The Role of MicroRNA Regulation of Cardiac Ion Channel in Arrhythmia

La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme le plus fréquemment observé en pratique clinique. Elle constitue un risque important de morbi-mortalité. Le traitement de la FA reste un défi majeur en lien avec les nombreux effets secondaires associés aux approches thérapeutiques actuelles. Dans ce contexte, une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la FA est essentielle pour le développement de nouvelles thérapies offrant un meilleur rapport bénéfice/risque pour les patients. La FA est caractérisée par i) un remodelage électrique délétère associé le plus souvent ii) à un remodelage structurel du myocarde favorisant la récurrence et le maintien de l’arythmie. La diminution de la période réfractaire effective au sein du tissu auriculaire est un élément clef du remodelage électrique. Le remodelage structurel, quant à lui, se manifeste principalement par une fibrose tissulaire qui altère la propagation de l’influx électrique dans les oreillettes. Les mécanismes moléculaires impliqués dans la mise en place de ces deux substrats restent mal connus. Récemment, le rôle des microARNs (miARNs) a été pointé du doigt dans de nombreuses pathologies notamment cardiaques. Dans ce contexte les objectifs principaux de ce travail ont été i) d'acquérir une compréhension approfondie du rôle des miARNs dans la régulation de l’expression des canaux ioniques et ii) de mieux comprendre le rôle de ces molécules dans l’installation d’un substrat favorable a la FA. Nous avons, dans un premier temps, effectué une analyse bio-informatique combinée à des approches expérimentales spécifiques afin d’identifier clairement les miARNs démontrant un fort potentiel de régulation des gènes codant pour l’expression des canaux ioniques cardiaques humains. Nous avons identifié un nombre limité de miARNs cardiaques qui possédaient ces propriétés. Sur la base de ces résultats, nous avons démontré que l’altération de l'expression des canaux ioniques, observée dans diverse maladies cardiaques (par exemple, les cardiomyopathies, l’ischémie myocardique, et la fibrillation auriculaire), peut être soumise à ces miARNs suggérant leur implication dans l’arythmogénèse. La régulation du courant potassique IK1 est un facteur déterminant du remodelage électrique auriculaire associée à la FA. Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont peu connus. Nous avons émis l’hypothèse que l'altération de l’expression des miARNs soit corrélée à l’augmentation de l’expression d’IK1 dans la FA. Nous avons constaté que l’expression de miR-26 est réduite dans la FA et qu’elle régule IK1 en modulant l’expression de sa sous-unité Kir2.1. Nous avons démontré que miR-26 est sous la répression transcriptionnelle du facteur nucléaire des lymphocytes T activés (NFAT) et que l’activité accrue de NFATc3/c4, aboutit à une expression réduite de miR-26. En conséquence IK1 augmente lors de la FA. Nous avons enfin démontré que l’interférence in vivo de miR-26 influence la susceptibilité à la FA en régulant IK1, confirmant le rôle prépondérant de miR-26 dans le remodelage auriculaire électrique. La fibrose auriculaire est un constituant majeur du remodelage structurel associé à la FA, impliquant l'activation des fibroblastes et l’influx cellulaire du Ca2 +. Nous avons cherché à déterminer i) si le canal perméable au Ca2+, TRPC3, jouait un rôle dans la fibrose auriculaire en favorisant l'activation des fibroblastes et ii) étudié le rôle potentiel des miARNs dans ce contexte. Nous avons démontré que les canaux TRPC3 favorisent l’influx du Ca2 +, activant la signalisation Ca2 +-dépendante ERK et en conséquence activent la prolifération des fibroblastes. Nous avons également démontré que l’expression du TRPC3 est augmentée dans la FA et que le blocage in vivo de TRPC3 empêche le développement de substrats reliés à la FA. Nous avons par ailleurs validé que miR-26 régule les canaux TRPC3 en diminuant leur expression dans les fibroblastes. Enfin, nous avons montré que l'expression réduite du miR-26 est également due à l’activité augmentée de NFATc3/c4 dans les fibroblastes, expliquant ainsi l’augmentation de TRPC3 lors de la FA, confirmant la contribution de miR-26 dans le processus de remodelage structurel lié à la FA. En conclusion, nos résultats mettent en évidence l'importance des miARNs dans la régulation des canaux ioniques cardiaques. Notamment, miR-26 joue un rôle important dans le remodelage électrique et structurel associé à la FA et ce, en régulant IK1 et l’expression du canal TRPC3. Notre étude démasque ainsi un mécanisme moléculaire de contrôle de la FA innovateur associant des miARNs. miR-26 en particulier représente apres ces travaux une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour traiter la FA.

Analysis of the esophagogastric junction using the 3D high resolution manometry

Contexte & Objectifs : La manométrie perfusée conventionnelle et la manométrie haute résolution (HRM) ont permis le développement d’une variété de paramètres pour mieux comprendre la motilité de l'œsophage et quantifier les caractéristiques de la jonction œsophago-gastrique (JOG). Cependant, l'anatomie de la JOG est complexe et les enregistrements de manométrie détectent à la fois la pression des structures intrinsèques et des structures extrinsèques à l'œsophage. Ces différents composants ont des rôles distincts au niveau de la JOG. Les pressions dominantes ainsi détectées au niveau de la JOG sont attribuables au sphincter œsophagien inférieur (SOI) et aux piliers du diaphragme (CD), mais aucune des technologies manométriques actuelles n’est capable de distinguer ces différents composants de la JOG. Lorsqu’on analyse les caractéristiques de la JOG au repos, celle ci se comporte avant tout comme une barrière antireflux. Les paramètres manométriques les plus couramment utilisés dans ce but sont la longueur de la JOG et le point d’inversion respiratoire (RIP), défini comme le lieu où le pic de la courbe de pression inspiratoire change de positif (dans l’abdomen) à négatif (dans le thorax), lors de la classique manœuvre de « pull-through ». Cependant, l'importance de ces mesures reste marginale comme en témoigne une récente prise de position de l’American Gastroenterology Association Institute (AGAI) (1) qui concluait que « le rôle actuel de la manométrie dans le reflux gastro-œsophagien (RGO) est d'exclure les troubles moteurs comme cause des symptômes présentés par la patient ». Lors de la déglutition, la mesure objective de la relaxation de la JOG est la pression de relaxation intégrée (IRP), qui permet de faire la distinction entre une relaxation normale et une relaxation anormale de la JOG. Toutefois, puisque la HRM utilise des pressions moyennes à chaque niveau de capteurs, certaines études de manométrie laissent suggérer qu’il existe une zone de haute pression persistante au niveau de la JOG même si un transit est mis en évidence en vidéofluoroscopie. Récemment, la manométrie haute résolution « 3D » (3D-HRM) a été développée (Given Imaging, Duluth, GA) avec le potentiel de simplifier l'évaluation de la morphologie et de la physiologie de la JOG. Le segment « 3D » de ce cathéter de HRM permet l'enregistrement de la pression à la fois de façon axiale et radiale tout en maintenant une position fixe de la sonde, et évitant ainsi la manœuvre de « pull-through ». Par conséquent, la 3D-HRM devrait permettre la mesure de paramètres importants de la JOG tels que sa longueur et le RIP. Les données extraites de l'enregistrement fait par 3D-HRM permettraient également de différencier les signaux de pression attribuables au SOI des éléments qui l’entourent. De plus, l’enregistrement des pressions de façon radiaire permettrait d’enregistrer la pression minimale de chaque niveau de capteurs et devrait corriger cette zone de haute pression parfois persistante lors la déglutition. Ainsi, les objectifs de ce travail étaient: 1) de décrire la morphologie de la JOG au repos en tant que barrière antireflux, en comparant les mesures effectuées avec la 3D-HRM en temps réel, par rapport à celle simulées lors d’une manœuvre de « pull-through » et de déterminer quelles sont les signatures des pressions attribuables au SOI et au diaphragme; 2) d’évaluer la relaxation de la JOG pendant la déglutition en testant l'hypothèse selon laquelle la 3D-HRM permet le développement d’un nouveau paradigme (appelé « 3D eSleeve ») pour le calcul de l’IRP, fondé sur l’utilisation de la pression radiale minimale à chaque niveau de capteur de pression le long de la JOG. Ce nouveau paradigme sera comparé à une étude de transit en vidéofluoroscopie pour évaluer le gradient de pression à travers la JOG. Méthodes : Nous avons utilisé un cathéter 3D-HRM, qui incorpore un segment dit « 3D » de 9 cm au sein d’un cathéter HRM par ailleurs standard. Le segment 3D est composé de 12 niveaux (espacés de 7.5mm) de 8 capteurs de pression disposés radialement, soit un total de 96 capteurs. Neuf volontaires ont été étudiés au repos, où des enregistrements ont été effectués en temps réel et pendant une manœuvre de « pull-through » du segment 3D (mobilisation successive du cathéter de 5 mm, pour que le segment 3D se déplace le long de la JOG). Les mesures de la longueur du SOI et la détermination du RIP ont été réalisées. La longueur de la JOG a été mesurée lors du « pull-through » en utilisant 4 capteurs du segment 3D dispersés radialement et les marges de la JOG ont été définies par une augmentation de la pression de 2 mmHg par rapport à la pression gastrique ou de l’œsophage. Pour le calcul en temps réel, les limites distale et proximale de la JOG ont été définies par une augmentation de pression circonférentielle de 2 mmHg par rapport à la pression de l'estomac. Le RIP a été déterminée, A) dans le mode de tracé conventionnel avec la méthode du « pull-through » [le RIP est la valeur moyenne de 4 mesures] et B) en position fixe, dans le mode de représentation topographique de la pression de l’œsophage, en utilisant l’outil logiciel pour déterminer le point d'inversion de la pression (PIP). Pour l'étude de la relaxation de la JOG lors de la déglutition, 25 volontaires ont été étudiés et ont subi 3 études de manométrie (10 déglutitions de 5ml d’eau) en position couchée avec un cathéter HRM standard et un cathéter 3D-HRM. Avec la 3D-HRM, l’analyse a été effectuée une fois avec le segment 3D et une fois avec une partie non 3D du cathéter (capteurs standard de HRM). Ainsi, pour chaque individu, l'IRP a été calculée de quatre façons: 1) avec la méthode conventionnelle en utilisant le cathéter HRM standard, 2) avec la méthode conventionnelle en utilisant le segment standard du cathéter 3D-HRM, 3) avec la méthode conventionnelle en utilisant le segment « 3D » du cathéter 3D-HRM, et 4) avec le nouveau paradigme (3D eSleeve) qui recueille la pression minimale de chaque niveau de capteurs (segment 3D). Quatorze autres sujets ont subi une vidéofluoroscopie simultanée à l’étude de manométrie avec le cathéter 3D-HRM. Les données de pression ont été exportés vers MATLAB ™ et quatre pressions ont été mesurées simultanément : 1) la pression du corps de l’œsophage, 2cm au-dessus de la JOG, 2) la pression intragastrique, 3) la pression radiale moyenne de la JOG (pression du eSleeve) et 4) la pression de la JOG en utilisant la pression minimale de chaque niveau de capteurs (pression du 3D eSleeve). Ces données ont permis de déterminer le temps permissif d'écoulement du bolus (FPT), caractérisé par la période au cours de laquelle un gradient de pression existe à travers la JOG (pression œsophagienne > pression de relaxation de la JOG > pression gastrique). La présence ou l'absence du bolus en vidéofluoroscopie et le FPT ont été codés avec des valeurs dichotomiques pour chaque période de 0,1 s. Nous avons alors calculé la sensibilité et la spécificité correspondant à la valeur du FPT pour la pression du eSleeve et pour la pression du 3D eSleeve, avec la vidéofluoroscopie pour référence. Résultats : Les enregistrements avec la 3D-HRM laissent suggérer que la longueur du sphincter évaluée avec la méthode du « pull-through » était grandement exagéré en incorporant dans la mesure du SOI les signaux de pression extrinsèques à l’œsophage, asymétriques et attribuables aux piliers du diaphragme et aux structures vasculaires. L’enregistrement en temps réel a permis de constater que les principaux constituants de la pression de la JOG au repos étaient attribuables au diaphragme. L’IRP calculé avec le nouveau paradigme 3D eSleeve était significativement inférieur à tous les autres calculs d'IRP avec une limite supérieure de la normale de 12 mmHg contre 17 mmHg pour l’IRP calculé avec la HRM standard. La sensibilité (0,78) et la spécificité (0,88) du 3D eSleeve étaient meilleurs que le eSleeve standard (0,55 et 0,85 respectivement) pour prédire le FPT par rapport à la vidéofluoroscopie. Discussion et conclusion : Nos observations suggèrent que la 3D-HRM permet l'enregistrement en temps réel des attributs de la JOG, facilitant l'analyse des constituants responsables de sa fonction au repos en tant que barrière antireflux. La résolution spatiale axiale et radiale du segment « 3D » pourrait permettre de poursuivre cette étude pour quantifier les signaux de pression de la JOG attribuable au SOI et aux structures extrinsèques (diaphragme et artéfacts vasculaires). Ces attributs du cathéter 3D-HRM suggèrent qu'il s'agit d'un nouvel outil prometteur pour l'étude de la physiopathologie du RGO. Au cours de la déglutition, nous avons évalué la faisabilité d’améliorer la mesure de l’IRP en utilisant ce nouveau cathéter de manométrie 3D avec un nouveau paradigme (3D eSleeve) basé sur l’utilisation de la pression radiale minimale à chaque niveau de capteurs de pression. Nos résultats suggèrent que cette approche est plus précise que celle de la manométrie haute résolution standard. La 3D-HRM devrait certainement améliorer la précision des mesures de relaxation de la JOG et cela devrait avoir un impact sur la recherche pour modéliser la JOG au cours de la déglutition et dans le RGO.

Opportunités du REDD+ pour l'aménagement durable des forêts tropicales et obstacles à son implantation en République démocratique du Congo : perspective juridique

La situation de la forêt tropicale dans les pays en développement en général, et en République Démocratique du Congo (RDC) en particulier, est inquiétante. Les émissions de dioxyde de carbone dues au déboisement sont de l’ordre de 1,6 GtCO2e/an, soit 17% des émissions mondiales de « gaz à effet de serre ». Sous l’égide de la Convention-cadre des Nations Unies sur les changements climatiques, le REDD+ a été institué pour lutter contre cette déforestation et la dégradation des forêts. Cette étude examine les différentes opportunités qu’offre ce programme pour l’aménagement écosystémique du couvert forestier de la RDC et les obstacles contextuels à sa mise en oeuvre. Pour la RDC, le REDD+ présente un certain nombre d’opportunités : réduction des émissions liées au déboisement et à la dégradation des forêts; amorce des travaux d’afforestation et de reforestation par une gestion durable des ressources conduisant à la création des emplois et favorisant la croissance des PIB et des exports; accroissement du rendement et maintien d’une plus grande couverture des besoins alimentaires. Le REDD+ peut favoriser la croissance du Produit intérieur brut agricole. Il peut contribuer à l’électrification des ménages et réduire de moitié les dépenses des ménages dépendant de l’exploitation minière et des hydrocarbures et, ainsi, générer des milliers d’emplois en infrastructures. Pour les populations locales et autochtones, il peut contribuer aussi à protéger et à valoriser les cultures liées à la forêt. Mais, face aux pesanteurs d’ordre juridique, politique, social, économique, technologique et culturel caractéristiques de ce pays, ces opportunités risquent d’être amenuisées, sinon annihilées. Étant donné que l’essentiel du déploiement du dispositif du REDD+ se réalisera dans les zones rurales congolaises, l’obstacle majeur reste le droit coutumier. La solution serait d’harmoniser les exigences et finalités du REDD+ non seulement avec le Code forestier de 2002 et ses mesures d’exécution mais aussi avec le droit coutumier auquel les communautés locales et autochtones s’identifient.

Henry C. Carey et le système américain d’économie contre l’impérialisme du libre-échange britannique : son passage au New York Tribune

Les débats économiques au 19e siècle, loin d’être l’apanage du monde universitaire, étaient aux États-Unis un des principaux objets de contentieux entre les partis politiques et ceux-ci trouvaient écho dans la sphère publique. Les journaux étaient alors le principal moyen de communiquer les opinions des différents partis. La présente étude vise à mettre en contexte et cerner la position des écrits du plus important économiste américain de son époque, Henry Charles Carey (1793-1879), reconnu comme tel par J.S. Mill et Karl Marx en leur temps, lors de la décennie de 1850 dans le journal le plus influent de cette période, le New York Tribune. Pour ce faire, il a fallu au préalable identifier les articles non signés de Carey dans le journal, ce qui n’avait auparavant jamais été fait. Au moment d’écrire dans le principal organe américain qui défendait la protection aux États-Unis afin d’industrialiser le pays, Carey était alors le représentant le plus prééminent du système américain d’économie. Ce dernier, fondé sur les écrits d’Alexander Hamilton, prônait l’industrialisation des États-Unis et l’intervention de l’État pour défendre le bien commun, s’opposant ainsi à l’école libérale anglaise basée sur les écrits d’Adam Smith. Conceptuellement, la pensée économique de Carey se situe dans la tradition des Autres Canon, basée sur la production et l’innovation. Ceci le mena à s’opposer avec vigueur tant au malthusianisme qu’à la division internationale du travail, justifiée théoriquement par la thèse de l’avantage comparatif de Ricardo. En effet, dans son analyse, la volonté exprimée au milieu du 19e siècle par l’Angleterre de devenir l’atelier du monde et de faire du reste des nations des producteurs de matières premières sous un régime de libre-échange n’était rien d’autre que la continuation de la politique coloniale par d’autres moyens. Pour Carey, la spécialisation dans l’exportation de matières premières, notamment défendue par les planteurs du Sud des États-Unis, loin d’être bénéfique au pays, était le sûr gage de la pauvreté comme les cas de l’Irlande et de l’Inde le démontraient.

Essays on oil price fluctuations and macroeconomic activity

Dans cette thèse, je me suis intéressé aux effets des fluctuations du prix de pétrole sur l'activité macroéconomique selon la cause sous-jacente ces fluctuations. Les modèles économiques utilisés dans cette thèse sont principalement les modèles d'équilibre général dynamique stochastique (de l'anglais Dynamic Stochastic General Equilibrium, DSGE) et les modèles Vecteurs Autorégressifs, VAR. Plusieurs études ont examiné les effets des fluctuations du prix de pétrole sur les principaux variables macroéconomiques, mais très peu d'entre elles ont fait spécifiquement le lien entre les effets des fluctuations du prix du pétrole et la l'origine de ces fluctuations. Pourtant, il est largement admis dans les études plus récentes que les augmentations du prix du pétrole peuvent avoir des effets très différents en fonction de la cause sous-jacente de cette augmentation. Ma thèse, structurée en trois chapitres, porte une attention particulière aux sources de fluctuations du prix de pétrole et leurs impacts sur l'activité macroéconomique en général, et en particulier sur l'économie du Canada. Le premier chapitre examine comment les chocs d'offre de pétrole, de demande agrégée, et de demande de précaution de pétrole affectent l'économie du Canada, dans un Modèle d'équilibre Général Dynamique Stochastique estimé. L'estimation est réalisée par la méthode Bayésienne, en utilisant des données trimestrielles canadiennes sur la période 1983Q1 à 2010Q4. Les résultats montrent que les effets dynamiques des fluctuations du prix du pétrole sur les principaux agrégats macro-économiques canadiens varient en fonction de leurs sources. En particulier, une augmentation de 10% du prix réel du pétrole causée par des chocs positifs sur la demande globale étrangère a un effet positif significatif de l'ordre de 0,4% sur le PIB réel du Canada au moment de l'impact et l'effet reste positif sur tous les horizons. En revanche, une augmentation du prix réel du pétrole causée par des chocs négatifs sur l'offre de pétrole ou par des chocs positifs de la demande de pétrole de précaution a un effet négligeable sur le PIB réel du Canada au moment de l'impact, mais provoque une baisse légèrement significative après l'impact. En outre, parmi les chocs pétroliers identifiés, les chocs sur la demande globale étrangère ont été relativement plus important pour expliquer la fluctuation des principaux agrégats macroéconomiques du Canada au cours de la période d'estimation. Le deuxième chapitre utilise un modèle Structurel VAR en Panel pour examiner les liens entre les chocs de demande et d'offre de pétrole et les ajustements de la demande de travail et des salaires dans les industries manufacturières au Canada. Le modèle est estimé sur des données annuelles désagrégées au niveau industriel sur la période de 1975 à 2008. Les principaux résultats suggèrent qu'un choc positif de demande globale a un effet positif sur la demande de travail et les salaires, à court terme et à long terme. Un choc négatif sur l'offre de pétrole a un effet négatif relativement faible au moment de l'impact, mais l'effet devient positif après la première année. En revanche, un choc positif sur la demande précaution de pétrole a un impact négatif à tous les horizons. Les estimations industrie-par-industrie confirment les précédents résultats en panel. En outre, le papier examine comment les effets des différents chocs pétroliers sur la demande travail et les salaires varient en fonction du degré d'exposition commerciale et de l'intensité en énergie dans la production. Il ressort que les industries fortement exposées au commerce international et les industries fortement intensives en énergie sont plus vulnérables aux fluctuations du prix du pétrole causées par des chocs d'offre de pétrole ou des chocs de demande globale. Le dernier chapitre examine les implications en terme de bien-être social de l'introduction des inventaires en pétrole sur le marché mondial à l'aide d'un modèle DSGE de trois pays dont deux pays importateurs de pétrole et un pays exportateur de pétrole. Les gains de bien-être sont mesurés par la variation compensatoire de la consommation sous deux règles de politique monétaire. Les principaux résultats montrent que l'introduction des inventaires en pétrole a des effets négatifs sur le bien-être des consommateurs dans chacun des deux pays importateurs de pétrole, alors qu'il a des effets positifs sur le bien-être des consommateurs dans le pays exportateur de pétrole, quelle que soit la règle de politique monétaire. Par ailleurs, l'inclusion de la dépréciation du taux de change dans les règles de politique monétaire permet de réduire les coûts sociaux pour les pays importateurs de pétrole. Enfin, l'ampleur des effets de bien-être dépend du niveau d'inventaire en pétrole à l'état stationnaire et est principalement expliquée par les chocs sur les inventaires en pétrole.

Essays in International Trade

Dans ma thèse doctorale, j'étudie trois facteurs importants qui caractérisent le commerce international : les différences technologiques entre les pays, les barrières à l'entrée sous la forme de coûts fixes et la migration internationale. Le premier chapitre analyse si les différences technologiques entre les pays peuvent expliquer la spécialisation dans le commerce international entre les pays. Pour mesurer le niveau de la spécialisation, je calcule les index de concentration pour la valeur des importations et des exportations et décompose la concentration totale dans la marge de produits extensive (nombre de produits commercialisés) et la marge de produits intensive (volume de produits commercialisés). En utilisant des données commerciales détaillées au niveau du produit dans 160 pays, mes résultats montrent que les exportations sont plus concentrées que les importations, que la spécialisation se produit principalement au niveau de la marge intensive du produit, et que les économies plus grandes disposent d'importations et d'exportations plus diversifiées, car elles commercialisent plus de produits. Compte tenu de ces faits, j'évalue la capacité du modèle Eaton-Kortum, le principal modèle de la théorie ricardienne du commerce, pour représenter les preuves empiriques. Les résultats montrent que la spécialisation à travers l'avantage comparatif induit par les différences de technologie peut expliquer les faits qualitatifs et quantitatifs. De plus, j'évalue le rôle des déterminants clés de la spécialisation : le degré de l'avantage comparatif, l'élasticité de la substitution et la géographie. Une implication de ces résultats est qu'il est important d’évaluer jusqu'à quel point la volatilité de production mesurée par la volatilité du PIB est motivée par la spécialisation des exportations et des importations. Étant donné le compromis entre l'ouverture du commerce et la volatilité de production, les bénéfices tirés du commerce peuvent s'avérer plus faibles que ceux estimés précédemment. Par conséquent, les politiques commerciales alternatives telles que l'ouverture graduelle au commerce combinée à la diversification de la production pour réduire la concentration de l'exportation peuvent se révéler être une meilleure stratégie que l'approche du laissez-faire. En utilisant la relation entre la taille du marché et l’entrée de firmes et produits, le deuxième chapitre évalue si les barrières à l'entrée sous la forme de coûts fixes à exporter sont au niveau de la firme ou au niveau du produit. Si les coûts fixes se trouvent au niveau de la firme, la firme multiproduits a un avantage de coût de production par rapport aux autres firmes parce qu’elles peuvent diviser les coûts fixes sur plusieurs produits. Dans ce cas, le commerce international sera caractérisé par peu de firmes qui exportent beaucoup des produits. Si les coûts fixes sont au niveau du produit, l’entrée d’un produit est associée avec l’entrée de plusieurs firmes. La raison est qu’une fois que la première firme entre et paye les coûts fixes du produit, elle crée un effet d’entrainement qui réduit les coûts fixes pour des firmes rivales. Dans ce cas, le commerce international sera caractérisé par plusieurs firmes qui vendent des variétés différentes du même produit. En utilisant des données détaillées provenant de 40 pays exportateurs à travers 180 marchés de destination, mes résultats montrent que les barrières à l'entrée se trouvent principalement au niveau du produit. Un marché plus large favorise l'expansion d'un plus grand nombre d’entreprises au sein d'une catégorie de produit plutôt que de permettre aux entreprises produisant plusieurs produits de croître dans une gamme de produits. En regardant la différence entre le nombre d'exportateurs au sein d'une catégorie de produit dans des destinations données, je trouve que le taux d'entrée de firmes augmente significativement après qu'un produit entre la première fois dans le marché. J'en déduis donc que le premier entrant réduit les coûts fixes pour les firmes suivantes. Mes recherches démontrent également que malgré une plus grande compétition sur le marché du produit, les entreprises disposent de revenus d'exportation supérieurs et sont plus susceptibles de rester sur les marchés internationaux. Ces résultats sont cohérents avec l’hypothèse que l’effet d’entrainement incite l'entrée de firmes rivales et permettent aux entreprises de produire à plus grande échelle. Cette recherche dévoile un nombre de conclusions importantes. D'abord, les politiques commerciales encouragent l'entrée de nouveaux produits, par exemple, en promouvant des produits dans les marchés de destination entraînant ainsi des retombées qui se traduiront par un taux de participation plus élevé de l'entreprise et une croissance de l'exportation. Deuxièmement, les consommateurs du pays importateur peuvent bénéficier de prix plus bas pour le produit en réduisant les barrières techniques du commerce. Troisièmement, lorsque l'on effectue des expérimentations politiques sous la forme de réduction des coûts commerciaux, il est de coutume de considérer uniquement une baisse des coûts marginaux et d'évaluer les répercussions sur le bien-être du consommateur. Cependant, un élément important des accords commerciaux est la réduction des barrières techniques au commerce grâce à la négociation de normes communes pour un produit. Négliger l'existence des barrières à l'entrée et les conséquences des réaffectations de l'industrie affaiblit l'impact des réformes commerciales. Le troisième chapitre prend en compte le rôle de l'information dans la facilitation du commerce international. Les immigrants réduisent les coûts de transaction dans le commerce international en fournissant des informations sur les possibilités d'échange avec leur pays d'origine. En utilisant des données géographiques détaillées sur l'immigration et les importations aux États-Unis entre 1970 et 2005, je quantifie l'incidence qu'ont les nouveaux immigrants sur la demande pour les importations de biens intermédiaires aux États-Unis. Pour établir le lien cause à effet entre le commerce et la migration, j’exploite l'important afflux d'immigrants d'Amérique centrale après l'ouragan Mitch. Les résultats montrent que l'augmentation de dix pour cent d'immigrants a fait croître la demande pour les importations de biens intermédiaires de 1,5 pour cent. Mes résultats sont robustes aux problèmes de la causalité inverse ou la décision d’émigrer est causée par des opportunités de faire du commerce.

L’effet de la surexpression du récepteur de type 1 à l’angiotensine II sur les courants potassiques et calciques au niveau des oreillettes

Le système rénine-angiotensine est impliqué dans le remodelage structurel et électrique caractérisant la fibrillation auriculaire (FA). L’angiotensine II (ANG II) induit le développement de fibrose et d’hypertrophie au niveau des oreillettes, prédisposant à la FA. Or, les mécanismes électrophysiologiques par lesquels l’ANG II pourrait promouvoir la FA sont peu connus. L’objectif de ce projet de recherche est d’évaluer l’effet de l’ANG II sur les courants potassiques et calciques au niveau auriculaire indépendamment du remodelage structurel. Pour ce faire, nous avons utilisé la technique de patch-clamp avec un modèle de souris surexprimant le récepteur de type 1 à l’angiotensine II (AT1R) spécifiquement au niveau cardiaque. Pour distinguer les effets directs de la surexpression d’AT1R des effets induits par le remodelage cardiaque, nous avons étudié des souris âgées de 180 jours, qui présentent du remodelage structurel, et des souris âgées de 50 jours, qui n’en présentent pas. Des études précédentes sur ce modèle ont montré qu’au niveau des myocytes ventriculaires, l’ANG II réduit le courant potassique global (Ipeak) et rectifiant entrant (IK1) ainsi que le courant calcique de type L (ICaL). Ainsi, notre hypothèse est que l’ANG II modulera aussi ces courants au niveau auriculaire, pouvant ainsi augmenter l’hétérogénéité de repolarisation auriculaire et de ce fait le risque de développer et maintenir la FA. Nous avons observé une diminution significative de la densité d’IK1 dans l’oreillette gauche des souris transgéniques sans changement d’Ipeak. De plus, la densité d’ ICaL n’est pas réduite chez les souris transgéniques âgées de 50 jours. En conclusion, l’effet de l’ANG II sur les courants potassiques et calciques semble dépendre de la chambre cardiaque. En effet, nous savions que l’ANGII réduisait Ipeak, IK1 et ICaL au niveau ventriculaire, mais nos résultats ont montré qu’il ne les affectait pas directement au niveau des oreillettes. Ceci suggère des mécanismes de régulation impliquant des voies de signalisation distinctes selon les chambres cardiaques. Enfin, nos résultats montrant l’absence de l’influence directe de la surexpression d’AT1R sur les canaux K+ et Ca2+ au niveau des myocytes auriculaires renforcent l’importance d’approfondir nos connaissances sur les effets de l’angiotensine II sur le développement de la fibrose, sur le remodelage structurel et sur la conduction électrique cardiaque.

The Gandarela Mountain Range and the “resistance space” against iron ore mining threat: a focus on the contrapositions

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Régulation du complexe constitutif formé par le récepteur opioïde delta et le canal potassique de la famille Kir3

Les opioïdes sont les analgésiques les plus efficaces dans le traitement des douleurs sévères. Ils produisent leurs effets en ciblant spécifiquement les récepteurs opioïdes localisés tout le long de la voie de perception de la douleur où ils modulent la transmission de l'information douloureuse. La plupart des études dans ce domaine essaient de caractériser les récepteurs opioïdes à l'état isolé de tout partenaire de signalisation. Cette thèse, par contre, montre que le récepteur opioïde delta (DOR) peut former un complexe avec sa protéine G et l'un de ses effecteurs impliqués dans la production de l'effet analgésique, le canal potassique à rectification entrante activée par les protéines G (Kir3 ou GIRK). Après avoir établi la présence de ce complexe constitutif, on a ensuite caractérisé sa stabilité, modulation et régulation suite à une stimulation avec des agonistes opioïdes. En premier lieu, on a caractérisé la transmission de l'information du récepteur DOR, suite à son activation par un agoniste, vers le canal Kir3. On a remarqué que cette transmission ne suit pas le modèle de collision, généralement accepté, mais nécessite plutôt un simple changement dans la conformation du complexe préformé. Ensuite, on a déterminé que même suite à l'activation prolongée du récepteur DOR par un agoniste complet, le complexe DOR/Kir3 maintenait son intégrité et a été reconnu par la βarrestine (βarr) comme une seule unité signalétique provoquant ainsi l'internalisation de DOR et Kir3 par un mécanisme clathrine et dynamine-dépendant. Ainsi, prises ensemble, ces données montrent que l'activation du récepteur DOR déclenche non seulement l'activation de l'effecteur Kir3 mais également un mécanisme de régulation qui élimine cet effecteur de la membrane plasmique.

Développement d'une nouvelle méthode de caractérisation tissulaire basée sur l'élastographie ultrasonore : application pour le dépistage précoce du cancer du sein

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme. Il demeure la cause de mortalité la plus importante chez les femmes âgées entre 35 et 55 ans. Au Canada, plus de 20 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Les études scientifiques démontrent que l'espérance de vie est étroitement liée à la précocité du diagnostic. Les moyens de diagnostic actuels comme la mammographie, l'échographie et la biopsie comportent certaines limitations. Par exemple, la mammographie permet de diagnostiquer la présence d’une masse suspecte dans le sein, mais ne peut en déterminer la nature (bénigne ou maligne). Les techniques d’imagerie complémentaires comme l'échographie ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) sont alors utilisées en complément, mais elles sont limitées quant à la sensibilité et la spécificité de leur diagnostic, principalement chez les jeunes femmes (< 50 ans) ou celles ayant un parenchyme dense. Par conséquent, nombreuses sont celles qui doivent subir une biopsie alors que leur lésions sont bénignes. Quelques voies de recherche sont privilégiées depuis peu pour réduire l`incertitude du diagnostic par imagerie ultrasonore. Dans ce contexte, l’élastographie dynamique est prometteuse. Cette technique est inspirée du geste médical de palpation et est basée sur la détermination de la rigidité des tissus, sachant que les lésions en général sont plus rigides que le tissu sain environnant. Le principe de cette technique est de générer des ondes de cisaillement et d'en étudier la propagation de ces ondes afin de remonter aux propriétés mécaniques du milieu via un problème inverse préétabli. Cette thèse vise le développement d'une nouvelle méthode d'élastographie dynamique pour le dépistage précoce des lésions mammaires. L'un des principaux problèmes des techniques d'élastographie dynamiques en utilisant la force de radiation est la forte atténuation des ondes de cisaillement. Après quelques longueurs d'onde de propagation, les amplitudes de déplacement diminuent considérablement et leur suivi devient difficile voir impossible. Ce problème affecte grandement la caractérisation des tissus biologiques. En outre, ces techniques ne donnent que l'information sur l'élasticité tandis que des études récentes montrent que certaines lésions bénignes ont les mêmes élasticités que des lésions malignes ce qui affecte la spécificité de ces techniques et motive la quantification de d'autres paramètres mécaniques (e.g.la viscosité). Le premier objectif de cette thèse consiste à optimiser la pression de radiation acoustique afin de rehausser l'amplitude des déplacements générés. Pour ce faire, un modèle analytique de prédiction de la fréquence de génération de la force de radiation a été développé. Une fois validé in vitro, ce modèle a servi pour la prédiction des fréquences optimales pour la génération de la force de radiation dans d'autres expérimentations in vitro et ex vivo sur des échantillons de tissu mammaire obtenus après mastectomie totale. Dans la continuité de ces travaux, un prototype de sonde ultrasonore conçu pour la génération d'un type spécifique d'ondes de cisaillement appelé ''onde de torsion'' a été développé. Le but est d'utiliser la force de radiation optimisée afin de générer des ondes de cisaillement adaptatives, et de monter leur utilité dans l'amélioration de l'amplitude des déplacements. Contrairement aux techniques élastographiques classiques, ce prototype permet la génération des ondes de cisaillement selon des parcours adaptatifs (e.g. circulaire, elliptique,…etc.) dépendamment de la forme de la lésion. L’optimisation des dépôts énergétiques induit une meilleure réponse mécanique du tissu et améliore le rapport signal sur bruit pour une meilleure quantification des paramètres viscoélastiques. Il est aussi question de consolider davantage les travaux de recherches antérieurs par un appui expérimental, et de prouver que ce type particulier d'onde de torsion peut mettre en résonance des structures. Ce phénomène de résonance des structures permet de rehausser davantage le contraste de déplacement entre les masses suspectes et le milieu environnant pour une meilleure détection. Enfin, dans le cadre de la quantification des paramètres viscoélastiques des tissus, la dernière étape consiste à développer un modèle inverse basé sur la propagation des ondes de cisaillement adaptatives pour l'estimation des paramètres viscoélastiques. L'estimation des paramètres viscoélastiques se fait via la résolution d'un problème inverse intégré dans un modèle numérique éléments finis. La robustesse de ce modèle a été étudiée afin de déterminer ces limites d'utilisation. Les résultats obtenus par ce modèle sont comparés à d'autres résultats (mêmes échantillons) obtenus par des méthodes de référence (e.g. Rheospectris) afin d'estimer la précision de la méthode développée. La quantification des paramètres mécaniques des lésions permet d'améliorer la sensibilité et la spécificité du diagnostic. La caractérisation tissulaire permet aussi une meilleure identification du type de lésion (malin ou bénin) ainsi que son évolution. Cette technique aide grandement les cliniciens dans le choix et la planification d'une prise en charge adaptée.

Trois essais en macroéconomie

Les fluctuations économiques représentent les mouvements de la croissance économique. Celle-ci peut connaître des phases d'accélération (expansion) ou de ralentissement (récession), voire même de dépression si la baisse de production est persistente. Les fluctuations économiques sont liées aux écarts entre croissance effective et croissance potentielle. Elles peuvent s'expliquer par des chocs d'offre et demande, ainsi que par le cycle du crédit. Dans le premier cas, les conditions de la production se trouvent modifiées. C'est le cas lorsque le prix des facteurs de production (salaires, prix des matières premières) ou que des facteurs externes influençant le prix des produits (taux de change) évolue. Ainsi, une hausse du prix des facteurs de production provoque un choc négatif et ralentit la croissance. Ce ralentissement peut être également dû à un choc de demande négatif provoqué par une hausse du prix des produits causée par une appréciation de la devise, engendrant une diminution des exportations. Le deuxième cas concerne les variables financières et les actifs financiers. Ainsi, en période d'expansion, les agents économiques s'endettent et ont des comportements spéculatifs en réaction à des chocs d'offre ou demande anticipés. La valeur des titres et actifs financiers augmente, provoquant une bulle qui finit par éclater et provoquer un effondrement de la valeur des biens. Dès lors, l'activité économique ne peut plus être financée. C'est ce qui génère une récession, parfois profonde, comme lors de la récente crise financière. Cette thèse inclut trois essais sur les fluctuations macroéconomiques et les cycles économiques, plus précisément sur les thèmes décrit ci-dessus. Le premier chapitre s'intéresse aux anticipations sur la politique monétaire et sur la réaction des agents écononomiques face à ces anticipations. Une emphase particulière est mise sur la consommation de biens durables et l'endettement relié à ce type de consommation. Le deuxième chapitre aborde la question de l'influence des variations du taux de change sur la demande de travail dans le secteur manufacturier canadien. Finalement, le troisième chapitre s'intéresse aux retombées économiques, parfois négatives, du marché immobilier sur la consommation des ménages et aux répercussions sur le prix des actifs immobiliers et sur l'endettement des ménages d'anticipations infondées sur la demande dans le marché immobilier. Le premier chapitre, intitulé ``Monetary Policy News Shocks and Durable Consumption'', fournit une étude sur le lien entre les dépenses en biens durables et les chocs monétaires anticipés. Nous proposons et mettons en oeuvre une nouvelle approche pour identifier les chocs anticipés (nouvelles) de politique monétaire, en les identifiant de manière récursive à partir des résidus d’une règle de Taylor estimée à l’aide de données de sondage multi-horizon. Nous utilisons ensuite les chocs anticipés inférer dans un modèle autorégressif vectoriel structurel (ARVS). L’anticipation d’une politique de resserrement monétaire mène à une augmentation de la production, de la consommation de biens non-durables et durables, ainsi qu’à une augmentation du prix réel des biens durables. Bien que les chocs anticipés expliquent une part significative des variations de la production et de la consommation, leur impact est moindre que celui des chocs non-anticipés sur les fluctuations économiques. Finalement, nous menons une analyse théorique avec un modèle d’équilibre général dynamique stochastique (EGDS) avec biens durables et rigidités nominales. Les résultats indiquent que le modèle avec les prix des biens durables rigides peut reproduire la corrélation positive entre les fonctions de réponse de la consommation de biens non-durables et durables à un choc anticipé de politique monétaire trouvées à l’aide du ARVS. Le second chapitre s'intitule ``Exchange Rate Fluctuations and Labour Market Adjustments in Canadian Manufacturing Industries''. Dans ce chapitre, nous évaluons la sensibilité de l'emploi et des heures travaillées dans les industries manufacturières canadiennes aux variations du taux de change. L’analyse est basée sur un modèle dynamique de demande de travail et utilise l’approche en deux étapes pour l'estimation des relations de cointégration en données de panel. Nos données sont prises d’un panel de 20 industries manufacturières, provenant de la base de données KLEMS de Statistique Canada, et couvrent une longue période qui inclut deux cycles complets d’appréciation-dépréciation de la valeur du dollar canadien. Les effets nets de l'appréciation du dollar canadien se sont avérés statistiquement et économiquement significatifs et négatifs pour l'emploi et les heures travaillées, et ses effets sont plus prononcés dans les industries davantage exposées au commerce international. Finalement, le dernier chapitre s'intitule ``Housing Market Dynamics and Macroprudential Policy'', dans lequel nous étudions la relation statistique suggérant un lien collatéral entre le marché immobilier and le reste de l'économique et si ce lien est davantage entraîné par des facteurs de demandes ou d'offres. Nous suivons également la littérature sur les chocs anticipés et examinons un cyle d'expansion-récession peut survenir de façon endogène la suite d'anticipations non-réalisées d'une hausse de la demande de logements. À cette fin, nous construisons un modèle néo-Keynésien au sein duquel le pouvoir d’emprunt du partie des consommateurs est limité par la valeur de leur patrimoine immobilier. Nous estimons le modèle en utilisant une méthode Bayésienne avec des données canadiennes. Nous évaluons la capacité du modèle à capter les caractéristiques principales de la consommation et du prix des maisons. Finalement, nous effectuons une analyse pour déterminer dans quelle mesure l'introduction d'un ratio prêt-à-la-valeur contracyclique peut réduire l'endettement des ménages et les fluctuations du prix des maisons comparativement à une règle de politique monétaire répondant à l'inflation du prix des maisons. Nous trouvons une relation statistique suggérant un important lien collatéral entre le marché immobilier et le reste de l'économie, et ce lien s'explique principalement par des facteurs de demande. Nous constatons également que l'introduction de chocs anticipés peut générer un cycle d'expansion-récession du marché immobilier, la récession faisant suite aux attentes non-réalisées par rapport à la demande de logements. Enfin, notre étude suggère également qu'un ratio contracyclique de prêt-à-la-valeur est une politique utile pour réduire les retombées du marché du logement sur la consommation par l'intermédiaire de la valeur garantie.

Le gouvernement du Québec, les relations internationales et l'environnement économique international (1973-1994)

L'objectif de ce mémoire est de jeter les bases d'un nouveau récit historique portant sur les relations internationales du Québec, en rupture partielle avec le récit traditionnel, essentiellement issu des écrits provenant de la science politique, qui décrit l'activité internationale du gouvernement québécois en cherchant dans les particularités de l'histoire québécoise elle-même les forces de changement. Ce faisant, nous tentons plutôt de montrer que l'histoire des relations internationales du Québec est inexorablement enchâssée dans l'histoire canadienne, dans l'histoire nord-américaine et surtout dans l'histoire du capitalisme et du néolibéralisme. Depuis le début de son existence en tant qu'entité politique moderne, le gouvernement québécois entretient des liens avec des gouvernements étrangers, l'intensité de ceux-ci étant function des grandes transformations affectant le système capitaliste international au grand complet. Vers la fin de la période 1867-1973, la politique internationale du gouvernement québécois est institutionnalisée politiquement et juridiquement grâce à la formulation de la doctrine Gérin-Lajoie, qui s'appuie sur les dispositions constitutionnelles propres au Canada pour élaborer la politique internationale québécoise. Dans la période 1973-1981, les relations internationales du Québec se focalisent davantage sur des questions économiques, telles que la quête de capitaux étrangers et la projection d'une image de marque positive sur les marchés étrangers. Puis, dans la période 1981-1994, l'activité internationale du Québec est marquée par le virage néolibéral qui affecte tous les gouvernements capitalistes dans le monde. Ainsi, l'appareil diplomatique du Québec est de plus en plus perçu comme un outil de promotion des exportations des entreprises québécoises et d'adaptation à l'augmentation de l'interdépendance économique, et de moins en moins comme un réseau de contacts politiques et culturels. Afin de faire cette démonstration, nous puisons essentiellement dans deux types de sources primaires : d'une part, des sources gouvernementales, dont les rapports annuels des différents ministères associés aux relations internationales du Québec et du Canada au fil de la période et les livres blancs de politique internationale qu'ils ont publié, et d'autre part, des publications issues du milieu des affaires, dont la revue Les Affaires, excellent baromètre de la mentalité dominante de la classe entrepreneuriale du Québec et du Canada francophone.

Délocalisation outre frontière de l’emploi : Le point sur l’activité législative aux États-Unis

Notes d'analyse de la Chaire d’études politiques et économiques américaines (CÉPÉA)