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Caractérisation de l'anatomie et de la fonction du système endocannabinoïde dans la rétine adulte

Au cours des dernières années, un intérêt grandissant concernant les rôles physiologiques des endocannabinoïdes (eCBs) a été observé. Le système eCB est une cible attrayante pour la modulation du système immunitaire et de la douleur périphérique. Bien que le récepteur CB1 soit distribué dans le système nerveux, le récepteur CB2 est traditionnellement associé au système immunitaire. Ce dogme fait maintenant l’objet d’un débat depuis la découverte de l’expression du récepteur CB2 dans certains neurones. La rétine est un modèle important pour l’étude de processus neuronaux. La présence du récepteur CB1 y a été démontrée. Des études fonctionnelles rapportent que l’activation des récepteurs cannabinoïdes affecte le fonctionnement de plusieurs cellules rétiniennes. À ce jour, aucune étude ne s’est intéressée au rôle global des récepteurs CB1 et CB2 dans la rétine. Nous avons investigué les conséquences de l’élimination du récepteur CB1 (cnr1-/-) ou du récepteur CB2 (cnr2-/-) sur la fonction rétinienne mesurée par électrorétinographie. Nous avons également caractérisé la distribution du récepteur CB2 dans la rétine. Pour ce faire, nous avons comparé la spécificité de plusieurs anticorps dirigés contre le récepteur CB2. Seulement l’un des anticorps testés a montré une spécificité satisfaisante. Il a permis de détecter la présence du récepteur CB2 dans les cônes, les bâtonnets, les cellules horizontales, amacrines, bipolaires et ganglionnaires. Nos résultats d’électrorétinographie indiquent que seules les souris cnr2-/- présentent une amplitude accrue de l’onde a des ERG, en conditions scotopiques. En conditions photopiques, l’amplitude de l’onde b des souris cnr2-/- montre un schéma d’adaptation à la lumière différent des autres groupes. Aucun effet significatif n’a été observé chez les animaux cnr1-/-. Ces résultats permettent de conclure que les récepteurs CB1 et CB2 jouent des rôles différents dans le traitement visuel et que le récepteur CB2 semble être impliqué dans l’établissement des réponses rétiniennes.

Les pratiques communautaires de lutte au VIH et le droit à la santé : une exploration de l’effectivité internormative du droit

Cette thèse s’intéresse à la vie empirique du droit à la santé, à l’échelle locale, dans le contexte de la lutte au VIH au Québec. Ce sujet soulève des questions particulières au Québec en raison de l’absence d’intégration de ce droit, en tant que droit de la personne, au plan interne. En raison de cette situation, cette thèse propose une réflexion qui s’inscrit d’abord dans une analyse plus vaste du droit à la santé en tant que droit international des DESC. Ainsi, après avoir situé la réflexion dans le contexte de l’émergence d’une nouvelle ère des droits économiques, sociaux et culturels à l’échelle globale, l’analyse met en lumière les développements marquants du droit à la santé en droit international et en droit comparé, lesquels tranchent par rapport à l’absence de ce droit, au plan formel, dans les ordres juridiques constitutionnel et quasi constitutionnel. Dans un tel contexte de décalage juridique et alors que de nombreux obstacles à la réalisation du droit à la santé des personnes marginalisées et vulnérables au VIH traduisent de réelles violations des obligations internationales qu’impose le droit à la santé aux autorités gouvernementales, cette thèse nous amène en dehors des cadres prédéterminés, pour penser le droit à la santé en action. Ainsi, la réflexion est orientée en direction du travail des acteurs qui luttent contre les obstacles au droit à la santé, en agissant localement, en entretenant un lien social avec les personnes vulnérables au VIH/sida et en portant, par le biais de réseaux multiples, leurs revendications à une plus grande échelle. Au Québec, en matière de lutte au VIH, ces acteurs sont les organismes communautaires. Leur travail de terrain s’inscrit dans le paradigme de la santé et des droits humains, dont le postulat fondamental est de considérer que le respect des droits des personnes vivant avec le VIH et vulnérables au VIH est intimement lié à la lutte au VIH. Ainsi, de nombreuses stratégies de défense, de promotion et de protection des droits de la personne colorent leur approche de travail, le tout valorisé par les contributions expertes d’organismes non gouvernementaux québécois et canadiens et parfois, par les instances internationales, telle ONUSIDA. Cette posture place les organismes communautaires dans un rapport théorique privilégié avec le droit à la santé. Que ce soit en tant qu’acteurs de proximité offrant des soins et services de santé ou en tant qu’entité de transformation sociale, les organismes communautaires semblent en effet particulièrement bien placés pour concrétiser, via leurs services ou à travers leur plaidoyer, l’accès à des soins, services et facteurs déterminants de la santé adaptés, en l’absence de toute discrimination et en accordant une attention prioritaire aux besoins des personnes vulnérables. Mais qu’en est-il concrètement dans les faits ? Est-ce que leurs pratiques sont véritablement en adéquation avec le contenu normatif du droit à la santé ? Est-ce que leur engagement en faveur des droits de la personne englobe le droit à la santé, dans un État où ce droit n’est pas incorporé formellement ? Et en l’absence de relais par le droit interne, est-ce que le droit international du droit à la santé peut entraîner des effets chez ces acteurs ? Comment ces derniers se perçoivent-ils à l’égard de ce droit, dans un contexte de gouvernance décentralisée en santé ? Ce sont ces questions qui ont structuré la présente thèse et qui nous ont poussé à proposer une nouvelle approche théorique, se voulant complémentaire à la théorie de l’effectivité du droit. Partant du constat d’une pluralité de normes, provenant des paliers normatifs international, national et local, en co-existence dans le champ social de la lutte communautaire de lutte au VIH, nous avons proposé une rencontre entre l’effectivité du droit et le pluralisme normatif, pour explorer l’effectivité internormative du droit à la santé. Selon notre approche, l’effectivité internormative se concrétise à travers l’existence de zones d’adéquation entre des pratiques et le contenu normatif d’un droit lesquelles sont attribuables à la force normative d’une norme instituante autre que celle actualisée en pratiques. Dans ce schéma, les pratiques d’actualisation du droit, qui concrétisent le rapport internormatif, se comprennent à travers l’analyse d’affinités électives qui relient de manière dynamique la norme instituante à l’esprit de la norme instituée. Sur cette base, nous avons avancé, à titre d’hypothèse de recherche, qu’il existe, entre les pratiques de revendications et de services des organismes communautaires et, le droit à la santé, un phénomène d’effectivité internormative. Plus concrètement, nous avons suggéré qu’il existe une adéquation entre les pratiques et le droit à la santé et que celle-ci s’explique par l’existence d’une norme communautaire qui influence et oriente les pratiques et qui entretient avec l’esprit du droit à la santé, des affinités électives. Pour vérifier cette hypothèse, une étude empirique auprès des organismes communautaires québécois de lutte au VIH a été réalisée. L’analyse des données nuance quelque peu l’hypothèse de départ et offre une réponse en trois volets. C’est le premier volet de l’analyse qui nous invite à revenir sur l’hypothèse puisqu’il révèle l’existence d’une adéquation partielle entre les pratiques communautaires de lutte au VIH et le droit à la santé. Plus précisément, l’analyse qualitative révèle des zones de recouvrement entre les pratiques des organismes communautaires et les dimensions matérielle et procédurale du droit, laissant, en dehors de l’adéquation, les dimensions formelles et opératoires. Concrètement, cela signifie que les pratiques communautaires de lutte au VIH, tant à travers leurs services que leurs revendications, contribuent à rendre disponibles et accessibles des soins, services et facteurs déterminants de la santé de qualité, qui sont acceptables pour les personnes vulnérables au VIH. Ils réussissent à inscrire leurs pratiques dans ce spectre d’adéquation en raison des espaces de non jugement, de dignité et de respect des personnes qu’ils créent dans leurs milieux. Leurs approches de travail, ancrées dans les concepts de réduction des méfaits, de sexualité à risques réduits, de santé globale et de participation, leur souci constant de l’anonymat et de la confidentialité, les cliniques mobiles qu’ils mettent sur pied, l’information adaptées aux réalités et aux besoins qu’ils diffusent, leur conception large et englobante de la non-discrimination et leur prise en compte des besoins et des réalités des personnes les plus vulnérables de la société, sont les facteurs qui entraînent le plus haut niveau d’adéquation entre les pratiques et le droit à la santé. Ce rapport d’adéquation est toutefois fragilisé par les exigences liées au financement des organismes qui mettent en péril la disponibilité de leurs activités et, de manière plus pernicieuse, leur autonomie, en dictant des objectifs déconnectés des besoins réels des personnes et des enjeux véritables du terrain. Dans la mesure où ces contraintes de financement proviennent des autorités gouvernementales provinciales et fédérales, ce constat vient formaliser l’idée qu’en restreignant l’autonomie des organismes communautaires, en limitant leur champ d’action, les gouvernements créent de nouveaux obstacles à la réalisation du droit à la santé des personnes vulnérables au VIH. Pour expliquer le phénomène d’adéquation des pratiques au droit à la santé, le deuxième volet de notre analyse met en lumière l’existence d’une norme, la norme du terrain, qui oriente les pratiques et ce, en l’absence de rapport (connaissance et usage) au droit à la santé, tel qu’il est posé en droit international des droits économiques, sociaux et culturels. Cela signifie qu’il existe, chez les organismes communautaires, une méconnaissance du droit à la santé au plan formel, plutôt en phase avec l’état du droit, au plan interne. Cette méconnaissance se présente en parallèle à une connaissance profane d’un droit moral à la santé qui surdétermine subtilement le travail des organismes et qui, par ailleurs, entretient certaines correspondances avec le contenu normatif du droit à la santé posé en droit international des droits économiques, sociaux et culturels. Cette situation de pluralisme normatif, inconsciente chez les acteurs eux-mêmes, suscite une certaine confusion, notamment quant aux modalités des obligations imposées par ce droit. En l’absence de rattachement du droit à une source formelle, et à un contenu normatif déterminé, le droit à la santé, en tant que valeur morale, apparaît comme un concept large qui semble davantage représenter, en soi, un objectif à atteindre plutôt qu’un outil juridique destiné à réaliser la dignité humaine. Ainsi, dans l’esprit des acteurs communautaires, leurs pratiques donnent effet au droit à la santé, en tant que concept moral dissocié de toute juridicité, mais ne peuvent être orientées en amont, par ses prescriptions juridiques puisqu’il ne s’agit pas, selon eux, d’une norme juridique. Cette situation démontre que la connaissance profane qu’ont les organismes du droit à la santé est influencée par l’état du droit interne québécois et est peu familière avec le droit international, et encore moins avec les spécificités du droit international des droits économiques sociaux et culturels. En demeurant innomé, cet état de fait contribue à entretenir un certain flou autour de l’idée du droit à la santé et n’est pas favorable au développement de stratégies ancrées dans la norme juridique. Cela n’altère en rien, chez les organismes communautaires, la force de la norme du terrain qui oriente de manière régulière les pratiques de lutte au VIH dans le sens de l’inclusion sociale. En tirant ses sources des besoins et réalités du terrain, cette norme, tributaire de la position d’acteurs de proximité des organismes, occupe une place prioritaire de l’univers normatif au moment de concevoir leurs pratiques. Bien qu’informelle, dans le sens où elle n’est pas exprimée de manière explicite, cette norme est intériorisée et partagée par l’ensemble des acteurs. Elle est structurée sur un axe bottom up et requiert un accès, une captation et un décodage des besoins et réalités du terrain pour catalyser les besoins des milieux. Elle s’avère également surdéterminée par des valeurs propres à la lutte au VIH, telles la justice sociale, la santé globale et l’autonomisation des personnes. Tout en ciblant les pratiques de services et de revendications des organismes, nous observons que cette norme du terrain est susceptible de transiter, du bas, vers le haut, en direction des institutions publiques ou des acteurs privés, le cas échéant. Dans de tels cas, les organismes communautaires revêtent les traits de véritables passeurs entre le monde du terrain et le monde institutionnel. Dans tous les cas, la norme prescrit l’élaboration de pratiques qui s’arriment véritablement aux enjeux et problématiques qui sont vécus sur le terrain, loin des pratiques standardisées. Le fait que cette norme du terrain oriente les pratiques des organismes dans la zone d’adéquation au droit à la santé témoigne d’un véritable phénomène d’effectivité internormative au sein du champ social de la lutte communautaire au VIH. Pour explorer plus profondément le rapport internormatif qui sous-tend les pratiques d’actualisation du droit à la santé, nous avons recours au concept d’affinités électives. Ce dernier est particulièrement pertinent, au plan heuristique, pour comprendre les relations dynamiques de convergence entre la norme instituante et la norme instituée. Dans le cadre de notre démarche, ces affinités électives sont repérables chez les organismes communautaires, entre la norme du terrain et la norme morale du droit à la santé. L’analyse des pratiques et des représentations des organismes nous amène en effet à constater qu’il existe, selon leur point de vue, des convergences réciproques entre la norme du terrain et l’esprit du droit à la santé. Ces affinités prennent forme à trois niveaux. D’abord, entre la structure bottom up de la norme du terrain et l’exigence de participation associé au droit moral à la santé. Ensuite, entre l’ancrage de la norme du terrain dans une conception globale de la santé et la place des facteurs déterminants dans la définition du droit moral à la santé. Et enfin, entre l’exigence de non-jugement de la norme du terrain et les composantes de la non-discrimination, de l’accès et de l’acceptabilité des soins, services et déterminants au cœur de l’esprit du droit à la santé. Tout en étant innomées et implicites, ces convergences naturelles entre la norme du terrain et l’esprit du droit à la santé se déploient de manière fluide et naturelle chez les organismes communautaires en traduisant à la fois, leur manière d’être et de faire. Ces attirances réciproques s’activent concrètement par le biais des pratiques qui prennent alors les traits de véritables pratiques d’actualisation du droit à la santé. En attirant l’attention sur ces dynamiques de parentés intimes, c’est à un réel travail de compréhension de la généalogie normative des pratiques d’actualisation du droit à la santé que nous convie le concept des affinités électives. Cet exercice nous invite alors à réintroduire, dans l’analyse, l’influence des structures et des systèmes dans la concrétisation de l’effectivité internormative. Sur cette base, notre analyse démontre que l’autonomie des organismes communautaires est la pierre angulaire du rapport de convergence mutuelle entre la norme du terrain et l’esprit du droit à la santé. Par conséquent, toute atteinte à cette autonomie, notamment par les exigences du financement, est susceptible de déséquilibrer les rapports dynamiques d’attirances réciproques et ainsi, de nuire à la concrétisation des pratiques d’actualisation du droit à la santé.

Étude des cellules dendritiques chez les patients qui ont subi une greffe de cellules souches allogéniques

La vigueur de la réponse immunitaire générée par les cellules dendritiques (DC) a positionné ces cellules comme médiatrices centrales dans l’activation des lymphocytes T. La vulnérabilité des cellules cancéreuses de leucémie myéloïde chronique (LMC) à l’intervention immunitaire résulte apparemment de la capacité des cellules leucémiques de se différencier en DC. Ces DC ont alors la capacité de présenter des peptides provenant des cellules souches leucémiques aux lymphocytes T. Dans ce travail, nous démontrons que la plupart des patients atteints d’une LMC présentent un déficit important en DC au niveau du sang et de la moelle osseuse avant la greffe de cellules souches allogéniques. Les faibles niveaux de DC circulantes résultent en grande partie d’une perte de la diversité au niveau des cellules progénitrices CD34+ leucémiques au niveau de la moelle osseuse. Ces cellules progénitrices CD34+ présentent d’ailleurs une capacité réduite à se différencier en DC in vitro. Nous avons trouvé qu’un décompte faible de DC avant une greffe allogénique était associé à une diminution significative de la survie et une augmentation considérable du risque de développer une des complications mortelles. Puisque la reconstitution des DC suite à la greffe est absente, notre étude appuie aussi la thèse que ce sont les cellules DC pré greffe qui sont primordiales dans l'effet du greffon contre leucémie (GVL). Dans ce contexte, notre étude suggère que le compte des DC avant la greffe allogénique pourrait servir de marqueur pronostique pour identifier les patients LMC à risque de développer certaines complications suite à une greffe allogénique.

A study of the polycomb group complexes in the maintenance of heterochromatic genome stability and Alzheimer's disease.

La démence d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte progressive et irreversible des fonctions cognitives et des compétences intellectuelles. La maladie d’Alzheimer se présente sous deux formes: la forme familiale ou précoce (EOAD) qui représente 5% des cas et elle est liée à des mutations génétiques affectant le métabolisme des peptides amyloïde; et la forme tardive ou sporadique (LOAD) qui représente 95% des cas mais son étiologie est encore mal définie. Cependant, le vieillissement reste le principal facteur de risque pour développer LOAD. Les changements épigénétiques impliquant des modifications des histones jouent un rôle crucial dans les maladies neurodégénératives et le vieillissement lié à l'âge. Des données récentes ont décrit LOAD comme un désordre de l'épigénome et ont associé ce trouble à l'instabilité génomique. Les protéines Polycomb sont des modificateurs épigénétiques qui induisent le remodelage de la chromatine et la répression des gènes à l'hétérochromatine facultative. Nous rapportons que les souris hétérozygotes pour une protéine Polycomb développent avec l'âge un trouble neurologique ressemblant à LOAD caractérisé par l’altération des fonctions cognitives, la phosphorylation de la protéine tau, l'accumulation des peptides amyloïde, et le dysfonctionnement synaptique. Ce phénotype pathologique est précédé par la décondensation de l’hétérochromatine neuronale et l'activation de la réponse aux dommages à l'ADN. Parallèlement, une réduction d’expression de polycomb, malformations de l'hétérochromatine neuronale, et l'accumulation de dommages à l'ADN étaient également présents dans les cerveaux de patients LOAD. Remarquablement, les dommages de l'ADN ne sont pas distribués de façon aléatoire sur le génome mais sont enrichis au niveau des séquences répétitives. Les conclusions présentées dans cette thèse ont identifié des modifications épigénétiques spécifiques qui conduisent à une instabilité génomique aberrante menant à la formation de LOAD. Ces résultats vont aider au développement de nouveaux traitements qui peuvent potentiellement ralentir la neurodégénérescence.

La transition des soins du milieu pédiatrique au milieu hospitalier adulte chez des adolescents transplantés rénaux et chez des adolescents diabétiques : évaluation de l’identité et de l’autodétermination

Résumé Le pourcentage d’enfants et d’adolescents vivant avec une condition chronique qui atteint l’âge adulte a augmenté de façon significative au cours des dernières décennies grâce, notamment, aux avancées en médecine, donnant lieu à la question de transition du milieu hospitalier pédiatrique au milieu hospitalier adulte. Cette transition est décrite par plusieurs chercheurs et cliniciens comme étant un processus complexe pouvant être associé à des difficultés importantes, tel qu’un manque d’adhérence au suivi médical. Malgré les nombreux écrits sur cette problématique, peu d’études longitudinales ancrées dans un contexte théorique ont été réalisées. Le but de cette thèse est d’identifier des facteurs susceptibles de faciliter l’expérience de transition de patients atteints de diabète et de patients greffés rénaux en utilisant une méthodologie longitudinale ainsi qu’en se basant sur un contexte théorique défini et pertinent à la transition de l’adolescence à la vie adulte ainsi qu’à la prise en charge médicale. La thèse est présentée sous forme de trois articles scientifiques. Le premier article examine le développement identitaire, une tâche centrale pendant la période de l’adolescence. Selon la théorie de l’identité d’Erikson (1963) et de Marcia (1966), une identité achevée, caractérisée par un sentiment de soi cohérent établi suite à une exploration, peut aider l’individu à naviguer les obstacles de l’âge adulte. La transition des soins du milieu hospitalier pédiatrique au milieu hospitalier adulte coïncidant avec le passage à l’âge adulte, il est important d’acquérir une bonne compréhension du développement identitaire d’adolescents atteints d’une condition chronique ainsi que du contexte dans lequel leur identité se développe. Dans le cadre de cet article, le développement identitaire et la qualité de vie de 85 adolescents atteints de diabète de type 1 ou ayant reçu une greffe rénale ont été comparé à ceux de 90 adolescents en santé. Au plan identitaire, des analyses de variance ont démontré des différences significatives dans le développement de l’identité idéologique. Précisément, les résultats démontrent un niveau plus élevé de diffusion chez les patients ainsi qu’un niveau plus élevé de forclusion dans le groupe contrôle. En revanche, aucune différence entre les deux groupes n’a été détectée au niveau de l’identité interpersonnelle. De façon similaire, le groupe des patients et le groupe contrôle ont démontré des résultats comparables aux plans de la qualité de vie, de la perception de contrôle sur celle-ci, ainsi qu’au plan de la perception des opportunités à croître et se développer. Les résultats du développement identitaire sont discutés et mis en lien avec la qualité de vie rapportée par le groupe de patients. Le deuxième article consiste en une recension de la littérature ayant pour buts de résumer systématiquement les études en transition basées sur la perspective des patients et d’identifier les facteurs pouvant faciliter l’expérience de transition au milieu hospitalier adulte. À l’aide de la méthodologie du méta-résumé, nous avons procédé à l’extraction, au regroupement et à l’abstraction de résultats provenant de 46 études qualitatives ou de nature descriptive portant sur la transition de patients. Les résultats ont été divisés en quatre catégories, notamment (1) les sentiments et les préoccupations des patients, (2) les recommandations apportées par les patients, (3) les résultats suite au transfert en milieu adulte et (4) l’impact des différents modes de transfert utilisés. Enfin, les résultats de l’article sont discutés dans un cadre théorique de transition qui met l’emphase sur des conditions précises pouvant assurer une transition réussie. Le troisième article a pour objectif d’utiliser une théorie pour étudier l’expérience de transition d’adolescents atteints d’une condition chronique. Étant donné l’importance accordée à l’environnement médical par les patients ainsi que les différences importantes qui existent entre le milieu hospitalier pédiatrique et le milieu hospitalier adulte, la théorie de l’auto-détermination a été sélectionnée. Selon cette théorie, la perception de soutien de l’autonomie de la part du personnel médical est intimement liée à une plus grande motivation et un sentiment de compétence chez les patients à l’égard de leur routine de soins, ainsi qu’à une meilleure adhérence au traitement. Guidés par cette théorie, nous avons suivi l’expérience de transition de patients atteints d’un diabète de type 1 ou de patients ayant reçu une greffe de rein 6 mois avant leur transfert (n= 85) ainsi que 6 mois (n= 49) et un an (n= 36) après leur transfert au milieu adulte. Les résultats révèlent que les patients se sentent généralement prêts à transférer. Suite au transfert, une baisse est enregistrée dans la perception du soutien de l’autonomie des patients. En revanche, un an suite au transfert, les patients rapportent un plus grand sentiment de choix ainsi que la perception d’une plus grande adaptation au milieu adulte. Enfin, les résultats démontrent qu’un plus grand sentiment de soutien de l’autonomie est associé à des niveaux plus élevés de satisfaction, de motivation, de compétence, et de perception d’adhérence au traitement. Les implications pratiques de cette étude sont soulignées.

Différents parcours de fréquentation des milieux de garde peuvent-ils modérer le lien prédictif entre les caractéristiques socio-familiales et le niveau de préparation scolaire des enfants?

Le niveau de préparation scolaire des enfants est un prédicteur important de la réussite scolaire ultérieure. Les études ont montré que la fréquentation d’un milieu de garde extra-familial avant l’entrée en maternelle influence le niveau de préparation scolaire des enfants. L’objectif de cette étude est d’examiner quels parcours de garde sont associés à une meilleure préparation scolaire autant sur le plan cognitif que socio-émotionnel. Le second objectif est d’examiner si les différents parcours de garde contribuent différemment à la préparation scolaire selon les caractéristiques socio-familiales de l’enfant. Cinq cent soixante-douze enfants ont été recrutés à partir du registre des naissances du Québec et ont été suivis de l’âge de 5 mois jusqu’à leur entrée en maternelle. Trois parcours de garde ont été considérés: la garde continue en milieu familial (F-F), la garde en milieu familial durant la petite enfance suivie de la garde en installation durant l’âge préscolaire (F-I) et la garde continue en installation (I-I). Le niveau de préparation scolaire des enfants ayant suivi un de ces parcours de garde a été comparé à celui des enfants n’ayant jamais fréquenté de façon régulière un service de garde. La dimension cognitive de la préparation scolaire a été évaluée à l’aide du test du Lollipop et la dimension socio-émotionnelle à l’aide du Questionnaire des comportements sociaux. Les résultats indiquent qu’un parcours de garde favorise la dimension cognitive de la préparation scolaire de tous les enfants, sans nuire à la dimension socio-émotionnelle : le parcours F-I. On observe en outre un effet modérateur de la scolarité maternelle : lorsque les mères ont fait des études universitaires, la préparation scolaire de leurs enfants sur les deux dimensions de la préparation scolaire est aussi élevée pour ceux qui n’ont jamais fréquenté de service de garde sur une base régulière que pour ceux qui ont suivi le parcours de garde F-I. La présente étude confirme la contribution positive des milieux de garde au développement cognitif des enfants de milieux défavorisés. De plus, les résultats de cette étude précisent quel parcours de garde est associé à la meilleure préparation scolaire des enfants. Le parcours de garde F-I pourrait contribuer à réduire l’écart entre ceux qui sont prêts à entrer à l’école et ceux qui ne le sont pas et favoriser le succès scolaire pour tous les enfants, réduisant du coup les inégalités sociales.

Les enjeux de la diversité ethnoculturelle dans les établissements scolaires : les sessions de formation interculturelle

Dans les dernières décennies, l’augmentation de l’immigration et sa diversification a mené le gouvernement québécois à s’adapter à cette nouvelle réalité de différentes manières. Dans cette optique, en 1998, le ministère de l'Éducation du Québec a mis sur pied la Politique d'intégration scolaire et d'éducation interculturelle de laquelle a découlé un Plan d’action qui propose différentes pistes afin de concrétiser les principes et orientations de cette même politique. Dans le but de soutenir le personnel du réseau scolaire québécois dans l’implantation de cette nouvelle vision, des sessions de formation interculturelle ont été créées à l'intention des enseignants, des professionnels non enseignants ainsi que des directions scolaires. L’étude des enjeux de la diversité ethnoculturelle dans les établissements scolaires via les formations interculturelles a permis de mettre en lumière la vision des intervenants scolaires ayant assisté à ces sessions. Leurs perceptions ont pu être mises en relation avec les diverses stratégies proposées par les chercheurs-formateurs afin d’analyser plus en profondeur la dynamique entre la diversité ethnoculturelle et les institutions scolaires. Divers enjeux sont ressortis des entrevues et formations et seront discutés: la pérennité de l'identité québécoise, l'éthique de l'enseignant ainsi que la complexité de la réflexion amorcée par les intervenants scolaires. Nous montrons comment la rencontre avec l'Autre force la réflexion sur le Soi quotidiennement notamment à travers le discours interculturel qu’entretiennent les intervenants scolaires, les différentes valeurs en présence dans leur milieu professionnel et la réflexivité préconisée par les formateurs.

Régulation moléculaire de la barrière hémo-encéphalique

La Sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune inflammatoire démyélinisante du système nerveux central (SNC), lors de laquelle des cellules inflammatoires du sang périphérique infiltrent le SNC pour y causer des dommages cellulaires. Dans ces réactions neuroinflammatoires, les cellules immunitaires traversent le système vasculaire du SNC, la barrière hémo-encéphalique (BHE), pour avoir accès au SNC et s’y accumuler. La BHE est donc la première entité que rencontrent les cellules inflammatoires du sang lors de leur migration au cerveau. Ceci lui confère un potentiel thérapeutique important pour influencer l’infiltration de cellules du sang vers le cerveau, et ainsi limiter les réactions neuroinflammatoires. En effet, les interactions entre les cellules immunitaires et les parois vasculaires sont encore mal comprises, car elles sont nombreuses et complexes. Différents mécanismes pouvant influencer la perméabilité de la BHE aux cellules immunitaires ont été décrits, et représentent aujourd’hui des cibles potentielles pour le contrôle des réactions neuro-immunes. Cette thèse a pour objectif de décrire de nouveaux mécanismes moléculaires opérant au niveau de la BHE qui interviennent dans les réactions neuroinflammatoires et qui ont un potentiel thérapeutique pour influencer les interactions neuro-immunologiques. Ce travail de doctorat est séparé en trois sections. La première section décrit la caractérisation du rôle de l’angiotensine II dans la régulation de la perméabilité de la BHE. La seconde section identifie et caractérise la fonction d’une nouvelle molécule d’adhérence de la BHE, ALCAM, dans la transmigration de cellules inflammatoires du sang vers le SNC. La troisième section traite des propriétés sécrétoires de la BHE et du rôle de la chimiokine MCP-1 dans les interactions entre la BHE et les cellules souches. Dans un premier temps, nous démontrons l’importance de l’angiotensinogène (AGT) dans la régulation de la perméabilité de la BHE. L’AGT est sécrété par les astrocytes et métabolisé en angiotensine II pour pouvoir agir au niveau des CE de la BHE à travers le récepteur à l’angiotensine II, AT1 et AT2. Au niveau de la BHE, l’angiotensine II entraîne la phosphorylation et l’enrichissement de l’occludine au sein de radeaux lipidiques, un phénomène associé à l’augmentation de l’étanchéité de la BHE. De plus, dans les lésions de SEP, on retrouve une diminution de l’expression de l’AGT et de l’occludine. Ceci est relié à nos observations in vitro, qui démontrent que des cytokines pro-inflammatoires limitent la sécrétion de l’AGT. Cette étude élucide un nouveau mécanisme par lequel les astrocytes influencent et augmentent l’étanchéité de la BHE, et implique une dysfonction de ce mécanisme dans les lésions de la SEP où s’accumulent les cellules inflammatoires. Dans un deuxième temps, les techniques établies dans la première section ont été utilisées afin d’identifier les protéines de la BHE qui s’accumulent dans les radeaux lipidiques. En utilisant une technique de protéomique nous avons identifié ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule) comme une protéine membranaire exprimée par les CE de la BHE. ALCAM se comporte comme une molécule d’adhérence typique. En effet, ALCAM permet la liaison entre les cellules du sang et la paroi vasculaire, via des interactions homotypiques (ALCAM-ALCAM pour les monocytes) ou hétérotypiques (ALCAM-CD6 pour les lymphocytes). Les cytokines inflammatoires augmentent le niveau d’expression d’ALCAM par la BHE, ce qui permet un recrutement local de cellules inflammatoires. Enfin, l’inhibition des interactions ALCAM-ALCAM et ALCAM-CD6 limite la transmigration des cellules inflammatoires (monocytes et cellules T CD4+) à travers la BHE in vitro et in vivo dans un modèle murin de la SEP. Cette deuxième partie identifie ALCAM comme une cible potentielle pour influencer la transmigration de cellules inflammatoires vers le cerveau. Dans un troisième temps, nous avons pu démontrer l’importance des propriétés sécrétoires spécifiques à la BHE dans les interactions avec les cellules souches neurales (CSN). Les CSN représentent un potentiel thérapeutique unique pour les maladies du SNC dans lesquelles la régénération cellulaire est limitée, comme dans la SEP. Des facteurs qui limitent l’utilisation thérapeutique des CSN sont le mode d’administration et leur maturation en cellules neurales ou gliales. Bien que la route d’administration préférée pour les CSN soit la voie intrathécale, l’injection intraveineuse représente la voie d’administration la plus facile et la moins invasive. Dans ce contexte, il est important de comprendre les interactions possibles entre les cellules souches et la paroi vasculaire du SNC qui sera responsable de leur recrutement dans le parenchyme cérébral. En collaborant avec des chercheurs de la Belgique spécialisés en CSN, nos travaux nous ont permis de confirmer, in vitro, que les cellules souches neurales humaines migrent à travers les CE humaines de la BHE avant d’entamer leur différenciation en cellules du SNC. Suite à la migration à travers les cellules de la BHE les CSN se différencient spontanément en neurones, en astrocytes et en oligodendrocytes. Ces effets sont notés préférentiellement avec les cellules de la BHE par rapport aux CE non cérébrales. Ces propriétés spécifiques aux cellules de la BHE dépendent de la chimiokine MCP-1/CCL2 sécrétée par ces dernières. Ainsi, cette dernière partie suggère que la BHE n’est pas un obstacle à la migration de CSN vers le SNC. De plus, la chimiokine MCP-1 est identifiée comme un facteur sécrété par la BHE qui permet l’accumulation et la différentiation préférentielle de cellules souches neurales dans l’espace sous-endothélial. Ces trois études démontrent l’importance de la BHE dans la migration des cellules inflammatoires et des CSN vers le SNC et indiquent que de multiples mécanismes moléculaires contribuent au dérèglement de l’homéostasie du SNC dans les réactions neuro-immunes. En utilisant des modèles in vitro, in situ et in vivo, nous avons identifié trois nouveaux mécanismes qui permettent d’influencer les interactions entre les cellules du sang et la BHE. L’identification de ces mécanismes permet non seulement une meilleure compréhension de la pathophysiologie des réactions neuroinflammatoires du SNC et des maladies qui y sont associées, mais suggère également des cibles thérapeutiques potentielles pour influencer l’infiltration des cellules du sang vers le cerveau

Pour un cursus d'études médicales axé sur les compétences : cadre de formation

En 2005, la Faculté de médecine de l’Université de Montréal s’engage dans un grand projet de « Cursus d’études médicales axé sur les compétences » qui vise l’adoption d’une nouvelle approche pédagogique spécialement conçue pour favoriser la construction progressive des compétences. Cet ouvrage est le fruit de ce vaste chantier de renouvellement de la formation médicale qui a mobilisé, pendant sept ans, le Conseil central des compétences et les conseils de compétence auxquels ont participé plus d’une centaine de médecins, professionnels de la santé non médecins, patients, étudiants et résidents. Il se veut d’abord un manifeste pour l’adhésion ou l’engagement des enseignants à cette nouvelle modalité pédagogique qu’est l’approche par compétences. Par sa présentation rigoureuse de la déclinaison de chacune des compétences en capacités, manifestations et indicateurs propres au contexte de la médecine, ce cadre de formation* se destine aussi à devenir un outil indispensable à tout enseignant, superviseur de stage ou apprenant désirant mieux se préparer à passer du statut d’étudiant au statut de professionnel.

Evaluation des liens entre l’indice de la qualité alimentaire globale C-HEI, des paramètres nutritionnels et anthropométriques et des indicateurs de santé dans la cohorte «NuAge»

Introduction: Plusieurs indices de qualité alimentaire globale ont été élaborés en misant sur la consommation de certains nutriments ou aliments, ou des groupes d’aliments. Les indices de la qualité alimentaire globale sont en mesure d’évaluer de manière intégrée les aspects recherchés d’une bonne alimentation. C’est dans ce cadre que le Canadian Healthy Eating Index (C-HEI) a été développé pour évaluer le degré auquel les apports alimentaires des individus rencontrent les consignes du guide alimentaire canadien et les Recommandations nutritionnelles canadiennes. Objectif: Evaluer les liens entre l’indice de la qualité alimentaire globale C-HEI calculé à partir de la moyenne de trois rappels alimentaires de 24 heures et des paramètres nutritionnels, anthropométriques et des indicateurs de santé au recrutement (T1) dans l’étude longitudinale québécoise sur la nutrition et le vieillissement réussi (NuAge). Méthodologie: Des analyses bivariées (coefficients de corrélation, tableaux croisés et la statistique khi deux) ont été réalisées afin de déterminer les associations entre le score total C-HEI et certaines variables nutritionnelles, anthropométriques et le nombre de maladies chroniques. Résultats et discussion: Les participants ont rencontré ou dépassé la plupart de leurs apports nutritionnels de référence. Le C-HEI n’a pas été fortement corrélé aux nutriments individuels (rs= 0,14-0,52, p<0,01). Le C-HEI total était significativement associé aux recommandations canadiennes pour l’apport en fibres (rs= 0,51), le % d’énergie provenant des lipides (rs=-0,60) et des acides gras saturés (rs= -0,59), p<0,01. De plus, la suffisance en protéines et en énergie est augmentée lorsqu’on passait du Q1 (plus faible) à Q4 (plus élevé) du C-HEI (p<0,05). De même, les proportions des sujets ayant des mesures anthropométriques associées aux risques accrus pour la santé sont diminuées en passant du Q1 au Q4 (p<0,05), témoignant ainsi des liens entre une alimentation de bonne qualité et la protection des risques de santé associés à l’embonpoint et à l’obésité. Conclusion : Les résultats de cette recherche ont fourni des preuves additionnelles sur le lien entre le score C-HEI et certains paramètres nutritionnels et anthropométriques d’intérêt, et ce, provenant des données alimentaires quantitatives colligées au sein d’une population âgée vivant dans la communauté.

Implication de la voie alternative NF-kappa B dans le cancer de la prostate

Le cancer de la prostate (CaP) est le plus diagnostiqué chez les hommes au Canada et représente le troisième cancer le plus meurtrier au sein de cette population. Malgré l’efficacité des traitements de première ligne, de nombreux patients finiront par développer une résistance et, le cas échéant, verront leur CaP progresser vers une forme plus agressive. Plusieurs paramètres, essentiellement cliniques, permettent de prédire la progression du CaP mais leur sensibilité, encore limitée, implique la nécessité de nouveaux biomarqueurs afin de combler cette lacune. Dans cette optique nous nous intéressons au facteur de transcription NF-κB. Des études réalisées au laboratoire et ailleurs, associent RelA(p65) à un potentiel clinique dans le CaP, soulignant ainsi l’importance de la voie classique NF-κB. L’implication de la voie alternative NF-κB dans la progression du CaP a aussi été suggérée dans une de nos études illustrant la corrélation entre la distribution nucléaire de RelB et le score de Gleason. Alors que la voie classique est largement documentée et son implication dans la progression du CaP établie, la voie alternative, elle, reste à explorer. La présente thèse vise à clarifier l’implication de la voie alternative NF-κB dans le CaP et répond à deux objectifs fixés dans ce but. Le premier objectif fut d’évaluer l’impact de l'activation de la voie alternative NF-κB sur la biologie des cellules cancéreuses prostatiques. L’étude de la surexpression de RelB a souligné les effets de la voie alternative NF-κB sur la prolifération et l'autophagie. Étant ainsi impliquée tant dans la croissance tumorale que dans un processus de plus en plus associée à la progression tumorale, quoique potentiellement létal pour les cellules cancéreuses, son impact sur la tumorigénèse du CaP reste encore difficile à définir. Il n'existe, à ce jour, aucune étude permettant de comparer le potentiel clinique des voies classique et alternative NF-κB. Le second objectif de ce projet fut donc l'analyse conjointe de RelA(p65) et RelB au sein de mêmes tissus de patients atteints de CaP afin de déterminer l'importance clinique des deux signalisations NF-κB, l'une par rapport à l'autre. Le marquage immunofluorescent de RelA(p65) et RelB en a permis l'analyse quantitative et objective par un logiciel d'imagerie. Nos travaux ont confirmé le potentiel clinique associé à RelA(p65). La variable RelA(p65)/RelB s’est, elle, avérée moins informative que RelA(p65). Par contre, aucune corrélation entre RelB et les paramètres cliniques inclus dans l'étude n’est ressortie. En définitive, mon projet de thèse aura permis de préciser l'implication de la voie alternative NF-κB sur la biologie du CaP. Son impact sur la croissance des cellules cancéreuses prostatiques ainsi que sur l'autophagie, dénote l’ambivalence de la voie alternative NF-κB face à la tumorigénèse du CaP. L’étude exhaustive de la signalisation NF-κB souligne davantage l'importance de la voie classique dont l’intérêt clinique est principalement associé au statut de RelA(p65). Ainsi, bien que RelB n’affiche aucun potentiel en tant que biomarqueur exploitable en clinique, l’analyse de l’intervention de la voie alternative NF-κB sur la biologie des cellules cancéreuses prostatiques reste d’intérêt pour la compréhension de son rôle exact dans la progression du CaP.

Warfarin-induced vitamin K deficiency is associated with cognitive and behavioral perturbations, and alterations in brain sphingolipids in rats

La Vitamine K (VK) est largement reconnue pour son rôle dans la coagulation sanguine toutefois, de plus en plus de travaux indiquent son implication dans la fonction cérébrale. La VK est requise pour l'activation de différentes protéines, par exemple la protéine Gas6, et la ménaquinone-4 (MK-4), le principal vitamère K dans le cerveau, est impliquée dans le métabolisme des sphingolipides. Dans un rapport précédent, nous avons montré qu'un régime alimentaire faible en VK tout au long de la vie était associé à des déficits cognitifs chez des rats âgés. La warfarine sodique est un puissant antagoniste de la VK qui agit en bloquant le cycle de la VK, provoquant un «déficit relatif de VK » au niveau cellulaire. À la lumière du rôle émergent de la VK dans le cerveau, la warfarine pourrait représenter un facteur de risque pour la fonction cérébrale. Ce travail est donc pertinente en raison de la forte proportion d'adultes traîtés à la warfarine sodique. Dans la présente étude, 14 rats mâles Wistar ont été traités avec 14 mg de warfarine/kg /jour (dans l'eau potable) et des injections sous-cutanées de VK (85 mg/kg), 3x/sem, pendant 10 semaines. Quatorze rats témoins ont été traités avec de l'eau normale et injectés avec une solution saline. Les rats ont été soumis à différents tests comportementaux après quoi les niveaux de phylloquinone, MK-4, sphingolipides (cérébroside, sulfatide, sphingomyéline, céramide et gangliosides), et les sous-types de gangliosides (GT1b, GD1a, GM1, GD1b), ont été évalués dans différentes régions du cerveau. Comparativement aux rats du groupe contrôle, les rats traités à la warfarine présentaient des latences plus longues au test de la piscine de Morris (p <0,05) ainsi qu'une hypoactivité et un comportement exploratoire plus faible au test de « l’open field » (p <0,05). Le traitement par warfarine a également entraîné une diminution spectaculaire du niveau de MK-4 dans toutes les régions du cerveau (p <0,001), une altération des concentrations de sphingolipidiques, en particulier dans le cortex frontal et le mésencéphale (p <0,05), et une perte de différences régionales sphingolipidiques, notamment pour les gangliosides. Le traitement par warfarine a été associé à un niveau inférieur de GD1a dans l'hippocampe et un niveau supérieur de GT1b dans le cortex préfrontal et le striatum. En conclusion, la déficience en VK induite par warfarine altère les niveaux de VK et sphingolipides dans le cerveau, avec de potentiels effets néfastes sur les fonctions cérébrales.

Le cannabis, le tabac et le changement d’adiposité chez les jeunes hommes et femmes : une étude longitudinale 2005-2012

Exposé de la situation : Des études menées sur les animaux démontrent que le système endocannabinoide est important dans le maintien de l’homéostasie de l’énergie et que les effets de sa modulation sont différents selon le sexe et l’exposition à la nicotine. Deux études longitudinales ont étudié l’association entre l’usage du cannabis (UC) et le changement de poids et ont obtenus des résultats contradictoires. L’objectif de ce mémoire est de décrire la modification de l’association entre l’UC et le changement de poids par la cigarette chez les jeunes hommes et femmes. Méthodes : Des donnés de 271 hommes et 319 femmes ont été obtenues dans le cadre de l’étude NICO, une cohorte prospective (1999-2013). L’indice de masse corporelle (IMC) et la circonférence de taille (CT) ont été mesurés à l’âge de 17 et 25 ans. L’UC dans la dernière année et de cigarette dans les derniers trois mois ont été auto-rapportées à 21 ans. Les associations entre l’UC et le changement d’IMC et de CT ont été modélisées dans une régression polynomiale stratifiée par sexe avec ajustement pour l’activité physique, la sédentarité et la consommation d’alcool. Résultats : Uniquement, chez les hommes, l’interaction de l’UC et cigarettes était statistiquement significative dans le model de changement IMC (p=0.004) et celui de changement de CT (p=0.043). L’UC était associé au changement d’adiposité dans une association en forme de U chez les homes non-fumeurs et chez les femmes, et dans une association en forme de U-inversé chez les hommes fumeurs. Conclusion : La cigarette semble modifier l’effet du cannabis sur le changement d’IMC et CT chez les hommes, mais pas chez les femmes.

Introduction à quelques aspects de quantification géométrique.

On révise les prérequis de géométrie différentielle nécessaires à une première approche de la théorie de la quantification géométrique, c'est-à-dire des notions de base en géométrie symplectique, des notions de groupes et d'algèbres de Lie, d'action d'un groupe de Lie, de G-fibré principal, de connexion, de fibré associé et de structure presque-complexe. Ceci mène à une étude plus approfondie des fibrés en droites hermitiens, dont une condition d'existence de fibré préquantique sur une variété symplectique. Avec ces outils en main, nous commençons ensuite l'étude de la quantification géométrique, étape par étape. Nous introduisons la théorie de la préquantification, i.e. la construction des opérateurs associés à des observables classiques et la construction d'un espace de Hilbert. Des problèmes majeurs font surface lors de l'application concrète de la préquantification : les opérateurs ne sont pas ceux attendus par la première quantification et l'espace de Hilbert formé est trop gros. Une première correction, la polarisation, élimine quelques problèmes, mais limite grandement l'ensemble des observables classiques que l'on peut quantifier. Ce mémoire n'est pas un survol complet de la quantification géométrique, et cela n'est pas son but. Il ne couvre ni la correction métaplectique, ni le noyau BKS. Il est un à-côté de lecture pour ceux qui s'introduisent à la quantification géométrique. D'une part, il introduit des concepts de géométrie différentielle pris pour acquis dans (Woodhouse [21]) et (Sniatycki [18]), i.e. G-fibrés principaux et fibrés associés. Enfin, il rajoute des détails à quelques preuves rapides données dans ces deux dernières références.