène dans la protéine Atx3 avec expansion de polyQ, nous avons établi un modèle de Drosophile transgénique et testé si c’était l’ARNm ou la protéine mutée qui était toxique. Nous avons aussi employé un essai de toeprinting (TP) afin d’identifier l’emplacement précis où les ribosomes changent de cadre de lecture sur l’ARNm. Nos résultats indiquent que la toxicité est due à la présence de polyalanines faisant suite au ccl et que l’ARNm en soi n’est pas la cause directe de la toxicité. De plus, nous avons observé que les ribosomes s’arrêtent au 48ième codon glutamine et que cet arrêt est spécifique aux polyQ. L’arrêt des ribosomes a d’ailleurs aussi été observé dans d’autres maladies avec expansions de polyQ. Puisque ces maladies ont des caractéristiques communes, un blocage de ce ccl pourrait atténuer les symptômes des patients SCA3 et d’autres maladies à expansions de polyQ

Inflammation, stress oxydant, profil métabolique : influence des apports alimentaires et de la dépense énergétique

Le risque cardiométabolique (RCM) représente l’ensemble de tous les facteurs de risque pour les maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2, incluant les facteurs de risque traditionnels et ceux émergents. Les évidences indiquent que la résistance à l’insuline, l’inflammation et le stress oxydant jouent un rôle clé dans le RCM, bien que l’acteur initiateur des altérations métaboliques caractéristiques du RCM reste encore à définir. Les femmes post-ménopausées constituent un sous-groupe important de la population puisque le risque de complications cardiométaboliques augmente après la ménopause. Les facteurs de RCM peuvent être modulés par l’alimentation, l’activité physique et la perte de poids. Alors que l’étude de nutriments / aliments spécifiques a permis de mieux comprendre l’implication de l’alimentation dans le RCM, celle de la qualité de l’alimentation est prometteuse. L’activité physique a des effets bénéfiques sur le RCM bien démontrés chez des personnes actives. Cependant, la relation entre la dépense énergétique et le RCM chez des individus sédentaires a été moins investiguée. De même, peu ou pas de données existent quant à une interaction synergique possible entre l’alimentation et l’activité physique sur le RCM. L’objectif de la présente thèse est d’investiguer les relations entre l’alimentation, l’activité physique, le stress oxydant et le RCM chez des femmes post-ménopausées en surpoids ou obèses, sédentaires et sans autres complications métaboliques. Les résultats montrent que d’une part, chez ces femmes sédentaires, une dépense énergétique active (DÉAP) élevée est associée à un meilleur profil inflammatoire, indépendamment de l’adiposité. D’autre part, il existe une relation synergique entre la qualité alimentaire et la DÉAP associée à un meilleur RCM. Une qualité alimentaire élevée combinée à une DÉAP élevée est associée à un meilleur profil lipidique et lipoprotéique et à une inflammation sub-clinique moindre, indépendamment de l’adiposité. Par ailleurs, dans une étude pilote, seuls des effets indépendants des changements de la qualité alimentaire et de la DÉAP sur les changements dans les facteurs de RCM ont été observés suite à cette diète hypocalorique de 6 mois, indépendamment du changement de l’adiposité encouru. En effet, au-delà de la réduction de l’adiposité et de l’amélioration du profil lipoprotéique induites par l’intervention, l’amélioration de la qualité alimentaire et de la DÉAP est associée, indépendamment l’une de l’autre, à une meilleure pression artérielle et un meilleur profil lipidique. Par ailleurs, une modification du système glutathion, un des systèmes antioxydants les plus communs de l’organisme, est associée à un RCM élevé. Une activité élevée de la glutathion peroxydase est associée à une résistance à l’insuline et à une épaisseur plus importante de l’intima-media de la carotide. Ces relations pourraient être médiées par un stress réducteur. En conclusion, l’adoption d’une saine alimentation et la pratique d’activités physiques doivent être encouragées dans les interventions visant à contrer l’obésité et ses complications, même en absence d’un changement d’adiposité. D’autre part, l’activité de la glutathion peroxydase pourrait être un paramètre impliqué dans le développement de désordres cardiométaboliques sub-cliniques et asymptomatiques chez des femmes obèses. D’autres investigations sont requises pour confirmer ces observations et élucider les mécanismes d’action impliqués.

Qualité du sommeil et de la vigilance suite à un ajustement circadien partiel lors d’une simulation de travail de nuit.

Le travail de nuit est associé avec plusieurs problèmes de santé. Le désalignement entre la phase circadienne et le cycle éveil-sommeil cause une désynchronie interne considérée comme la principale source de ces problèmes. L’ajustement circadien au travail de nuit est proposé comme contremesure. Normalement, l’ajustement circadien complet n’est pas recommandé puisqu’il engendre un désalignement circadien lors du retour à l’horaire de jour, causant des changements de phase répétés et la désynchronie interne. L’ajustement circadien partiel est alors proposé comme compromis afin de stabiliser les rythmes circadiens des travailleurs de nuit. Cependant, l’ampleur de l’ajustement circadien partiel nécessaire à l’amélioration du sommeil et de la vigilance demeure vague. Les ajustements partiels obtenus par délai ou avance de phase sont quantifiés non seulement par la phase du début de la sécrétion de mélatonine en lumière tamisée, mais également par le recoupement de l’épisode de sécrétion de mélatonine avec les périodes d’éveil et de sommeil. Les effets sur le sommeil et la vigilance d’un petit ajustement circadien partiel significatifs sont investigués dans une simulation de travail de nuit en laboratoire pour déterminer leurs implications cliniques. Les effets modestes suggèrent qu’un petit délai de phase peut réduire l’accumulation de la dette de sommeil, alors que l’avance de phase améliore subjectivement la vigilance et l’humeur nocturne. L’ampleur absolue du changement de phase est associée à une amélioration subjective de la vigilance et de l’humeur nocturne. Des études en milieux de travail permettraient de déterminer si ces stratégies sont applicables et bénéfiques aux travailleurs de nuit.

Le contrôle de l’activité du médecin en centre hospitalier

La pratique de la médecine en centre hospitalier est encadrée par une variété de normes qui résultent en un contrôle des activités cliniques du médecin. Ce mémoire présente une analyse du régime instauré par la Loi sur les services de santé et les services sociaux et ses règlements afin de dégager les différents mécanismes de contrôle des activités du médecin exerçant en centre hospitalier. La pratique du médecin sera fonction de son intégration à la structure administrative du centre hospitalier, telle que notamment prévue par un plan d’organisation et des ressources et un plan des effectifs médicaux et dentaires. Ces plans contiennent des balises générales qui auront à être considérées par l’établissement dès le recrutement de médecins et témoignent d’une préoccupation du législateur d’assurer une distribution cohérente de l’offre de soins et de services de santé à l’échelle de la province. Le rattachement du médecin à un département par l’octroi d’un statut et de privilèges de pratique rendra applicable une normativité particulière, mise en œuvre par le chef de département clinique, par exemple la liste de garde et les règles d’utilisation des ressources médicales et matérielles. La validité et les effets de la pratique par laquelle les médecins réaménagent entre eux l’exécution des obligations qui leur incombent par des ententes variées sera également abordée à la lumière de récents développements jurisprudentiels sur la question. La mise en place d’un mécanisme de traitement des plaintes et d’une procédure disciplinaire en centre hospitalier sera également abordée ainsi que la situation des différentes parties impliquées, tant en ce qui a trait aux garanties juridiques applicables que relativement à la possibilité de recours administratifs ou auprès du Tribunal administratif du Québec.

Déficits cognitifs associés au trouble de stress post-traumatique aigu : une investigation longitudinale

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L’agence en oncologie de l’Ontario : actifs organisationnels et professionnels à l’amélioration des soins et des services

Cette thèse s’intéresse à l’amélioration des soins et des services de santé et touche aux relations entre 3 grands thèmes de l’analyse des organisations de santé : la gouvernance, le changement et les pratiques professionnelles. En nous appuyant sur l’analyse organisationnelle contemporaine, nous visons à mieux comprendre l’interface entre l’organisation et les pratiques cliniques. D’une part, nous souhaitons mieux comprendre comment l’organisation structure et potentialise les pratiques des acteurs. D’autre part, dans une perspective d’acteurs stratégiques, nous souhaitons mieux comprendre le rôle des pratiques des professionnels dans l’actualisation de leur profession et dans la transformation et l’évolution des organisations. Notre étude se fonde sur l’hypothèse qu’une synergie accrue entre l’organisation et les pratiques des professionnels favorisent l’amélioration de la qualité des soins et des services de santé. En 2004, le gouvernement ontarien entreprend une importante réforme des soins et services dans le domaine du cancer et revoit les rôles et mandats du Cancer Care Ontario, l’organisation responsable du développement des orientations stratégiques et du financement des services en cancer dans la province. Cette réforme appelle de nombreux changements organisationnels et cliniques et vise à améliorer la qualité des soins et des services dans le domaine de l’oncologie. C’est dans le cadre de cette réforme que nous avons analysé l’implantation d’un système de soins et de services pour améliorer la performance et la qualité et analysé le rôle des pratiques professionnelles, spécifiquement les pratiques infirmières, dans la transformation de ce système. La stratégie de recherche utilisée correspond à l’étude approfondie d’un cas correspondant à l’agence de soins et de services en oncologie en Ontario, le Cancer Care Ontario, et des pratiques professionnelles infirmières évoluant dans ce modèle. Le choix délibéré de ce cas repose sur les modalités organisationnelles spécifiques à l’Ontario en termes de soins en oncologie. La collecte de données repose sur 3 sources principales : les entrevues semi-structurées (n=25), l’analyse d’une abondante documentation et les observations non participatives. La thèse s’articule autour de trois articles. Le premier article vise à définir le concept de gouvernance clinique. Nous présentons l’origine du concept et définissons ses principales composantes. Concept aux frontières floues, la gouvernance clinique est axée sur le développement d’initiatives cliniques et organisationnelles visant à améliorer la qualité des soins de santé et la sécurité des patients. L’analyse de la littérature scientifique démontre la prédominance d’une vision statique de la gouvernance clinique et d’un contrôle accentué des pratiques professionnelles dans l’atteinte de l’efficience et de l’excellence dans les soins et les services. Notre article offre une conception plus dynamique de la gouvernance clinique qui tient compte de la synergie entre le contexte organisationnel et les pratiques des professionnels et soulève les enjeux reliés à son implantation. Le second article s’intéresse à l’ensemble des leviers mobilisés pour institutionnaliser les principes d’amélioration continue de la qualité dans les systèmes de santé. Nous avons analysé le rôle et la portée des leviers dans l’évolution du système de soins en oncologie en Ontario et dans la transformation des pratiques cliniques. Nos données empiriques révèlent 3 phases et de nombreuses étapes dans la transformation du système. Les acteurs en position d’autorité ont mobilisé un ensemble de leviers pour introduire des changements. Notre étude révèle que la transformation du Cancer Care Ontario est le reflet d’un changement radical de type évolutif où chacune des phases est une période charnière dans la transformation du système et l’implantation d’initiatives de qualité. Le troisième article pose un regard sur un levier spécifique de transformation, celui de la communauté de pratique, afin de mieux comprendre le rôle joué par les pratiques professionnelles dans la transformation de l’organisation des soins et ultimement dans le positionnement stratégique de la profession infirmière. Nous avons analysé les pratiques infirmières au sein de la communauté de pratique (CDP) des infirmières en pratique avancée en oncologie. En nous appuyant sur la théorie de la stratégie en tant que pratique sociale, nos résultats indiquent que l’investissement de la profession dans des domaines stratégiques augmente les capacités des infirmières à transformer leurs pratiques et à transformer l’organisation. Nos résultats soulignent le rôle déterminant du contexte dans le développement de capacités stratégiques chez les professionnels. Enfin, nos résultats révèlent 3 stratégies émergentes des pratiques des infirmières : une stratégie de développement de la pratique infirmière en oncologie, une stratégie d’institutionnalisation des politiques de la CDP dans le système en oncologie et une stratégie de positionnement de la profession infirmière. Les résultats de notre étude démontrent que l’amélioration de la qualité des soins et des services de santé est située. L’implantation de transformations dans l’ensemble d’un système, tel que celui du cancer en Ontario, est tributaire d’une part, des capacités d’action des acteurs en position d’autorité qui mobilisent un ensemble de leviers pour introduire des changements et d’autre part, de la capacité des acteurs à la base de l’organisation à s’approprier les leviers pour développer un projet professionnel, améliorer leurs pratiques professionnelles et transformer le système de soins.

Perceptions infirmières quant à la réalisation de la collecte des données auprès de la clientèle à l'urgence, étape préalable à la formulation du jugement clinique infirmier

Depuis l’adoption de la Loi 90 en 2002, la Loi sur les infirmières et infirmiers (LII, article 36) confère une autonomie élargie aux infirmières en reconnaissant, notamment, leur compétence et leur responsabilité à l’égard de l’évaluation clinique qui est représentée dans cette loi comme l’assise de l’exercice infirmier (Pellerin, 2009; OIIQ, 2010). La collecte des données constitue une étape fondamentale du processus d’évaluation clinique (Dillon, 2007; Doyon, Brûlé & Cloutier, 2002; Pellerin, 2009; Weber & Kelley, 2007). L’infirmière d’urgence a une responsabilité majeure à l’égard de la collecte des données. En effet, elle œuvre auprès de clientèles de tous âges qui présentent des problèmes de santé variés, aigus et parfois urgents et doit souvent intervenir, sur la base de son évaluation clinique, avant qu’un diagnostic n’ait été établi ou que le patient n’ait été vu par le médecin (Newberry & Criddle, 2005). Or, malgré toute l’importance que revêtent dorénavant l’évaluation clinique et la collecte des données au sens de la loi, ce rôle de l’infirmière semble tarder à s’actualiser dans la pratique clinique. Le but de cette étude qualitative descriptive consiste à explorer les perceptions d’infirmières, de gestionnaires en soins infirmiers et d’infirmières ressources cliniques d’urgence relativement à la réalisation de la collecte des données. La norme clinique « collecte des données » (assessment) de l’Emergency Nurses Association (1999) constitue le cadre de référence de l’étude. Cinq entrevues individuelles semi-dirigées de 60 minutes ainsi qu’un groupe de discussion de 90 minutes ont été réalisés auprès d’infirmières d’urgence. Un deuxième groupe de discussion a également réuni deux gestionnaires en soins infirmiers et deux infirmières ressources cliniques de l’urgence. Les données recueillies ont été analysées selon l’approche proposée par Miles et Huberman (2003). Les résultats obtenus démontrent que les infirmières considèrent la collecte des données comme un aspect fondamental de leur pratique à l’urgence, qui contribue à améliorer la qualité et la sécurité des soins dispensés. Or, les résultats révèlent également que leur compréhension de la collecte des données est variable, que leur pratique est aléatoire et largement influencée par le modèle biomédical. Plusieurs facteurs influencent la pratique des infirmières relativement à la collecte des données notamment : la conception individuelle de la collecte des données et du rôle infirmier, les relations et l’interaction avec les membres de l’équipe des soins infirmiers et les autres professionnels ainsi que le soutien de l’organisation et des gestionnaires en soins infirmiers. Ce dernier facteur semble prépondérant dans le contexte de l’urgence et démontre que le soutien des gestionnaires et des infirmières ressources cliniques influence de façon importante la pratique dans les milieux cliniques. Cette étude propose des pistes de réflexion sur la formation académique, la formation continue, l’administration des soins infirmiers et la collaboration interprofessionnelle qui pourraient faciliter l’actualisation du rôle des infirmières à l’égard de la collecte des données et de l’évaluation clinique afin d’améliorer la qualité des soins dispensés à l’urgence.

Développement du modèle de spécificité clinique chez les personnes atteintes de troubles mentaux graves associés à des problèmes de violence et de comportements antisociaux

Depuis la désinstitutionalisation dans les milieux psychiatriques, il a été souvent mentionné qu’une augmentation des admissions dans les milieux carcéraux et de psychiatrie légale était en cours afin de prendre soin des personnes atteintes de troubles mentaux graves (TMG). Parallèlement, plusieurs auteurs ont rapporté que les individus ayant des troubles mentaux sévères sont plus à risque de perpétrer des gestes antisociaux ou de violence. À l’égard de cette problématique, nous soutenons le modèle de la spécificité clinique. Celui-ci précise que des profils psychopathologiques particuliers augmentent le risque de violence, conduisent à différents types de fonctionnement social et articulent la demande de soins. L’environnement a, de plus, un effet modulateur au niveau du fonctionnement distinctif de l’individu. Une relation bidirectionnelle se construit entre la spécificité psychopathologique et l’environnement, plus particulièrement en ce qui a trait aux relations interpersonnelles, au milieu socioéconomique, au patron d’utilisation des services de psychiatrie et à l’interaction avec le système de justice qui déterminent subséquemment le type de prise en charge ou le statut légal du patient. Afin d’appuyer ce modèle, les profils des patients atteints de TMG en fonction des statuts légaux, du milieu de soins (psychiatrie générale et psychiatrie légale) et de l’utilisation des mesures d’isolement et de contentions ont été examinés. Les patients ont été évalués par des mesures sociodémographiques (indicateurs du fonctionnement social, des relations interpersonnelles et du milieu socioéconomique), psychodiagnostiques (SCID-I et II) et de la psychopathie. De même, le dossier criminel, les dossiers médicaux hospitaliers et administratifs (MED-ECHO et RAMQ) ont été observés. Les devis étaient rétrospectifs. Par ailleurs, au niveau de l’interaction entre les services de psychiatrie et l’individu atteint d’un TMG, nous avons exploré la perception subjective des intervenants en santé mentale quant à l’agressivité et la violence. Nous avons considéré l’impact de cette perception sur la manière d’offrir des soins, plus particulièrement en ce qui a trait aux mesures coercitives (mesures d’isolement avec ou sans contentions), lors des hospitalisations. Les cinq études ont appuyé l’idée d’une spécificité clinique tant sur le plan des profils cliniques des individus que sur la manière d’offrir les services, spécialement au niveau des mesures de contrôles. Les caractéristiques de la personne et de l’environnement semblent de ce fait jouer un rôle important dans le type de services que recevra un individu souffrant de TMG. Ces travaux ouvrent sur la possibilité de mieux déterminer l’étiologie et la gestion de la violence de même que la manière dont le système s’occupe des patients à risque de violence.

Caractérisation fonctionnelle chez le poisson zèbre de l'isoforme protéique WNK1/HSN2 mutée dans la neuropathie héréditaire sensitive et autonome de type 2

La neuropathie humaine sensitive et autonome de type 2 (NHSA 2) est une pathologie héréditaire rare caractérisée par une apparition précoce des symptômes et une absence d’affectation motrice. Cette pathologie entraîne la perte de perception de la douleur, de la chaleur et du froid ainsi que de la pression (toucher) dans les membres supérieurs et inférieurs et est due à des mutations autosomales récessives confinées à l’exon HSN2 de la protéine kinase à sérine/thréonine WNK1 (with-no-lysine protein kinase 1). Cet exon spécifique permettrait de conférer une spécificité au système nerveux à l’isoforme protéique WNK1/HSN2. La kinase WNK1 est étudiée en détails, en particulier au niveau du rein, mais son rôle au sein du système nerveux demeure inconnu. Considérant le début précoce de la neuropathie et le manque d’innervation sensorielle révélé par des biopsies chez les patients NHSA2, notre hypothèse de recherche est que les mutations tronquantes menant à la NHSA de type 2 causent une perte de fonction de l’isoforme WNK1/HSN2 spécifique au système nerveux entraînant un défaut dans le développement du système nerveux sensoriel périphérique. Chez l’embryon du poisson zèbre, WNK1/HSN2 est exprimé au niveau des neuromastes de la ligne latérale postérieure, un système mécanosensoriel périphérique. Nous avons obtenu des embryons knockdown pour WNK1/HSN2 par usage d’oligonucléotides morpholino antisens (AMO). Nos trois approches AMO ont révélé des embryons présentant des défauts d’établissement au niveau de la ligne latérale postérieure. Afin de déterminer la voie pathogène impliquant l’isoforme WNK1/HSN2, nous nous sommes intéressés à l’interaction rapportée entre la kinase WNK1 et le co-transporteur neuronal KCC2. Ce dernier est une cible de phosphorylation de WNK1 et son rôle dans la promotion de la neurogenèse est bien connu. Nous avons détecté l’expression de KCC2 au niveau de neuromastes de la ligne latérale postérieure et observé une expression accrue de KCC2 chez les embryons knockdown pour WNK1/HSN2 à l’aide de RT-PCR semi-quantitative. De plus, une sur-expression d’ARN humain de KCC2 chez des embryons a produit des défauts dans la ligne latérale postérieure, phénocopiant le knockdown de WNK1/HSN2. Ces résultats furent validés par un double knockdown, produisant des embryons n’exprimant ni KCC2, ni WNK1/HSN2, dont le phénotype fut atténué. Ces résultats nous mènent à suggérer une voie de signalisation où WNK1/HSN2 est en amont de KCC2, régulant son activation, et possiblement son expression. Nous proposons donc que la perte de fonction de l’isoforme spécifique cause un débalancement dans les niveaux de KCC2 activée, menant à une prolifération et une différenciation réduites des progéniteurs neuronaux du système nerveux périphérique. Les défauts associés à la NHSA de type 2 seraient donc de nature développementale et non neurodégénérative.

Analyse de mouvements faciaux à partir d'images vidéo

Lors d'une intervention conversationnelle, le langage est supporté par une communication non-verbale qui joue un rôle central dans le comportement social humain en permettant de la rétroaction et en gérant la synchronisation, appuyant ainsi le contenu et la signification du discours. En effet, 55% du message est véhiculé par les expressions faciales, alors que seulement 7% est dû au message linguistique et 38% au paralangage. L'information concernant l'état émotionnel d'une personne est généralement inférée par les attributs faciaux. Cependant, on ne dispose pas vraiment d'instruments de mesure spécifiquement dédiés à ce type de comportements. En vision par ordinateur, on s'intéresse davantage au développement de systèmes d'analyse automatique des expressions faciales prototypiques pour les applications d'interaction homme-machine, d'analyse de vidéos de réunions, de sécurité, et même pour des applications cliniques. Dans la présente recherche, pour appréhender de tels indicateurs observables, nous essayons d'implanter un système capable de construire une source consistante et relativement exhaustive d'informations visuelles, lequel sera capable de distinguer sur un visage les traits et leurs déformations, permettant ainsi de reconnaître la présence ou absence d'une action faciale particulière. Une réflexion sur les techniques recensées nous a amené à explorer deux différentes approches. La première concerne l'aspect apparence dans lequel on se sert de l'orientation des gradients pour dégager une représentation dense des attributs faciaux. Hormis la représentation faciale, la principale difficulté d'un système, qui se veut être général, est la mise en œuvre d'un modèle générique indépendamment de l'identité de la personne, de la géométrie et de la taille des visages. La démarche qu'on propose repose sur l'élaboration d'un référentiel prototypique à partir d'un recalage par SIFT-flow dont on démontre, dans cette thèse, la supériorité par rapport à un alignement conventionnel utilisant la position des yeux. Dans une deuxième approche, on fait appel à un modèle géométrique à travers lequel les primitives faciales sont représentées par un filtrage de Gabor. Motivé par le fait que les expressions faciales sont non seulement ambigües et incohérentes d'une personne à une autre mais aussi dépendantes du contexte lui-même, à travers cette approche, on présente un système personnalisé de reconnaissance d'expressions faciales, dont la performance globale dépend directement de la performance du suivi d'un ensemble de points caractéristiques du visage. Ce suivi est effectué par une forme modifiée d'une technique d'estimation de disparité faisant intervenir la phase de Gabor. Dans cette thèse, on propose une redéfinition de la mesure de confiance et introduisons une procédure itérative et conditionnelle d'estimation du déplacement qui offrent un suivi plus robuste que les méthodes originales.

Découverte d'un gène causant une ataxie spastique héréditaire dominante dans la population de Terre-Neuve

Les ataxies spastiques héréditaires forment une famille hétérogène de désordres qui ont des points communs avec les ataxies héréditaires et les paraplégies spastiques héréditaires. Un de ces éléments est une ataxie, soit une difficulté de coordination des membres souvent due à un dommage au cervelet. L’autre est une spasticité des membres inférieurs, souvent due à des dommages à la voie cortico-spinale. Une seule ataxie spastique à hérédité autosomique dominante a été rapportée dans la littérature, et il s’agit de SPAX1. À l’aide de trois familles de Terre-Neuve présentant ce phénotype, le locus a été identifié en 2002. Dans ce mémoire, c’est de la découverte du gène causal dont il est question. La mutation a été trouvée dans le gène VAMP1, qui encode la protéine synaptobrévine 1, une protéine synaptique impliquée dans l’exocytose des neurotransmetteurs. Il est aussi question de la caractérisation fonctionnelle de la mutation sur l’ARN et des conséquences possibles sur la protéine, concordant avec les symptômes de la maladie.

Modulation de la réponse immunitaire dans le cerveau par la barrière hémato-encéphalique : implication en sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central (SNC) caractérisée par une infiltration périvasculaire de cellules mononucléaires, telles que les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les lymphocytes B ainsi que les cellules myéloïdes qui comprend les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs). Ce phénomène d’infiltration est dû à une fragilisation de la barrière hémato-encéphalique (BHE). L’entrée des cellules immunitaires au SNC va mener à la destruction de la gaine de myéline et donc à l’apparition de plaques de démyélinisation. Ainsi, nous avons émis l’hypothèse que la migration des divers sous-types de cellules immunitaires du sang périphérique à travers la BHE est contrôlée par des mécanismes moléculaires distincts et spécifiques à chaque type cellulaire. Afin de répondre à cette hypothèse, quatre différentes études ont été mises sur pieds. En premier lieu, nous démontrons un effet bénéfique des statines sur la BHE en SEP, en diminuant la migration des lymphocytes T et des monocytes, et en diminuant la diffusion de marqueurs moléculaire soluble. Ce phénomène s’opère via la suppression du processus d’isoprenylation, et en empêchant probablement la contraction des cellules endothéliales de la BHE. De plus, nous démontrons que les monocytes qui migrent au SNC en condition inflammé sont en mesures de se différencier en DCs et d’induire une réponse inflammatoire de la part des lymphocytes T CD4+. La migration des monocytes à travers la BHE est contrôlée par une nouvelle molécule d’adhérence nommée Ninjurin-1. Le blocage de Ninjurin-1 conduit à une inhibition spécifique de la migration des monocytes in vitro, ainsi qu’à une amélioration des signes cliniques du modèle animal de la SEP, soit l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). Finalement, nous démontrons que la migration des lymphocytes T CD8+ au SNC s’effectue via l’intégrine alpha-4. De plus, la majorité des lymphocytes T CD8+ que l’on retrouve dans le liquide céphalo-rachidien de patients SEP, dans le SNC de souris EAE ainsi que dans le SNC de souris infectée au virus de l’hépatite murine portent un phénotype effecteur mémoire. Ces données pourraient expliquer l’émergence de leucoencéphalopathie multifocale progressive observée chez certains patients SEP traités au natalizumab, un anticorps dirigé contre l’intégrine alpha-4. En conclusion, notre étude a permis de démontrer l’importance des monocytes provenant de la périphérie dans le processus inflammatoire prenant part au SNC en SEP. L’inhibition d’entrée de ces cellules pourrait s’avérer bénéfique en SEP tout en permettant l’immuno-surveillance du cerveau, ce que l’anti-alpha-4 intégrine ne permet pas. Les statines pourraient s’avérer une autre option intéressante puisqu’elles agissent sur les processus inflammatoires impliqués dans la SEP.

Inattention et diplomation : le rôle protecteur du sport durant l'adolescence

Le trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDA/H) est une problématique qui touche un nombre important de jeunes Québécois. Un lien entre le TDA/H, plus particulièrement la composante inattention, et l’apparition de difficultés scolaires a été démontré à maintes reprises. Quelques études suggèrent que la pratique d'activités sportives pourrait influencer le lien entre l'inattention et les difficultés scolaires et augmenter ainsi la probabilité de perséverer dans les études et, conséquemment, d’obtenir un diplôme scolaire. La présente étude vise à examiner le lien entre l’inattention durant l’enfance et l’obtention du diplôme d’études secondaires, puis à vérifier si la pratique d'activités sportives durant l’adolescence influence ce lien. À cette fin, 1043 jeunes ont été suivis de 6 à 23 ans. Une analyse de régression logistique binaire de type hiérarchique a été utilisée pour tester les hypothèses proposées. D’une part, et tel que prévu, une forte association négative entre l’inattention et la diplomation est observée. Cette association demeure satistiquement significative après contrôle de différentes variables (hyperactivité, symptômes intériorisés, Q.I. et l’adversité familiale). La relation inattention-diplomation n’est toutefois pas modérée par la pratique d’activités sportives. Cette étude souligne l’importance de mettre en place des mesures efficaces pour permettre aux jeunes souffrant d’inattention d’avoir de meilleures chances de diplômer.

Interventions visant à améliorer la détection et le traitement de l’ostéoporose en soins de première ligne

Introduction : L’ostéoporose constitue un problème de santé publique important vu les conséquences graves des fractures ostéoporotiques. Toutefois, le dépistage et le traitement de l’ostéoporose sont grandement sous-optimaux. De nouvelles interventions visant à améliorer le dépistage et le traitement de l’ostéoporose sont donc nécessaires. Objectifs : L’objectif global de ce programme de recherche était d’évaluer quelles avenues devraient être privilégiées pour le développement de futures interventions visant à améliorer le dépistage et le traitement de l’ostéoporose en soins de première ligne. Pour ce faire, trois projets ont été réalisés, dont les objectifs étaient les suivants : 1) évaluer l’impact d’un atelier de formation offert à des médecins de famille sur les pratiques préventives associées à l’ostéoporose (premier projet de recherche); 2) évaluer l’efficacité globale des interventions dans le domaine de l’ostéoporose en soins de première ligne (deuxième projet de recherche); et 3) explorer les perceptions des pharmaciens communautaires, des directeurs d’agences de santé publique et du Ministère de la santé et des services sociaux du Québec (MSSSQ) concernant le rôle des pharmaciens dans la prévention des maladies et la promotion de la santé et spécifiquement dans le domaine de l’ostéoporose et de la prévention des chutes (troisième projet de recherche). Méthodologie : D’abord, une étude de cohorte a été réalisée avec les données administratives de la Régie de l’assurance maladie du Québec (premier projet de recherche). Ensuite, une revue systématique avec méta-analyse concernant l’efficacité des interventions visant à améliorer le dépistage et le traitement de l’ostéoporose en soins de première ligne a été effectuée (deuxième projet de recherche). Finalement, une étude transversale avec volet qualitatif a été réalisée chez des pharmaciens communautaires, des directeurs d’agences de santé publique et la directrice de la prévention des maladies chroniques du MSSSQ (troisième projet de recherche). Résultats : Dans le premier projet de recherche, bien que la participation des médecins de famille à l’atelier entraînait une amélioration des pratiques préventives liées à l’ostéoporose, celles-ci sont demeurées grandement sous-optimales. Au niveau du deuxième projet de recherche, il a été observé que les interventions comprenant plusieurs composantes et ciblant les médecins de famille et leurs patients pouvaient améliorer les pratiques préventives de l’ostéoporose, mais ces améliorations étaient souvent modestes du point de vue clinique. Finalement, le troisième projet de recherche a démontré que les pharmaciens communautaires, les directeurs d’agences de santé publique et la direction de la prévention des maladies chroniques du MSSSQ considèrent que les pharmaciens devraient jouer un rôle significatif dans la prévention des maladies et la promotion de la santé et spécifiquement dans le domaine de l’ostéoporose et de la prévention des chutes. Néanmoins, à cause de nombreuses barrières organisationnelles, un large écart existe entre le niveau d’implication idéal et réel des pharmaciens dans l’offre de ces services. Conclusion : Les futures interventions à être développées devront être multidisciplinaires, comprendre plusieurs composantes et cibler les barrières à l’application des recommandations des guides de pratiques cliniques. L’implication plus intensive des pharmaciens communautaires et des infirmières cliniciennes constitue une avenue particulièrement intéressante pour le développement de futures interventions.

Psychiatric and neurological symptoms in schizophrenia and substance use disorder patients treated for 12-weeks with quetiapine

Contexte Autant dans une population schizophrène que non schizophrène, l‘abus de substance a pour conséquence la manifestation de symptômes psychiatriques et neurologiques. Dans les présentes études cas-témoins, nous avons examiné les différences initiales ainsi que les changements suite au traitement de 12 semaines à la quetiapine au niveau de la sévérité de la toxicomanie et des symptômes psychiatriques et neurologiques chez 3 groupes distincts. Ces 3 groupes sont: des patients schizophrènes avec une toxicomanie (double diagnostic: DD), des patients schizophrènes sans toxicomanie concomittante (SCZ) et finalement, des toxicomanes non schizophrènes (SUD). Parallèlement, afin de nous aider à interpréter nos résultats, nous avons mené deux revues systématiques: la première regardait l‘effet d‘antipsychotiques dans le traitement de troubles d‘abus/dépendance chez des personnes atteintes ou non de psychoses, la deuxième comparait l‘efficacité de la quetiapine et sa relation dose-réponse parmi différents désordres psychiatriques. Méthodes Pour nos études cas-témoins, l‘ensemble des symptômes psychiatriques et neurologiques ont été évalués via l‘Échelle du syndrome positif et négatif (PANSS), l‘Échelle de dépression de Calgary, l‘Échelle des symptômes extrapyramidaux (ESRS) ainsi qu‘avec l‘Échelle d‘akathisie de Barnes. Résultats À la suite du traitement de 12 semaines avec la quetiapine, les groupes SCZ et DD recevaient des doses de quetiapine significativement plus élevées (moyenne = 554 et 478 mg par jour, respectivement) par rapport au groupe SUD (moyenne = 150 mg par jour). Aussi, nous avons observé chez ces mêmes patients SUD une plus importante baisse du montant d‘argent dépensé par semaine en alcool et autres drogues, ainsi qu‘une nette amélioration de la sévérité de la toxicomanie comparativement aux patients DD. Par conséquent, à la fin de l‘essai de 12 semaines, il n‘y avait pas de différence significative dans l‘argent dépensé en alcool et drogues entre les deux groupes de toxicomanes iv or, les patients DD présentait, comme au point de départ, un score de toxicomanie plus sévère que les SUD. Étonnamment, aux points initial et final de l‘étude, le groupe DD souffrait de plus de symptômes parkinsoniens et de dépression que le groupe SCZ. Par ailleurs, nous avons trouvé qu‘initiallement, les patients SUD présentaient significativement plus d‘akathisie, mais qu‘en cours de traitement, cette akathisie reliée à l‘abus/dépendance de cannabis s‘est nettement améliorée en comparaison aux patients SCZ. Enfin, les patients SUD ont bénéficié d‘une plus grande diminution de leurs symptômes positifs que les 2 groupes atteints de schizophrénie. Conclusions Bref, l‘ensemble de nos résultats fait montre d‘une vulnérabilité accentuée par les effets négatifs de l‘alcool et autres drogues dans une population de patients schizophrènes. Également, ces résultats suggèrent que l‘abus de substance en combinaison avec les états de manque miment certains symptômes retrouvés en schizophrénie. De futures études seront nécessaires afin de déterminer le rôle spécifique qu‘a joué la quetiapine dans ces améliorations.