The role of ubiquitination and deubiquitination in the regulation of BRCA1 function during genotoxic stress

BRCA1 est un suppresseur de tumeur majeur jouant un rôle dans la transcription, la réparation de l’ADN et le maintien de la stabilité génomique. En effet, des mutations dans le gène BRCA1 augmentent considerablement le risque de cancers du sein et de l’ovaire. BRCA1 a été en majorité caractérisé pour son rôle dans la réparation de l’ADN par la voie de recombinaison homologue (HR) en présence de bris double brins, par example, induits par l’irradiation gamma (IR). Cependant, la fonction de BRCA1 dans d’autres voies de réparation de l’ADN, comme la réparation par excision de nucléotides (NER) ou par excision de base (BER), demeurent toutefois obscures. Il est donc important de comprendre la régulation de BRCA1 en présence d’agents génotoxiques comme le méthyle méthanesulfonate (MMS) ou l’UV, qui promouvoient le BER et le NER respectivement. Nos observations suggèrent que BRCA1 est dégradée par le protéasome après traitement avec le MMS ou les UV, et non avec l’IR. Par ailleurs, cette dégradation semble compromettre le recrutement de Rad51, suggérant que la voie de HR est inhibée. Nos résultats suggèrent que la HR est inhibée afin d’éviter l’activation simultanée de multiples voies de réparation. Nous avons aussi observé que la dégradation BRCA1 est réversible et que la restauration des niveaux de BRCA1 coïncide avec le recrutement de Rad51 aux sites de dommages. Cela suggère que la HR est réactivée tardivement par les bris double brins générés suite à l’effondrement des fourches de réplication. Ayant observé que BRCA1 est hautement régulé par l’ubiquitination et est ciblé par le protéasome pour dégradation, nous avons émis une hypothèse que BRCA1 est régulé par des déubiquitinases. Cela amène à caractériser plus en profondeur par un criblage en déplétant les déubiquitinases individuellement par RNAi et en observant leur effet sur le recrutement de BRCA1 et des protéines reliées à cette voie. Un criblage préliminaire nous a permi d’identifié candidats potentiels tel que BAP1, CXORF53, DUB3, OTUB1 et USP36.

Étude exploratoire des réflexions et dilemmes éthiques auxquels sont confrontés les psychiatres, au regard de la problématique du consentement éclairé aux soins des patients souffrant de troubles mentaux graves

La problématique du consentement éclairé en santé mentale demeure au coeur des préoccupations des cliniciens, médecins spécialistes et médecins experts. Le travail auprès des cérébrolésés ou des patients souffrant de troubles mentaux graves, tout comme les questions qui me sont adressées depuis près de 20 ans par les médecins spécialistes, juristes ou résidents en psychiatrie, m’ont amenée à y réfléchir davantage. J’ajouterais que le constat personnel d’une compréhension des comportements, attitudes, motivations et jugements des patients vulnérables qui s’est modifiée au fil des ans, et le constat de l’importance de la notion du consentement vs le flou de sa définition et la fragilité des paramètres établis pour l’évaluer et la définir ont ravivé cette réflexion. La présente étude n’a aucunement pour but d’élaborer quelque règle de conduite que ce soit, ni de définir ce que devrait être le consentement éclairé en psychiatrie, mais plutôt d’explorer les dilemmes éthiques et les questionnements cliniques auxquels sont confrontés les médecins psychiatres afin de raviver une réflexion éthique qui semble s’estomper au profit de procédures juridiques et administratives.

Définition des interactions entre l’immunité innée et adaptative pendant l’infection aiguë par le virus de l’hépatite C (VHC)

La majorité des individus exposés au virus de l’hépatite C (VHC) développent une infection chronique. Une réponse immunitaire adaptative forte et soutenue est associée avec la guérison spontanée du VHC, mais les mécanismes sous-jacents demeurent mal définis. Le rôle des cellules NK et des cellules dendritiques (DC) dans la guérison spontanée du VHC est encore méconnu. Les cellules NK sont la population effectrice la plus importante de l’immunité innée car elles tuent les cellules infectées et sécrètent diverses cytokines. Les DC reconnaissent des agents infectieux et elles sont les premières à initier et réguler l’immunité adaptative. Les cellules NK et les DC interagissent également entre elles afin de réguler l’immunité innée et adaptative. L’hypothèse du projet de doctorat est que l'activité des cellules NK pendant la phase aiguë de l'infection par le VHC module la fonction des DC afin que ces dernières puissent générer une réponse immunitaire adaptative capable d'éliminer le VHC. Le premier objectif était d’établir une corrélation entre l'activité des cellules NK et l'évolution de l'infection au VHC. Nous avons observé une augmentation de la cytotoxicité, mais une diminution de la sécrétion de cytokines par les cellules NK chez les patients chroniques et qui ont résolu spontanément pendant la phase aiguë en comparaison aux contrôles non infectés, démontrant alors une dissociation entre ces deux fonctions. Nos résultats suggèrent que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë indépendamment de l’évolution de l’infection. Le deuxième objectif était d’établir une corrélation entre le phénotype et la fonction des DC, et l'évolution de l'infection. Nous avons d’abord observé que les DC plasmacytoïdes de tous les patients infectés ont un phénotype plus immature que les contrôles, et que ce phénotype est plus prononcé chez les patients ayant résolu spontanément. De plus, en réponse à des stimulations, nous avons observé que pendant la phase aiguë précoce, les DC myéloïdes (mDC) de tous les patients infectés indépendamment de l’évolution de l’infection produisent davantage de cytokines en comparaison aux contrôles. Cependant, cette hyperréactivité n’est pas soutenue au cours de l’évolution chronique. Le troisième objectif était d’établir une corrélation entre les interactions NK/DC et l’évolution de l’infection. Nous avons étudié la capacité des cellules NK à lyser les DC potentiellement tolérogéniques, ainsi que la capacité des DC matures à activer les cellules NK, et nous avons observé aucune différence entre les patients infectés et les contrôles. Finalement, nous avons démontré pour la première fois la capacité des DC immatures à inhiber la fonction des cellules NK. En conclusion, nous avons démontré que les cellules NK sont activées pendant la phase aiguë de l’infection par le VHC indépendamment de l’évolution de l’infection. De plus, la capacité des cellules NK à éliminer les DC potentiellement tolérogéniques est intacte. Finalement, les mDC sont hyperréactives pendant la phase aiguë de l’infection, mais cette hyperréactivité n’est pas soutenue avec la persistance de l’infection. Cette perte d’hyperréactivité des mDC ne semble pas affecter la capacité des DC à activer les cellules NK, mais elle pourrait jouer un rôle dans l’inefficacité de l’immunité adaptative à éliminer le VHC.

A proteome-wide strategy reveals a novel mechanism of control of cell cycle progression through modulation of cyclin mRNA stability

La quantité de données générée dans le cadre d'étude à grande échelle du réseau d'interaction protéine-protéine dépasse notre capacité à les analyser et à comprendre leur sens; d'une part, par leur complexité et leur volume, et d'un autre part, par la qualité du jeu de donnée produit qui semble bondé de faux positifs et de faux négatifs. Cette dissertation décrit une nouvelle méthode de criblage des interactions physique entre protéines à haut débit chez Saccharomyces cerevisiae, la complémentation de fragments protéiques (PCA). Cette approche est accomplie dans des cellules intactes dans les conditions natives des protéines; sous leur promoteur endogène et dans le respect des contextes de modifications post-traductionnelles et de localisations subcellulaires. Une application biologique de cette méthode a permis de démontrer la capacité de ce système rapporteur à répondre aux questions d'adaptation cellulaire à des stress, comme la famine en nutriments et un traitement à une drogue. Dans le premier chapitre de cette dissertation, nous avons présenté un criblage des paires d'interactions entre les protéines résultant des quelques 6000 cadres de lecture de Saccharomyces cerevisiae. Nous avons identifié 2770 interactions entre 1124 protéines. Nous avons estimé la qualité de notre criblage en le comparant à d'autres banques d'interaction. Nous avons réalisé que la majorité de nos interactions sont nouvelles, alors que le chevauchement avec les données des autres méthodes est large. Nous avons pris cette opportunité pour caractériser les facteurs déterminants dans la détection d'une interaction par PCA. Nous avons remarqué que notre approche est sous une contrainte stérique provenant de la nécessité des fragments rapporteurs à pouvoir se rejoindre dans l'espace cellulaire afin de récupérer l'activité observable de la sonde d'interaction. L'intégration de nos résultats aux connaissances des dynamiques de régulations génétiques et des modifications protéiques nous dirigera vers une meilleure compréhension des processus cellulaires complexes orchestrés aux niveaux moléculaires et structuraux dans les cellules vivantes. Nous avons appliqué notre méthode aux réarrangements dynamiques opérant durant l'adaptation de la cellule à des stress, comme la famine en nutriments et le traitement à une drogue. Cette investigation fait le détail de notre second chapitre. Nous avons déterminé de cette manière que l'équilibre entre les formes phosphorylées et déphosphorylées de l'arginine méthyltransférase de Saccharomyces cerevisiae, Hmt1, régulait du même coup sont assemblage en hexamère et son activité enzymatique. L'activité d'Hmt1 a directement un impact dans la progression du cycle cellulaire durant un stress, stabilisant les transcrits de CLB2 et permettant la synthèse de Cln3p. Nous avons utilisé notre criblage afin de déterminer les régulateurs de la phosphorylation d'Hmt1 dans un contexte de traitement à la rapamycin, un inhibiteur de la kinase cible de la rapamycin (TOR). Nous avons identifié la sous-unité catalytique de la phosphatase PP2a, Pph22, activé par l'inhibition de la kinase TOR et la kinase Dbf2, activé durant l'entrée en mitose de la cellule, comme la phosphatase et la kinase responsable de la modification d'Hmt1 et de ses fonctions de régulations dans le cycle cellulaire. Cette approche peut être généralisée afin d'identifier et de lier mécanistiquement les gènes, incluant ceux n'ayant aucune fonction connue, à tout processus cellulaire, comme les mécanismes régulant l'ARNm.

Analyse de la distribution des génotypes du virus du papillome humain dans les néoplasies anogénitales et de la tête et du cou en Afrique comparativement au reste du monde

Le virus du papillome humain (HPV) est l’infection sexuellement transmise la plus fréquente au monde. Plusieurs études ont établi son implication dans l’étiologie de pratiquement tous les cancers du col de l’utérus, une maladie qui constitue un problème de santé majeur dans les pays pauvres. Le HPV est également responsable de 90% des cancers de l’anus, 40-50% des cancers du pénis, de la vulve et du vagin, et 30% des cancers de la tête et du cou. L’objectif général de cette thèse est de combler les lacunes relatives aux connaissances sur la distribution génotypique du HPV dans les lésions néoplasiques cervicales utérines et de la tête et du cou, plus particulièrement en Afrique. Les objectifs spécifiques sont les suivants: 1) analyser la distribution génotypique du HPV dans les cancers du col de l’utérus et faire une analyse comparative de cette distribution dans cinq pays africains en fonction de la prévalence du VIH; 2) évaluer la présence du HPV dans les cancers de la tête et du cou au Sénégal; 3) faire une revue de la littérature et une méta-analyse sur la distribution du HPV dans les cancers de la tête et du cou dans toutes les régions du monde. Pour le premier et le second objectifs, qui découlent d’un large projet international coordonné par l’Institut Catalan d’Oncologie pour l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), une étude transversale multicentrique a été menée au Mali et au Sénégal pour collecter des blocs de paraffine de patientes diagnostiquées entre 2001 et 2010 du cancer invasif du col et des cancers de la tête et du cou. Pour le troisième objectif, une revue exhaustive de la littérature a permis d’identifier tous les articles qui ont été publiés sur les cancers de la tête et du cou dans tous les pays du monde et d’effectuer une méta-analyse sur la prévalence de l’ADN du HPV selon le site du cancer et la région géographique. Notre analyse montre que les principaux types de HPV ciblés dans les vaccins prophylactiques (HPV16/18) représentent la majorité des types de HPV détectés dans le cancer invasif du col de l’utérus en Afrique subsaharienne. Par contre, le HPV45 vient au second rang dans certains pays d’Afrique, dont le Mali et le Sénégal. Nos données suggèrent également que le VIH aurait un rôle dans la contribution relative du HPV18 et HPV45 dans le développement du cancer du col de l’utérus. Au Sénégal, notre étude montre que la prévalence du HPV dans les cancers de la tête et du cou est très faible et ne semble pas jouer un rôle important dans l’oncogenèse. Finalement, la méta-analyse a mesuré la prévalence des HPV dans les cancers de la cavité orale, de l’oropharynx, du larynx et de l’hypopharynx, et confirme l’importante contribution relative du HPV16 dans ces cancers. Globalement, cette thèse permet de mieux comprendre l’impact potentiel des vaccins prophylactiques sur l’incidence des cancers associés au HPV.

Analyse d’implantation du programme de prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant au Bénin

Problématique : Implanté en 2004 au Bénin, le programme national de prévention de la transmission du VIH de la mère à l’enfant (PTME) semble globalement bien implanté. Toutefois une enquête, en 2005, révèle certaines difficultés, particulièrement au niveau de la couverture du programme: seulement 70 à 75 % des femmes enceintes vues en consultations prénatales ont été dépistées et 33 % des 1150 femmes dépistées séropositives ont accouché suivant le protocole de PTME. En outre, d’un site à un autre, on relève une grande variation dans la couverture en termes de dépistage et de suivi des femmes enceintes infectées. Cette faiblesse dans la couverture nous a amené à questionner le contexte organisationnel dans lequel le programme est implanté. Objectif : L’objectif général de cette thèse est d’analyser l'implantation de la PTME au Bénin. Le premier objectif spécifique consiste à identifier et comprendre les enjeux reliés à la façon de rejoindre les femmes enceintes dans le cadre du dépistage. Le second consiste à comprendre le contexte d’implantation et son influence sur la mise en œuvre de la PTME. Méthodologie : Cette recherche évaluative s’appuie sur une étude de cas. Six maternités ont été sélectionnées avec le souhait de représenter les différents contextes d’organisation des services. Les données ont été collectées par observation non participante, entrevues semi-dirigées (n=41) réalisées avec des prestataires de services, analyse documentaire des rapports d’activités des maternités et par questionnaires administrés aux femmes enceintes en consultations prénatales (n=371). Résultats : Le premier article a permis d'apprécier le caractère libre et éclairé du consentement au dépistage. Une majorité des femmes enceintes, suivies dans les centres privés, ont été dépistées sans être effectivement informées de la PTME alors que les femmes fréquentant les autres maternités connaissent mieux les composantes de la PTME. Le caractère volontaire du consentement des femmes est généralement respecté sur tous les sites. Le deuxième article porte sur l'analyse de la qualité du conseil pré-test. Seulement 54% des femmes enceintes ont participé à un conseil en groupe et 80% à un conseil individuel. Dans les centres où sont dispensées des séances d'information de groupe, la qualité est meilleure que dans les centres qui dispensent un conseil individuel exclusif. Le troisième article analyse l'influence du contexte d'implantation sur la mise en œuvre du programme. Parmi les facteurs qui contribuent favorablement à la mise en œuvre on relève la proximité d’un centre de référence et la coordination des activités de PTME dans une zone géographique, la responsabilisation du prestataire dédié à la PTME, la supervision formative régulière accompagnée de séances de discussion collective et l’implication des médiatrices dans la recherche active des perdues de vues. A l’opposé, la responsabilisation des médiatrices pour la réalisation du conseil individuel et du dépistage ne favorise pas une bonne mise en œuvre de la PTME. Conclusion : Nos résultats montrent qu'il est possible de jouer sur l'organisation des services de santé dans le cadre du programme du PTME pour améliorer la façon dont le programme est implanté tant dans les centres privés que publics, sans que cela ne représente un ajout net de ressources. C'est le cas de l’amélioration de la qualité du conseil et du dépistage, de l’implantation du processus interne d’apprentissage organisationnel et de la coordination des services.

Construction et validation de filtres de recherche bibliographique pour soutenir la prise de décisions basée sur les évidences : le cas de la sécurité des patients.

Les filtres de recherche bibliographique optimisés visent à faciliter le repérage de l’information dans les bases de données bibliographiques qui sont presque toujours la source la plus abondante d’évidences scientifiques. Ils contribuent à soutenir la prise de décisions basée sur les évidences. La majorité des filtres disponibles dans la littérature sont des filtres méthodologiques. Mais pour donner tout leur potentiel, ils doivent être combinés à des filtres permettant de repérer les études couvrant un sujet particulier. Dans le champ de la sécurité des patients, il a été démontré qu’un repérage déficient de l’information peut avoir des conséquences tragiques. Des filtres de recherche optimisés couvrant le champ pourraient s’avérer très utiles. La présente étude a pour but de proposer des filtres de recherche bibliographique optimisés pour le champ de la sécurité des patients, d’évaluer leur validité, et de proposer un guide pour l’élaboration de filtres de recherche. Nous proposons des filtres optimisés permettant de repérer des articles portant sur la sécurité des patients dans les organisations de santé dans les bases de données Medline, Embase et CINAHL. Ces filtres réalisent de très bonnes performances et sont spécialement construits pour les articles dont le contenu est lié de façon explicite au champ de la sécurité des patients par leurs auteurs. La mesure dans laquelle on peut généraliser leur utilisation à d’autres contextes est liée à la définition des frontières du champ de la sécurité des patients.

Le bon air et la bonne grâce : attitudes et gestes de la figure noble dans l’art européen (1661-1789)

Cette thèse porte sur les gestes et attitudes qui ont caractérisé la figure aristocratique dans l’art européen entre 1661 et 1789. Cet intervalle correspond à la durée de vie d’un paradigme corporel noble appelé « le bon air et la bonne grâce », de son élaboration à la cour de Louis XIV et de sa diffusion hégémonique en Europe, jusqu’à son rejet définitif à la Révolution française. La société d’Ancien Régime a déployé tout un arsenal de moyens (exercices, instruments orthopédiques,…) pour intérioriser une grâce qui devait paraître innée et prouver la noblesse. Le maître à danser détenait le monopole de l’inculcation de cette grâce et de son élaboration suivant des critères hautement esthétiques. Les gestes et positions inventoriés ici, sont décrits et associés à leurs connotations d’origine, montrant qu’une connaissance approfondie et minutieuse de la gestuelle peut affiner notre compréhension d’un large pan de l’art des XVIIe et XVIIIe siècles. L’auteur démontre que cette hexis corporelle contemporaine transcende tous les domaines concernés par le corps noble (éducation, théâtre, danse, opéra, arts martiaux, etc.) et en vient à infiltrer la majorité des genres picturaux, bousculant les traditions artistiques déjà en place et s’affichant comme une alternative moderne à la grâce des Anciens. Le portrait, la gravure de mode, les figurines de porcelaine, les vues de villes et de jardins sont les plus touchés par ce phénomène. La bonne grâce s’affirme ainsi dans une culture visuelle qui, par ricochet, en vient à renforcer les pratiques sociales dont elle était le reflet. Cet aller-retour des attitudes aristocratiques entre l’art et la vie occasionne la standardisation de la figure et du corps aristocratiques. Dans la pastorale, la peinture d’histoire et la scène de genre, l’idéal aristocratique se manifeste, tantôt en négatif dans la figure du paysan, du Pierrot et de l’Arlequin, tantôt de manière idéalisée dans celles du berger et du héros galants. La substitution de gestes emphatiques et d’expressions faciales explicites par une gestuelle fondée sur la retenue et la dissimulation des passions, fondera une nouvelle historia moins lisible que la traditionnelle, mais plus subtile et insinuée, répondant ainsi mieux au goût et à la sensibilité aristocratique.

Impact de l’expression de l’isoforme p35 de la chaîne invariante humaine chez des souris déficientes en CD74 endogène

La chaîne invariante (Ii ; CD74) est une protéine membranaire de type II qui joue un rôle majeur dans la présentation antigénique. Dans le réticulum endoplasmique (RE), Ii favorise l’assemblage du CMH II et prévient la liaison indésirable de polypeptides. Grâce à son motif di-leucine, la chaîne invariante cible le CMH II dans les endosomes. Une fois dans ces compartiments acides, Ii est dégradé, permettant la liaison de peptides de forte affinité qui seront ensuite présentés aux cellules T CD4+. Chez les souris déficientes en Ii murin (mIi), le CMH II présente une conformation non compacte typique des molécules vides ou liées faiblement à un peptide. Le transport du CMH II est aberrant ce qui conduit à une réduction de son expression en surface ainsi qu’à un défaut de présentation antigénique. De plus, Ii diversifie le répertoire de peptides et assure la sélection thymique des cellules T CD4+. Enfin, il a un rôle dans la maturation des cellules B et les souris déficientes en Ii présentent des nombres réduits de cellules B matures folliculaires (FO). L’isoforme mineure humaine p35 (Iip35) n’existe pas chez la souris et possède une extension cytoplasmique de 16 acides aminés contenant un motif R-x-R de rétention dans le RE. La sortie du RE est conditionnelle à la liaison du CMH II qui permet de masquer le motif de rétention. Iip35 agit comme dominant et impose la rétention aux autres isoformes d’Ii. Cependant, le rôle physiologique du motif R-x-R et, plus globalement, celui d’Iip35, demeurent nébuleux. Pour mieux cerner la fonction d’Iip35, nous avons généré des souris transgéniques (Tg) exprimant l’isoforme humaine Iip35 et avons analysé la conformation et le trafic du CMH II, la sélection thymique et la maturation des cellules B ainsi que la présentation antigénique. Nos résultats ont démontré qu’Iip35 favorise l’assemblage du CMH II dans le RE. Il induit également une conformation compacte du CMH II et augmente l’expression du CMH II en surface. De plus, Iip35 cible le CMH II dans les endosomes où un peptide de forte affinité se lie dans la niche peptidique. Par ailleurs, Iip35 diversifie le répertoire de peptides et rétablit totalement la sélection des cellules T CD4+ ainsi que le niveau d’expression du TCR de ces dernières. Iip35 restaure également la présentation antigénique de l’ovalbumine dont la présentation requiert l’expression d’Ii. Par contre, Iip35 rétablit la présentation des superantigènes mais à un niveau moindre que celui des souris sauvages. Ensuite, Iip35 permet le rétablissement de la sélection des cellules iNKT démontrant qu’il assiste la présentation des lipides par les molécules CD1d. Enfin, les résultats ont démontré qu’Iip35 restaure le développement des cellules B matures folliculaires (FO) mais pas celui des cellules B de la zone marginale. Ceci suggère qu’Iip35 est capable d’induire le développement des cellules FO sans stimulation préalable par le MIF (macrophage migration inhibitory factor). Ainsi, l’ensemble de ces résultats démontre qu’Iip35 est fonctionnel et assure la majorité des fonctions d’Ii. Cependant, Iip35 ne remplace pas mIi endogène concernant la maturation des cellules B MZ suggérant qu’il pourrait avoir un rôle de régulateur.

Le lien entre les perceptions des élèves sur la relation élève-enseignant et les problèmes de comportement extériorisés

Le processus d’enseignement ne se limite pas à un ensemble de méthodes pédagogiques à appliquer et de contenus programmés à transmettre. Il se déploie également dans la construction par l’enseignant d’une relation pédagogique avec ses élèves. Cette relation est considérée comme étant optimale lorsqu’elle est caractérisée par un niveau élevé de chaleur et un faible niveau de conflits. Plusieurs études démontrent l’existence de liens significatifs entre la qualité de cette relation et les différents indicateurs d’adaptation à l’école. En général, les résultats des études démontrent l’influence positive d’une relation élève-enseignant chaleureuse sur le comportement des élèves, leur réussite scolaire ainsi que sur leurs sentiments et attitudes envers l’école. Certaines recherches soulignent également que l’incidence de la qualité de la relation élève-enseignant est particulièrement importante pour les élèves considérés à risque en raison de présence chez eux des certains facteurs de vulnérabilité tels que la pauvreté (facteurs sociaux), la relation parent-enfant difficile (facteurs familiaux) ou le manque d’habiletés sociales (facteurs individuels). La majorité de recherches ne permet toutefois pas de déterminer quels sont précisément les aspects de cette relation qui influencent significativement la qualité de la relation entre l’enseignant et ses élèves. Souhaitant pallier cette lacune, la présente étude poursuit deux objectifs : 1) examiner le lien entre les perceptions des élèves de niveau secondaire considérés à risque concernant les différents aspects de la qualité de la relation élève-enseignant et les problèmes de comportement extériorisés ; 2) vérifier si ce lien évolue avec le temps. Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons pris en considération deux dimensions qui permettent de qualifier les profils de la relation élève-enseignant, soit la chaleur et les conflits (Pianta, 1992). La classification de ces deux dimensions en fonction de leur pôle positif et négatif permet de distinguer quatre profils relationnels que l’élève est susceptible d’établir avec ses enseignants soient le profil dit chaleureux, controversé, négligent ou conflictuel. II Cette étude repose sur un devis longitudinal grâce aux données recueillies dans le cadre de l’évaluation de la stratégie d’intervention Agir Autrement réalisée entre 2002 et 2008 (SIAA). Il s’agit donc ici d’analyses secondaires menées sur un échantillon aléatoire tiré de cette vaste recherche. Un échantillon de 563 élèves de 1re secondaire incluant 273 filles et 290 garçons a été constitué. Les analyses ont été effectuées auprès de ces élèves alors qu’ils étaient en premier et en cinquième année de secondaire ce qui a permis d’observer les changements dans le comportement des élèves à risque en fonction de la qualité de la relation élève-enseignant. De façon générale, les résultats obtenus montrent que les liens entre les différents profils de la relation élève-enseignant et les problèmes de comportement extériorisés sont fort complexes et loin d’être univoques. En particulier, ces résultats permettent de constater que le profil chaleureux représente le profil relationnel le moins associé aux problèmes de comportement extériorisés chez les élèves à risque et ce, autant en première qu’en cinquième secondaire. Selon nos résultats, les profils conflictuel et controversé sont significativement liés aux problèmes de comportement extériorisés chez les élèves à risque de 1re secondaire et de 5e secondaire. En ce qui a trait au profil négligent, les résultats de la présente recherche montrent l’existence d’un lien corrélationnel entre ce profil relationnel et les problèmes de comportement extériorisés. Toutefois, la force de l’association s’est avérée plus significative pour les élèves à risque en 5e secondaire secondaire comparativement aux mêmes élèves alors qu’ils étaient en 1re secondaire. Finalement, l’ensemble de résultats obtenus montre que les profils relationnels restent relativement stables dans le temps, tandis que la fréquence de comportements problématiques tels que le vol grave et la consommation de psychotropes augmentent d’une manière significative. De plus, les résultats que nous avons obtenus montrent l’existence d’un lien entre la dimension de conflits de la relation élève-enseignant et la consommation de substances psychotropes chez les élèves de notre échantillon. La présente recherche permet de constater que la dimension de conflits est aussi importante dans la relation élève-enseignant que la dimension de la chaleur, car les III conflits agiraient comme facteurs de risque pouvant augmenter la fréquence de problèmes de comportement extériorisés chez les élèves de secondaire considérés à risque. Ainsi, la réduction de niveau de conflits dans la relation entre les élèves et leurs enseignants peut jouer un rôle important en termes de prévention de ce type de problèmes chez les élèves de niveau secondaire.

Le rapport Displaced Persons and Their Resettlement in the United States et le début des politiques d’accueil aux États-Unis

RÉSUMÉ : Avec le dénouement de la Deuxième Guerre mondiale, le problème des réfugiés en Europe devient un enjeu international. Plusieurs millions de personnes, que l’on nomme les Displaced Persons (DP), sont sans refuge et doivent recevoir une aide immédiate pour survivre. Même si la majorité de ces gens retourneront dans leurs pays d’origine, il reste encore des centaines de milliers de réfugiés en 1948. La seule solution concrète pour régler cette problématique est l’émigration des réfugiés dans des pays prêts à les accepter. Les Américains jouent un rôle crucial en acceptant 415 000 DP entre 1948 et 1952 grâce au Displaced Persons Act de 1948 et ses amendements en 1950 et 1951. Après d’âpres discussions entre les restrictionnistes et ceux qui défendent la libéralisation des lois d’immigration, naîtra le Displaced Persons Act (DP Act) signé avec beaucoup de réticence, le 25 juin 1948, par le président Harry S. Truman. Cette loi qui prévoit la venue de 202 000 DP en deux ans, contient des mesures jugées discriminatoires à l'endroit de certaines ethnies. Afin d'améliorer le DP Act, le Congrès effectue des recherches sur la situation des réfugiés toujours dans les camps en 1949 tout en étudiant l’impact de la venue des DP aux États-Unis entre 1948 et 1950. Cette étude est soumise sous forme de rapport, le Displaced Persons and Their Resettlement in the United States, le 20 janvier 1950. Ce mémoire propose une analyse minutieuse du rapport et de son contexte politique afin de démontrer le rôle important de cette étude dans le processus décisionnel du Congrès américain visant à accueillir un plus grand nombre de DP tout en posant les bases pour une politique d’accueil en matière de refugiés.

Étude du système dopaminergique pré- et postsynaptique : régulation de l'autorécepteur D2 par la neurotensine et formation des synapses excitatrices dans le striatum

La dopamine (DA) est un neurotransmetteur impliqué dans la modulation de fonctions essentielles du cerveau telles que le contrôle des mouvements volontaires, le système de récompense et certains aspects de la cognition. Depuis sa découverte, la DA a attiré énormément d'attention scientifique en partie à cause des pathologies majeures associées aux dysfonctions du système DAergique, comme la maladie de Parkinson, la schizophrénie et la toxicomanie. On retrouve la majorité des neurones qui synthétisent la DA au niveau du mésencéphale ventral, dans les noyaux de la substance noire compacte (SNc) et de l'aire tegmentaire ventrale (ATV). Ces neurones projettent leurs axones dans un très dense réseau de fibres qui s'organisent en trois voies DAergiques classiques: la voie nigrostriée, la voie mésolimbique et la voie mésocorticale. La transmission DAergique s'effectue par l'activation de récepteurs de la DA qui font partie de la grande famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPGs). Les récepteurs de la DA sont abondamment exprimés aussi bien par les neurones DAergiques que par les neurones des régions cibles, ce qui implique que la compréhension de la signalisation et des fonctions particulières des récepteurs de la DA pré- et postsynaptiques représente un enjeu crucial dans l'étude du système DAergique. Cette thèse de doctorat se sépare donc en deux volets distincts: le premier s'intéresse à la régulation du récepteur D2 présynaptique par la neurotensine (NT), un neuropeptide intimement lié à la modulation du système DAergique; le deuxième s'intéresse au côté postsynaptique du système DAergique, plus particulièrement à la ségrégation de l'expression des récepteurs de la DA dans le striatum et aux fonctions de ces récepteurs dans l'établissement des circuits neuronaux excitateurs prenant place dans cette région. Dans la première partie de cette thèse, nous démontrons que l'activation du récepteur à haute affinité de la NT, le NTR1, provoque une internalisation hétérologue du récepteur D2, avec une amplitude et une cinétique différente selon l'isoforme D2 observé. Cette internalisation hétérologue dépend de la protéine kinase C (PKC), et nous montrons que la surexpression d'un récepteur D2 muté sur des sites de phosphorylation par la PKC ii ainsi que l'inhibition de l'expression de β-arrestine1 par ARNs interférents dans des neurones DAergiques bloquent complètement l'interaction fonctionnelle entre le NTR1 et le D2. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous démontrons d'abord que la ségrégation de l'expression des récepteurs D1 et D2 dans le striatum est déjà bien établie dès le 18e jour embryonnaire, bien qu'elle progresse encore significativement aux jours 0 et 14 postnataux. Nos résultats témoignent aussi d'un maintien complet de cette ségrégation lorsque les neurones striataux sont mis en culture aussi bien en présence ou en absence de neurones corticaux et/ou mésencéphaliques. Ensuite, nous montrons que la présence de neurones mésencéphaliques stimule la formation d’épines et de synapses excitatrices sur les neurones striataux épineux exprimant le récepteur D2 (MSN-D2). Le co-phénotype glutamatergique des neurones dopaminergiques semble nécessaire à une grande partie de cet effet. Par ailleurs, le nombre total de terminaisons excitatrices formées sur les MSN-D2 par les neurones corticaux et mésencéphaliques apparaît être régit par un équilibre dynamique. Finalement, nous démontrons que le blocage de la signalisation des récepteurs D1 et D2 de la DA n'est pas nécessaire pour la formation des synapses excitatrices des MSN-D2, alors que l'antagonisme des récepteurs glutamatergiques ionotropes diminue la densité d'épines dendritiques et contrôle de façon opposée le nombre de terminaisons excitatrices corticales et mésencéphaliques. Globalement, ce travail représente une contribution significative pour une meilleure compréhension du fonctionnement normal du système DAergique. Ces découvertes sont susceptibles d’être utiles pour mieux comprendre les dysfonctions de ce système dans le cadre de pathologies du cerveau comme la maladie de Parkinson.

Dualité de sexe et dualité de genre dans les normes juridiques

L’objet de cette étude n’est pas d’analyser pour eux-mêmes les rapports sociaux de sexe ni même la façon dont le droit entérine ou induit ces rapports, mais de repérer les endroits et les moments où la règle de droit est « sexuée » ou à l’inverse « aveugle au sexe » – « genderblind », comme on dit « colorblind ». Nous nous intéresserons aux contextes dans lesquels le droit prend (ou ne prend pas) en compte la dimension du sexe et du genre, attache des conséquences juridiques à la distinction homme/femme, autrement dit érige les «hommes» et les « femmes » en catégories juridiques, ainsi qu’aux raisons qui peuvent expliquer que, selon les cas, l’appartenance à l’un ou l’autre sexe constitue ou non une donnée juridiquement pertinente.

Analyse de la politique et des règles de procédure d’I.C.A.N.N. relatives au règlement des conflits entre les titulaires de marques de commerce et les détenteurs de noms de domaine

"L’enregistrement de noms de domaine, basé sur la règle du « premier arrivé, premier servi », n’a pas échappé à des personnes peu scrupuleuses qui se sont empressées d’enregistrer comme noms de domaine des marques de commerce, phénomène connu sous le nom de « cybersquattage ». L’U.D.R.P. (Uniform domain name Dispute Resolution Policy) est une procédure internationale qui a été adoptée pour régler les différends relatifs à cette pratique. La procédure de l’U.D.R.P. est conçue pour être rapide, efficace et simple. Même si le fardeau de preuve reposant sur le titulaire de marque de commerce peut sembler lourd, l’analyse de la procédure démontre qu’elle n’offre pas aux détenteurs de noms de domaine un procès juste et équitable, notamment en raison des délais très courts, de l’absence de voies de recours internes en cas de défaut et de l’obligation de saisir les tribunaux de droit commun. La procédure de l’U.D.R.P. ne présente aussi aucun caractère dissuasif envers les titulaires de marques qui tenteraient de s’approprier un nom de domaine enregistré dans des conditions légitimes. Une étude des décisions issues de la Procédure U.D.R.P. révèle qu’il existe un déséquilibre flagrant en faveur des titulaires de marques de commerces; les organismes accrédités se taillant la plus grande part du marché sont ceux dont les décisions sont généralement plus favorables aux titulaires de marques. Une variété d’arguments sont avancés pour expliquer ces résultats mais les études démontrent que la Procédure U.D.R.P. doit faire l’objet de réformes. La réforme devrait comprendre deux volets : premièrement, la modification du mode de désignation des organismes accrédités chargés d’administrer la Procédure U.D.R.P. ainsi que la modification du processus de sélection des commissaires; deuxièmement, une réforme relative aux délais, à la langue des procédures et au phénomène des procédures abusives intentées par des détenteurs de marques de commerce à l?égard d’enregistrements légitimes."

RAILAS Lauri, The Rise of the LEX ELECTRONICA and the International Sale of Goods Publication of the faculty of law, University of Helsinski, Helsinski, 2004 Recension effectuée par Karim SEFFAR

L’ouvrage constitue la thèse de Doctorat de Monsieur Lauri Railas soutenue le 16 Octobre 2004 à la faculté de droit de l’Université de Helsinki. Expert reconnu en droit du commerce international, son parcours professionnel explique les orientations prises dans son étude et son approche très large des transactions relatives à la vente internationale de marchandises comparativement à d’autres travaux dans le même domaine. L’auteur a été conseiller juridique à l’Institut d’arbitrage de la chambre de commerce centrale finlandaise puis secrétaire général de la section finlandaise de la chambre internationale de commerce. Il a, ensuite, occupé le poste d’administrateur principal au secrétariat général du conseil de l’Union Européenne entre 1996 et 2002. Il est, actuellement, associé senior chez Krogerus & Co, un des plus importants cabinets d’avocats de Finlande. L’originalité de la thèse réside dans le fait qu’elle aborde les transactions relatives à la vente internationale de marchandises du point de vue du commerce électronique. L’étude traite de la création d’un cadre juridique uniforme et cohérent encadrant l’utilisation des instruments du commerce élecronique pour la vente internationale de marchandises en se concentrant, uniquement, sur le commerce électronique entre professionnels (B to B) et plus précisément sur les initiatives des organisations internationales pour en diffuser et en faciliter l’usage. S’inspirant des théories de l’analyse économique du droit, le postulat de départ de Monsieur Railas est que le commerce électronique peut changer les procédures du commerce international et apporter d’importante économie de coûts. Pour ce faire, un cadre juridique pour le commerce électronique et plus généralement les affaires électroniques, est en cours d’élaboration par les organisations internationales. L’étude aborde ces développements dans différents domaines comme la formation du contrat, le crédit documentaire ou encore la résolution des conflits.L’approche est holistique et basée sur les efforts déployés pour introduire des sources uniformes de régulation pour les transactions électroniques dans le commerce international. L’auteur recense un large répertoire de règles de droit qui sont en majorité d’origine internationales avec pour objectif la détermination du rôle que peuvent jouer les communications électroniques dans la passation de contrats de vente de marchandises, leur livraison mais aussi dans le recours au service de tiers dans des fonctions comme le transport, l’assurance-transport et la sécurisation des droits des différentes parties impliquées. L’idée de base étant que la vente internationale et le transport constituent une chaine de contrats et de services interreliés. En plus des règles de droits déjà établies, l’auteur analyse différentes initiatives de régulation novatrices pour le commerce électronique initiées par la CNUDCI notamment. L’ouvrage traite, également, des problématiques générales comme la formation des contrats et la signature électronique. Par ailleurs, l’auteur procède à l’analyse des contrats de vente dans lesquels le vendeur a l’obligation de livrer en plus des marchandises, les documents relatifs aux marchandises et ceux de transfert de propriété. Les marchandises étant soumises à différents droits de propriété, les documents de vente et de transport ont un rôle important à jouer dans l’exercice de ces droits. Enfin, l’auteur considère la procédure de résolution des conflits comme une part du cycle de vie de chaque transaction. L’arbitrage en ligne et les autres méthodes de résolution en ligne des conflits contribuant à la réalisation de transactions électroniques réussies. L’ouvrage peut être particulièrement utile pour les personnes qui s’intéressent à l’harmonisation internationale des droits applicables au commerce international. L’auteur fait une analyse, particulièrement intéressante, de plusieurs instruments et projets comme les E-terms 2004 de la chambre internationale de commerce, le système Boléro, le système TEDI (Trade Electronic Data Interchange) et le système de transactions financières SWIFNet. La finalité de la démarche est de trouver une plate-forme commune qui fasse en sorte que les transactions électroniques puissent être conclues de manière sécuritaire en s’inspirant des résultats tangibles d’harmonisation atteints par la convention de Vienne sur la vente internationale de marchandises et par les principes UNIDROIT mais aussi du consensus selon lequel le commerce électronique doit être gouverné dans une large part par les instruments de « droit mou » comme les codes de conduite, et que, les règlements extrajudiciaires des conflits doivent être utilisés pour les transactions électroniques.