Changements dans la répartition des décès selon l'âge : une approche non paramétrique pour l'étude de la mortalité adulte

Au cours du siècle dernier, nous avons pu observer une diminution remarquable de la mortalité dans toutes les régions du monde, en particulier dans les pays développés. Cette chute a été caractérisée par des modifications importantes quant à la répartition des décès selon l'âge, ces derniers ne se produisant plus principalement durant les premiers âges de la vie mais plutôt au-delà de l'âge de 65 ans. Notre étude s'intéresse spécifiquement au suivi fin et détaillé des changements survenus dans la distribution des âges au décès chez les personnes âgées. Pour ce faire, nous proposons une nouvelle méthode de lissage non paramétrique souple qui repose sur l'utilisation des P-splines et qui mène à une expression précise de la mortalité, telle que décrite par les données observées. Les résultats de nos analyses sont présentés sous forme d'articles scientifiques, qui s'appuient sur les données de la Human Mortality Database, la Base de données sur la longévité canadienne et le Registre de la population du Québec ancien reconnues pour leur fiabilité. Les conclusions du premier article suggèrent que certains pays à faible mortalité auraient récemment franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges, ère durant laquelle les décès au sein des personnes âgées tendent à se concentrer dans un intervalle d'âge progressivement plus court. En effet, depuis le début des années 1990 au Japon, l'âge modal au décès continue d'augmenter alors que le niveau d'hétérogénéité des durées de vie au-delà de cet âge demeure inchangé. Nous assistons ainsi à un déplacement de l'ensemble des durées de vie adultes vers des âges plus élevés, sans réduction parallèle de la dispersion de la mortalité aux grands âges. En France et au Canada, les femmes affichent aussi de tels développements depuis le début des années 2000, mais le scénario de compression de la mortalité aux grands âges est toujours en cours chez les hommes. Aux États-Unis, les résultats de la dernière décennie s'avèrent inquiétants car pour plusieurs années consécutives, l'âge modal au décès, soit la durée de vie la plus commune des adultes, a diminué de manière importante chez les deux sexes. Le second article s'inscrit dans une perspective géographique plus fine et révèle que les disparités provinciales en matière de mortalité adulte au Canada entre 1930 et 2007, bien décrites à l'aide de surfaces de mortalité lissées, sont importantes et méritent d'être suivies de près. Plus spécifiquement, sur la base des trajectoires temporelles de l'âge modal au décès et de l'écart type des âges au décès situés au-delà du mode, les différentiels de mortalité aux grands âges entre provinces ont à peine diminué durant cette période, et cela, malgré la baisse notable de la mortalité dans toutes les provinces depuis le début du XXe siècle. Également, nous constatons que ce sont précisément les femmes issues de provinces de l'Ouest et du centre du pays qui semblent avoir franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges au Canada. Dans le cadre du troisième et dernier article de cette thèse, nous étudions la longévité des adultes au XVIIIe siècle et apportons un nouvel éclairage sur la durée de vie la plus commune des adultes à cette époque. À la lumière de nos résultats, l'âge le plus commun au décès parmi les adultes canadiens-français a augmenté entre 1740-1754 et 1785-1799 au Québec ancien. En effet, l'âge modal au décès est passé d'environ 73 ans à près de 76 ans chez les femmes et d'environ 70 ans à 74 ans chez les hommes. Les conditions de vie particulières de la population canadienne-française à cette époque pourraient expliquer cet accroissement.

Évaluation de la densité osseuse péri acétabulaire après resurfaçage versus prothèse totale de la hanche métal-métal non cimentée

Ce mémoire présente l’évaluation du remodelage osseux autour des composantes acétabulaires non cimentées press-fit d’une arthroplastie de resurfaçage (RH) et d’une prothèse totale de hanche (PTH) après un minimum de 21 mois d’implantation. Nous avons mesuré par l’absorptiométrie à rayons X en double énergie (DEXA) la densité minérale osseuse (DMO) supra acétabulaire chez 60 patients (44 RH, 16 PTH). Aucune différence significative de la moyenne des DMO au niveau de la zone globale et de la zone centrale de l’acétabulum n’a été trouvée entre la hanche opérée et la hanche controlatérale, dans les deux groupes de traitement. Cependant, la DMO des zones corticospongieuses médiale et latérale est plus élevée du côté opéré par rapport au côté non opéré avec la cupule en chrome cobalt de la RH; (p=0,014 et 0,031 respectivement). Alors que pour la PTH avec une cupule en titane, la différence de la DMO au niveau de ces zones n’est pas significative; (p=0,130 et 0,733). Ces données semblent démontrer qu’avec des cupules plus rigides, il y a transfert des contraintes de charges vers la périphérie corticale. C’est la première étude à évaluer le remodelage osseux péri acétabulaire avec un RH. Cela montre que la DMO est relativement préservée et que le transfert des contraintes vers la périphérie peut être favorable au maintien de la stabilité de l’implant primaire et aux éventuelles révisions de la cupule press-fit du RH.

Analyse de l'influence des paramètres esthétiques sur l’attrait du sourire tel que perçu par des non-experts : étude transversale exploratoire

Malgré l’abondance d’information concernant la dentisterie esthétique, les évidences scientifiques à son sujet sont rarissimes. Ainsi, cette recherche a pour premier but d’accroître ces évidences en faisant la lumière sur les paramètres esthétiques et leur influence auprès de l’appréciation générale du sourire, tel que perçu par des sujets non-experts. Une invitation à répondre à un questionnaire autoadministré anonyme a été envoyée à la communauté de l’Université de Montréal par courrier électronique. 467 personnes ont accepté de répondre au questionnaire, toutefois seulement 263 ont terminé l'opération. L’analyse des données démontre que le seul critère esthétique objectif ayant une influence statistiquement significative sur l’appréciation générale est « l’arrangement des dents » (p = .028). Les dents versées diminuent significativement l’attrait général par rapport à des dents droites (p = .012) ou chevauchées (p = .009). Par contre, en corrélant ces données avec les convictions des sujets, « l’angulation de la médiane dentaire supérieure » ainsi que « l’inclinaison du plan incisif » présentent aussi des différences statistiquement significatives. « L’état d’usure des dents » et leur « position » sont les éléments, parmi le vocabulaire suggéré, les plus importants pour l’attrait du sourire aux yeux des patients. Avec les limitations de cette étude, on peut conclure que (1) « l’arrangement des dents », « l’angulation de la médiane dentaire supérieure » et « l’inclinaison du plan incisif » influencent de manière statistiquement significative l’appréciation générale du sourire. (2) Parmi les critères objectifs étudiés, « l'arrangement des dents » a la plus forte influence sur l’appréciation générale d’un sourire. (3) Une corrélation statistiquement significative entre les deux séquences d’évaluation et la faible variance intrasujet indiquent que l’appréciation générale d’un sourire est une action réflexe basée, entre autres, sur des paramètres morphologiques. Application pratique : Les résultats de cette étude insinuent que les traitements visant à corriger l’alignement, l’usure des dents et ceux visant à blanchir les dents d’un individu sont susceptibles d’augmenter l’attrait de son sourire tel que perçu par des sujets non-experts.

Relations entre le niveau de vie, la fécondité et les besoins non satisfaits en matière de planification familiale en Guinée

Tous mes travaux ont été réalisés à l'aide du logiciel stata 11.

Au-delà des bonnes intentions : réflexions d’intervenants sociaux non-autochtones sur leur pratique auprès des Autochtones au Canada

Pendant longtemps, l’assimilation a été la manière privilégiée par le gouvernement canadien pour intégrer les communautés autochtones à la société canadienne. Les pratiques des intervenants sociaux non-autochtones se situaient alors principalement dans cette idéologie et, par conséquent, ils ont contribué à opprimer les Autochtones. En raison de ces événements historiques, l’intervention sociale non-autochtone n’a pas très bonne réputation dans les communautés autochtones du Canada. En effet, bien que l’intervention sociale s’actualise dans le présent, elle est teintée d’une histoire et réinterprétée à partir des mémoires collectives et individuelles. Cette recherche s’inscrit alors dans une réflexion sur les fondements et la nature du travail social non-autochtone en milieu autochtone au Canada. L’objectif de ce mémoire est donc de comprendre comment des intervenants sociaux non-autochtones se perçoivent dans le contexte de leur pratique auprès des populations autochtones au Canada. Les données furent recueillies lors d’entrevues semi-dirigées réalisées auprès de onze intervenants sociaux allochtones pratiquant dans des contextes différents, mais tous auprès des Premières Nations ou Inuits au Canada. La théorie des représentations sociales nous a guidée dans l’analyse qualitative des données collectées. Au terme de cette recherche, nous avons constaté que les intervenants sociaux non-autochtones rencontrés ont des représentations assez critiques envers le travail social non-autochtone en milieu autochtone. Cela les amène à se percevoir différemment, voire plus positivement, par rapport à leurs perceptions de leur profession dans les contextes autochtones. Leur univers de représentations professionnelles influence donc le développement d’une pratique qui se situe en marge des approches occidentales dominantes actuelles.

Identification des enjeux éthiques dans le soulagement de la douleur des enfants polyhandicapés non-communicants

Malgré les progrès de la médecine moderne et l’avancement des connaissances, le soulagement de la douleur demeure un domaine peu étudié et peu compris. Les enfants avec un diagnostic de paralysie cérébrale et une incapacité de communiquer verbalement font partie des populations vulnérables à risque de ne pas être compris. Il est maintenant prouvé que ces enfants peuvent ressentir des douleurs provenant de diverses sources. Le but de cette étude exploratoire de type qualitative est de tenter de déterminer les enjeux éthiques qui sont rencontrés par les intervenants d’un milieu d’hébergement, lorsque l’on veut évaluer et soulager la douleur chez cette population d’enfants. L’information a été recueillie à partir d’entrevues semi-structurées avec des familles, des gardiens et des intervenants. Les données ont ensuite été comparées à ce qui est retrouvé dans la littérature. Selon les parents et les gardiens, l’ensemble du personnel régulier du milieu d’hébergement et répit démontre une plus grande compréhension des besoins de leur enfant que les intervenants qu’ils ont rencontrés dans le milieu de soins aigus. Les intervenants évaluent les comportements observés sur une base subjective ce qui entraîne une prise en charge inégale. Ils expriment également que la principale difficulté de travailler auprès de ces enfants est l’incertitude d’avoir bien interprété le comportement et d’avoir posé le bon geste. En conclusion, malgré les recherches et la possibilité d’utiliser des outils validés, la pratique clinique ne répond pas au standard de pratique auquel ces enfants ont droit dans tous les milieux où ils reçoivent des soins.

Développement et validation d’un index de prédiction des risques d’institutionnalisation et de décès pour le contrôle des variables confondantes non-mesurées dans la population âgée

Le biais de confusion est un défi majeur des études observationnelles, surtout s'ils sont induits par des caractéristiques difficiles, voire impossibles, à mesurer dans les banques de données administratives de soins de santé. Un des biais de confusion souvent présents dans les études pharmacoépidémiologiques est la prescription sélective (en anglais « prescription channeling »), qui se manifeste lorsque le choix du traitement dépend de l'état de santé du patient et/ou de son expérience antérieure avec diverses options thérapeutiques. Parmi les méthodes de contrôle de ce biais, on retrouve le score de comorbidité, qui caractérise l'état de santé d'un patient à partir de médicaments délivrés ou de diagnostics médicaux rapportés dans les données de facturations des médecins. La performance des scores de comorbidité fait cependant l'objet de controverses car elle semble varier de façon importante selon la population d'intérêt. Les objectifs de cette thèse étaient de développer, valider, et comparer les performances de deux scores de comorbidité (un qui prédit le décès et l’autre qui prédit l’institutionnalisation), développés à partir des banques de services pharmaceutiques de la Régie de l'assurance-maladie du Québec (RAMQ) pour leur utilisation dans la population âgée. Cette thèse vise également à déterminer si l'inclusion de caractéristiques non rapportées ou peu valides dans les banques de données administratives (caractéristiques socio-démographiques, troubles mentaux ou du sommeil), améliore la performance des scores de comorbidité dans la population âgée. Une étude cas-témoins intra-cohorte fut réalisée. La cohorte source consistait en un échantillon aléatoire de 87 389 personnes âgées vivant à domicile, répartie en une cohorte de développement (n=61 172; 70%) et une cohorte de validation (n=26 217; 30%). Les données ont été obtenues à partir des banques de données de la RAMQ. Pour être inclus dans l’étude, les sujets devaient être âgés de 66 ans et plus, et être membres du régime public d'assurance-médicaments du Québec entre le 1er janvier 2000 et le 31 décembre 2009. Les scores ont été développés à partir de la méthode du Framingham Heart Study, et leur performance évaluée par la c-statistique et l’aire sous les courbes « Receiver Operating Curves ». Pour le dernier objectif qui est de documenter l’impact de l’ajout de variables non-mesurées ou peu valides dans les banques de données au score de comorbidité développé, une étude de cohorte prospective (2005-2008) a été réalisée. La population à l'étude, de même que les données, sont issues de l'Étude sur la Santé des Aînés (n=1 494). Les variables d'intérêt incluaient statut marital, soutien social, présence de troubles de santé mentale ainsi que troubles du sommeil. Tel que décrit dans l'article 1, le Geriatric Comorbidity Score (GCS) basé sur le décès, a été développé et a présenté une bonne performance (c-statistique=0.75; IC95% 0.73-0.78). Cette performance s'est avérée supérieure à celle du Chronic Disease Score (CDS) lorsqu'appliqué dans la population à l'étude (c-statistique du CDS : 0.47; IC 95%: 0.45-0.49). Une revue de littérature exhaustive a montré que les facteurs associés au décès étaient très différents de ceux associés à l’institutionnalisation, justifiant ainsi le développement d'un score spécifique pour prédire le risque d'institutionnalisation. La performance de ce dernier s'est avérée non statistiquement différente de celle du score de décès (c-statistique institutionnalisation : 0.79 IC95% 0.77-0.81). L'inclusion de variables non rapportées dans les banques de données administratives n'a amélioré que de 11% la performance du score de décès; le statut marital et le soutien social ayant le plus contribué à l'amélioration observée. En conclusion, de cette thèse, sont issues trois contributions majeures. D'une part, il a été démontré que la performance des scores de comorbidité basés sur le décès dépend de la population cible, d'où l'intérêt du Geriatric Comorbidity Score, qui fut développé pour la population âgée vivant à domicile. D'autre part, les médicaments associés au risque d'institutionnalisation diffèrent de ceux associés au risque de décès dans la population âgé, justifiant ainsi le développement de deux scores distincts. Cependant, les performances des deux scores sont semblables. Enfin, les résultats indiquent que, dans la population âgée, l'absence de certaines caractéristiques ne compromet pas de façon importante la performance des scores de comorbidité déterminés à partir de banques de données d'ordonnances. Par conséquent, les scores de comorbidité demeurent un outil de recherche important pour les études observationnelles.

Role of receptor and non-receptor protein tyrosine kinases in vasoactive peptide-induced signaling

L'endothéline-1 (ET-1) et l'angiotensine II (Ang II) jouent un rôle important dans le maintien de la pression artérielle et l'homéostasie vasculaire. Une activité accrue de ces peptides vasoactifs est présumée contribuer au développement de pathologies vasculaires, telles que l'hypertension, l'athérosclérose, l'hypertrophie et la resténose. Ceci est causé par une activation excessive de plusieurs voies de signalisation hypertrophiques et prolifératives, qui incluent des membres de la famille des Mitogen Activated Protein Kinases (MAPK), ainsi que la famille phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K) / protéine kinase B (PKB). Bien que l'activation de ces voies de signalisation soit bien élucidée, les éléments en amont responsables de l'activation des MAPK et de la PKB, induite par l'ET-1 et Ang II, demeurent mal compris. Durant les dernières années, le concept de la transactivation de récepteurs et/ou non-récepteurs protéines tyrosine kinases (PTK) dans le déclenchement des événements de signalisation induits par les peptides vasoactifs a gagné beaucoup de reconnaissance. Nous avons récemment démontré que la PTK Insulin-like Growth Factor type-1 Receptor (IGF-1R) joue un rôle dans la transduction des signaux induits par l‟H2O2, menant à la phosphorylation de la PKB. Étant donné que les peptides vasoactifs génèrent des espèces réactives d'oxygène, telles que l‟H2O2 lors de leur signalisation, nous avons examiné le rôle de d‟IGF-1R dans la phosphorylation de la PKB et les réponses hypertrophiques dans les cellules muscle lisse vasculaires (CMLV) induites par l'ET-1 et Ang II. AG-1024, un inhibiteur spécifique de l'IGF-1R, a atténué la phosphorylation de la PKB induite à la fois par l'ET-1 et Ang II. Le traitement des CMLVs avec l‟ET-1 et Ang II a également induit une phosphorylation des résidus tyrosine dans les sites d'autophosphorylation d'IGF-1R, celle-ci a été bloquée par l‟AG-1024. En outre, l‟ET-1 et l‟Ang II on tous les deux provoqué la phosphorylation de c-Src, une PTK non-récepteur, bloqué par PP-2, inhibiteur spécifique de la famille Src. La PP-2 a également inhibé la phosphorylation de PKB et d‟IGF-1R induite par l‟ET-1 et l‟Ang II. De plus, la synthèse de protéines ainsi que d‟ADN, marqueurs de la prolifération cellulaire et de l'hypertrophie, ont également été atténuée par l‟AG-1024 et le PP-2. Bien que ce travail démontre le rôle de c-Src dans la phosphorylation PKB induite par l'ET-1 et Ang II, son rôle dans l'activation des MAPK induit par l'ET-1 dans les CMLVs reste controversé. Par conséquent, nous avons examiné l'implication de c-Src dans l'activation de ERK 1/2, JNK et p38MAPK, par l'ET-1 et Ang II, ainsi que leur capacité à régulariser l'expression du facteur de transcription Early growth transcription factor-1 « Egr-1 ». ET-1 et Ang II ont induit la phosphorylation de ERK 1/2, JNK et p38 MAPK, et ont amplifié l'expression d'Egr-1 dans les CMLVs. Cette augmentation de la phosphorylation des MAPK a été diminuée par la PP-2, qui a aussi atténué l'expression d'Egr-1 induite par l'ET-1 et l'Ang II. Une preuve supplémentaire du rôle de c-Src dans ce processus a été obtenue en utilisant des fibroblastes embryonnaires de souris déficientes en c-Src (Src -/- MEF). L'expression d'Egr-1, ainsi que l'activation des trois MAPKs par l'ET-1 ont été atténuées dans les cellules Src -/- par rapport au MEF exprimant des taux normaux Src. En résumé, ces données suggèrent que l'IGF-1R et c-Src PTK jouent un rôle essentiel dans la régulation de la phosphorylation de PKB et des MAPK dans l‟expression d'Egr-1, ainsi que dans les réponses hypertrophiques et prolifératives induites par l'ET-1 et Ang II dans les CMLVs.

La perception du rôle et les attitudes de cynisme et de désengagement chez le technicien ambulancier paramédic québécois dans le contexte des interventions non urgentes

Problématique : Le rôle des paramédics se transforme partout dans le monde. Les besoins des aînés et des malades chroniques entraînent une forte proportion d’interventions préhospitalières non urgentes. La confrontation entre la perception et l’expérience du rôle peut entraîner un conflit correspondant à un stress organisationnel modéré et chronique chez ces travailleurs. Pour y faire face, différentes stratégies d’adaptation peuvent être adoptées. Objectifs : Cette étude vise à dépeindre la réalité des interventions préhospitalières non urgentes des paramédics québécois et à explorer son influence sur leur perception du rôle et les manifestations de cynisme et de désengagement. Méthode : Les données qualitatives obtenues en entrevues semi-structurées ont été codifiées et analysées à partir d’un modèle adapté des théories en psychosociologie du travail et d’administration de la santé (n=13, 3 régions, intervenants de - de 3 à + de 20 ans de carrière). Résultats : Les paramédics reconnaissent vivre un conflit de rôle alors que la formation et la définition de leur pratique se rapportent exclusivement à l’urgence, au contraire de leur expérience. Ils manifestent des attitudes de cynisme et de désengagement affectant la qualité des services, précisant qu’il s’agit d’une réalité inhérente à leur expérience professionnelle intimement reliée à l’épuisement professionnel, plus qu’à un manque fondamental de professionnalisme. Conclusion : Les paramédics décrivent différents mécanismes à instaurer qui visent à reconnaître la dualité conflictuelle de leur pratique dont, la mise en valeur de leur aptitude clinique à intervenir en première ligne dans un cadre préhospitalier non urgent ainsi que l’ajustement et le rehaussement des programmes de formation.

Bootstrap for panel data models with an application to the evaluation of public policies

Le but de cette thèse est d étendre la théorie du bootstrap aux modèles de données de panel. Les données de panel s obtiennent en observant plusieurs unités statistiques sur plusieurs périodes de temps. Leur double dimension individuelle et temporelle permet de contrôler l 'hétérogénéité non observable entre individus et entre les périodes de temps et donc de faire des études plus riches que les séries chronologiques ou les données en coupe instantanée. L 'avantage du bootstrap est de permettre d obtenir une inférence plus précise que celle avec la théorie asymptotique classique ou une inférence impossible en cas de paramètre de nuisance. La méthode consiste à tirer des échantillons aléatoires qui ressemblent le plus possible à l échantillon d analyse. L 'objet statitstique d intérêt est estimé sur chacun de ses échantillons aléatoires et on utilise l ensemble des valeurs estimées pour faire de l inférence. Il existe dans la littérature certaines application du bootstrap aux données de panels sans justi cation théorique rigoureuse ou sous de fortes hypothèses. Cette thèse propose une méthode de bootstrap plus appropriée aux données de panels. Les trois chapitres analysent sa validité et son application. Le premier chapitre postule un modèle simple avec un seul paramètre et s 'attaque aux propriétés théoriques de l estimateur de la moyenne. Nous montrons que le double rééchantillonnage que nous proposons et qui tient compte à la fois de la dimension individuelle et la dimension temporelle est valide avec ces modèles. Le rééchantillonnage seulement dans la dimension individuelle n est pas valide en présence d hétérogénéité temporelle. Le ré-échantillonnage dans la dimension temporelle n est pas valide en présence d'hétérogénéité individuelle. Le deuxième chapitre étend le précédent au modèle panel de régression. linéaire. Trois types de régresseurs sont considérés : les caractéristiques individuelles, les caractéristiques temporelles et les régresseurs qui évoluent dans le temps et par individu. En utilisant un modèle à erreurs composées doubles, l'estimateur des moindres carrés ordinaires et la méthode de bootstrap des résidus, on montre que le rééchantillonnage dans la seule dimension individuelle est valide pour l'inférence sur les coe¢ cients associés aux régresseurs qui changent uniquement par individu. Le rééchantillonnage dans la dimen- sion temporelle est valide seulement pour le sous vecteur des paramètres associés aux régresseurs qui évoluent uniquement dans le temps. Le double rééchantillonnage est quand à lui est valide pour faire de l inférence pour tout le vecteur des paramètres. Le troisième chapitre re-examine l exercice de l estimateur de différence en di¤érence de Bertrand, Duflo et Mullainathan (2004). Cet estimateur est couramment utilisé dans la littérature pour évaluer l impact de certaines poli- tiques publiques. L exercice empirique utilise des données de panel provenant du Current Population Survey sur le salaire des femmes dans les 50 états des Etats-Unis d Amérique de 1979 à 1999. Des variables de pseudo-interventions publiques au niveau des états sont générées et on s attend à ce que les tests arrivent à la conclusion qu il n y a pas d e¤et de ces politiques placebos sur le salaire des femmes. Bertrand, Du o et Mullainathan (2004) montre que la non-prise en compte de l hétérogénéité et de la dépendance temporelle entraîne d importantes distorsions de niveau de test lorsqu'on évalue l'impact de politiques publiques en utilisant des données de panel. Une des solutions préconisées est d utiliser la méthode de bootstrap. La méthode de double ré-échantillonnage développée dans cette thèse permet de corriger le problème de niveau de test et donc d'évaluer correctement l'impact des politiques publiques.

Oxfam-Québec : une Organisation Non Gouvernementale d'aide au développement ou l'expression d'un pouvoir politique transnational

Influencée par la critique postmoderne et les études postcoloniales, cette recherche exploratoire invite à une réflexion sur le rôle et la place des ONG comme acteurs du développement des « pays du Sud », dans un monde de plus en plus globalisé. Les données empiriques, d’une part, récoltées suite à une enquête ethnographique au sein du siège social de l’une des ONG les plus influente de Montréal, Oxfam-Québec, et les données théoriques interdisciplinaires, d’autre part, ont permis une analyse en deux temps. Premièrement, il s’agit de comprendre le fonctionnement interne de ces puissantes ONG ainsi que leurs liens avec l’État et les marchés. La seconde partie sera consacrée à l’analyse de la mission de développement ainsi que la constitution du pouvoir et de la légitimité grandissante sur la scène politique mondiale de ces ONG transnationales.

The Role of Second Generation Antiretroviral Drugs in HIV-1 Subtype B and non-B Variants Harboring Natural Polymorphisms and Drug Resistance Mutations.

Cette thèse traite de la résistance du VIH-1 aux antirétroviraux, en particulier de l'activité antivirale de plusieurs inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ainsi que des inhibiteurs de protéase (IP). Nous avons exploré l’émergence et la spécificité des voies de mutations qui confèrent la résistance contre plusieurs nouveaux INNTI (étravirine (ETR) et rilpivirine (RPV)) (chapitres 2 et 3). En outre, le profil de résistance et le potentiel antirétroviral d'un nouvel IP, PL-100, est présenté dans les chapitres 4 et 5. Pour le premier projet, nous avons utilisé des sous-types B et non-B du VIH-1 pour sélectionner des virus résistants à ETR, et ainsi montré que ETR favorise l’émergence des mutations V90I, K101Q, E138K, V179D/E/F, Y181C, V189I, G190E, H221H/Y et M230L, et ce, en 18 semaines. Fait intéressant, E138K a été la première mutation à émerger dans la plupart des cas. Les clones viraux contenant E138K ont montré un faible niveau de résistance phénotypique à ETR (3,8 fois) et une diminution modeste de la capacité de réplication (2 fois) par rapport au virus de type sauvage. Nous avons également examiné les profils de résistance à ETR et RPV dans les virus contenant des mutations de résistance aux INNTI au début de la sélection. Dans le cas du virus de type sauvage et du virus contenant la mutation unique K103N, les premières mutations à apparaître en présence d’ETR ou de RPV ont été E138K ou E138G suivies d’autres mutations de résistance aux INNTI. À l’inverse, dans les mêmes conditions, le virus avec la mutation Y181C a évolué pour produire les mutations V179I/F ou A62V/A, mais pas E138K/G. L'ajout de mutations à la position 138 en présence de Y181C n'augmente pas les niveaux de résistance à ETR ou RPV. Nous avons également observé que la combinaison de Y181C et E138K peut conduire à un virus moins adapté par rapport au virus contenant uniquement Y181C. Sur la base de ces résultats, nous suggérons que les mutations Y181C et E138K peuvent être antagonistes. L’analyse de la résistance au PL-100 des virus de sous-type C et CRF01_AE dans les cellules en culture est décrite dans le chapitre 4. Le PL-100 sélectionne pour des mutations de résistance utilisant deux voies distinctes, l'une avec les mutations V82A et L90M et l'autre avec T80I, suivi de l’addition des mutations M46I/L, I54M, K55R, L76F, P81S et I85V. Une accumulation d'au moins trois mutations dans le rabat protéique et dans le site actif est requise dans chaque cas pour qu’un haut niveau de résistance soit atteint, ce qui démontre que le PL-100 dispose d'une barrière génétique élevée contre le développement de la résistance. Dans le chapitre 5, nous avons évalué le potentiel du PL-100 en tant qu’inhibiteur de protéase de deuxième génération. Les virus résistants au PL-100 émergent en 8-48 semaines alors qu’aucune mutation n’apparaît avec le darunavir (DRV) sur une période de 40 semaines. La modélisation moléculaire montre que la haute barrière génétique du DRV est due à de multiples interactions avec la protéase dont des liaison hydrogènes entre les groupes di-tétrahydrofuranne (THF) et les atomes d'oxygène des acides aminés A28, D29 et D30, tandis que la liaison de PL-100 est principalement basée sur des interactions polaires et hydrophobes délocalisées à travers ses groupes diphényle. Nos données suggèrent que les contacts de liaison hydrogène et le groupe di-THF dans le DRV, ainsi que le caractère hydrophobe du PL-100, contribuent à la liaison à la protéase ainsi qu’à la haute barrière génétique contre la résistance et que la refonte de la structure de PL-100 pour inclure un groupe di-THF pourrait améliorer l’activité antivirale et le profil de résistance.

La stratégie sénégalaise du faire faire et la construction du sens de la gouvernance de l’éducation non formelle

Traduction du titre en anglais: Making sense of governance in non-formal education : A critical analysis of the Senegalese faire faire strategy

L’étude de l’impact des protéines non structurales NS1 et NS2 du virus respiratoire syncitial sur la réponse immunitaire innée

Le virus respiratoire syncytial (RSV) est un virus à ARN de polarité négative. Les études démontrent que toute la population sera infectée par ce virus au moins deux fois avant l’âge de 3 ans. Le RSV peut provoquer plusieurs pathologies respiratoires telles que la bronchiolite aiguë et la pneumonie. Les infections sévères corrèlent avec le développement de l’asthme. Lors d’une infection virale, les particules du RSV sont détectées par le senseur RIG-I qui induit l’activation des facteurs de transcription NF-κB et IRF-3. Respectivement, les facteurs de transcription activeront les réponses inflammatoire et antivirale. Au coeur des pathologies induites par le RSV se trouve une réponse immunitaire mal adaptée. Plus précisément, par l’entremise de NF-κB, le RSV provoque une production exagérée de cytokines et chimiokines qui induisent une réponse inflammatoire démesurée provoquant du dommage tissulaire. Paradoxalement, le RSV est capable d’échapper à la réponse antivirale. Ces deux phénomènes sont contrôlés par l’entremise des protéines non structurales NS1 et NS2. Le mécanisme délimitant le mode d’action de NS1 et NS2 sur la réponse antivirale reste à être déterminé. Avec pour objectif d’élucider comment NS1 et NS2 inhibent la réponse antivirale, nous avons investigué le mécanisme de reconnaissance de l’hôte vis-à-vis de RSV. Nous démontrerons, pour la première fois, que le senseur cytosolique MDA5 est impliqué dans la réponse antivirale contre le RSV. Nous présenterons des résultats préliminaires qui suggèrent que le rôle de MDA5 est non redondant à RIG-I. À l’aide d’ARN interférant dirigé contre RIG-I et de transfection de MDA5, nous démontrerons que MDA5 ne contribue pas à la phosphorylation d’IRF-3, mais plutôt qu’elle régit la stabilité du facteur de transcription. Nous démontrerons aussi que, contrairement à l’hypothèse actuelle sur le fonctionnement de NS1 et NS2, l’inhibition de ces derniers ne provoque pas une augmentation de la cytokine antivirale IFN−β. Cependant, l’expression ectopique de NS1 et NS2 réduit l’activité du promoteur de l’IFN-β et de la protéine cytoplasmic antivirale ISG56 lorsqu’elle est mesurée par essai luciférase.

Évaluation de la densité osseuse et du statut nutritionnel en vitamine D chez des enfants prépubères avec allergie au lait non résolue

L'allergie au lait de vache (ALV) représente l'allergie alimentaire la plus fréquemment rencontrée durant l'enfance. Cette allergie a longtemps été reconnue comme transitoire mais des données récentes révèlent que celle-ci est persistante chez environ 15% des enfants qui en sont touchés durant l'enfance, posant ainsi un risque à leur santé. La présente étude examine 26 enfants avec ALV et 12 enfants contrôles recrutés au CHU Sainte-Justine durant l’hiver 2011-2012. L'objectif étant de comparer la densité minérale osseuse (DMO) et les niveaux sériques de 25(OH)D d'enfants prépubères avec ALV non résolue à un groupe contrôle d'enfants avec autres allergies alimentaires, en plus d'évaluer les apports en calcium et en vitamine D ainsi que l'adhérence à la supplémentation chez cette population. La DMO lombaire (L2-L4) ne diffère pas significativement entre les groupes. Cependant, une faible densité osseuse, caractérisée par un score-Z entre -1,0 et -2,0 pour l'âge et le sexe, est détectée chez plus de 30% des enfants avec ALV et plus de 16% du groupe contrôle, sans allergie au lait. Tel qu'attendu, les apports en calcium sont significativement moins élevés chez les enfants avec ALV comparé au groupe contrôle, avec près de 90% de tous nos participants ne rencontrant pas les besoins pour l’âge en vitamine D. Plus de la moitié des enfants avec ALV présentent une concentration de 25(OH)D inférieure à 75 nmol/L. Cependant, notre étude n'a décelé aucune différence entre les niveaux sériques de 25(OH)D des enfants avec ALV comparativement au groupe contrôle. Enfin, l'adhérence à la supplémentation est jugée adéquate chez plus de 75% de notre groupe d'enfants avec ALV, soit ≧ 4 journées par semaine, un facteur aussi associé à une meilleure atteinte de leurs apports nutritionnels en calcium et en vitamine D. Enfin, ces résultats soulignent l'importance de suivre la santé osseuse d'enfants avec ALV ainsi qu'avec allergies multiples, qui présentent un risque de faible densité osseuse. L'intervention nutritionnelle devrait suivre l'adhérence à la supplémentation chez les enfants avec ALV non résolue, afin d'optimiser les apports nutritionnels insuffisants en calcium et en vitamine D