56 resultados para consecutive
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Soit $p_1 = 2, p_2 = 3, p_3 = 5,\ldots$ la suite des nombres premiers, et soient $q \ge 3$ et $a$ des entiers premiers entre eux. R\'ecemment, Daniel Shiu a d\'emontr\'e une ancienne conjecture de Sarvadaman Chowla. Ce dernier a conjectur\'e qu'il existe une infinit\'e de couples $p_n,p_{n+1}$ de premiers cons\'ecutifs tels que $p_n \equiv p_{n+1} \equiv a \bmod q$. Fixons $\epsilon > 0$. Une r\'ecente perc\'ee majeure, de Daniel Goldston, J\`anos Pintz et Cem Y{\i}ld{\i}r{\i}m, a \'et\'e de d\'emontrer qu'il existe une suite de nombres r\'eels $x$ tendant vers l'infini, tels que l'intervalle $(x,x+\epsilon\log x]$ contienne au moins deux nombres premiers $\equiv a \bmod q$. \'Etant donn\'e un couple de nombres premiers $\equiv a \bmod q$ dans un tel intervalle, il pourrait exister un nombre premier compris entre les deux qui n'est pas $\equiv a \bmod q$. On peut d\'eduire que soit il existe une suite de r\'eels $x$ tendant vers l'infini, telle que $(x,x+\epsilon\log x]$ contienne un triplet $p_n,p_{n+1},p_{n+2}$ de nombres premiers cons\'ecutifs, soit il existe une suite de r\'eels $x$, tendant vers l'infini telle que l'intervalle $(x,x+\epsilon\log x]$ contienne un couple $p_n,p_{n+1}$ de nombres premiers tel que $p_n \equiv p_{n+1} \equiv a \bmod q$. On pense que les deux \'enonc\'es sont vrais, toutefois on peut seulement d\'eduire que l'un d'entre eux est vrai, sans savoir lequel. Dans la premi\`ere partie de cette th\`ese, nous d\'emontrons que le deuxi\`eme \'enonc\'e est vrai, ce qui fournit une nouvelle d\'emonstration de la conjecture de Chowla. La preuve combine des id\'ees de Shiu et de Goldston-Pintz-Y{\i}ld{\i}r{\i}m, donc on peut consid\'erer que ce r\'esultat est une application de leurs m\'thodes. Ensuite, nous fournirons des bornes inf\'erieures pour le nombre de couples $p_n,p_{n+1}$ tels que $p_n \equiv p_{n+1} \equiv a \bmod q$, $p_{n+1} - p_n < \epsilon\log p_n$, avec $p_{n+1} \le Y$. Sous l'hypoth\`ese que $\theta$, le \og niveau de distribution \fg{} des nombres premiers, est plus grand que $1/2$, Goldston-Pintz-Y{\i}ld{\i}r{\i}m ont r\'eussi \`a d\'emontrer que $p_{n+1} - p_n \ll_{\theta} 1$ pour une infinit\'e de couples $p_n,p_{n+1}$. Sous la meme hypoth\`ese, nous d\'emontrerons que $p_{n+1} - p_n \ll_{q,\theta} 1$ et $p_n \equiv p_{n+1} \equiv a \bmod q$ pour une infinit\'e de couples $p_n,p_{n+1}$, et nous prouverons \'egalement un r\'esultat quantitatif. Dans la deuxi\`eme partie, nous allons utiliser les techniques de Goldston-Pintz-Y{\i}ld{\i}r{\i}m pour d\'emontrer qu'il existe une infinit\'e de couples de nombres premiers $p,p'$ tels que $(p-1)(p'-1)$ est une carr\'e parfait. Ce resultat est une version approximative d'une ancienne conjecture qui stipule qu'il existe une infinit\'e de nombres premiers $p$ tels que $p-1$ est une carr\'e parfait. En effet, nous d\'emontrerons une borne inf\'erieure sur le nombre d'entiers naturels $n \le Y$ tels que $n = \ell_1\cdots \ell_r$, avec $\ell_1,\ldots,\ell_r$ des premiers distincts, et tels que $(\ell_1-1)\cdots (\ell_r-1)$ est une puissance $r$-i\`eme, avec $r \ge 2$ quelconque. \'Egalement, nous d\'emontrerons une borne inf\'erieure sur le nombre d'entiers naturels $n = \ell_1\cdots \ell_r \le Y$ tels que $(\ell_1+1)\cdots (\ell_r+1)$ est une puissance $r$-i\`eme. Finalement, \'etant donn\'e $A$ un ensemble fini d'entiers non-nuls, nous d\'emontrerons une borne inf\'erieure sur le nombre d'entiers naturels $n \le Y$ tels que $\prod_{p \mid n} (p+a)$ est une puissance $r$-i\`eme, simultan\'ement pour chaque $a \in A$.
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Contrairement à d’autres groupes animaux, chez les primates, la hiérarchie de dominance ne détermine pas systématiquement le succès reproductif des mâles. Afin de comprendre pourquoi, j’ai étudié les stratégies de reproduction des mâles et des femelles dans un groupe de macaques rhésus de la population semi-libre de Cayo Santiago (Porto Rico), collectant des données comportementales, hormonales et génétiques pendant deux saisons de reproduction. Les résultats se résument en cinq points. 1. Les nouveaux mâles qui ont immigré dans le groupe d’étude occupaient tous les rangs les plus subordonnés de la hiérarchie de dominance et ont monté en rang suite au départ de mâles plus dominants. Ainsi, l’acquisition d’un rang supérieur s’est faite passivement, en absence de conflits. Par conséquent, les mâles dominants étaient généralement d’âge mature et avaient résidé plus longtemps dans le groupe que les mâles subordonnés. 2. L’accès des mâles aux femelles est en accord avec le « modèle de la priorité d’accès » selon lequel le nombre de femelles simultanément en œstrus détermine le rang de dominance du mâle le plus subordonné qui peut avoir accès à une femelle (p. ex. le mâle de rang 4 s’il y a quatre femelles en œstrus). Bien que les mâles dominants aient eu plus de partenaires et aient monopolisé les femelles de qualité supérieure (dominance, parité, âge) pendant leur période ovulatoire (identifiée grâce au profil hormonal de la progestérone), le rang de dominance n’a pas déterminé le succès reproductif, les mâles intermédiaires ayant engendré significativement plus de rejetons que prédit. Il est possible que ces jeunes adultes aient produit un éjaculat de meilleure qualité que les mâles dominants d’âge mature, leur donnant un avantage au niveau de la compétition spermatique. 3. Les mâles dominants préféraient les femelles dominantes, mais cette préférence n’était pas réciproque, ces femelles coopérant plutôt avec les mâles intermédiaires, plus jeunes et moins familiers (c.-à-d. courte durée de résidence). Au contraire, les femelles subordonnées ont coopéré avec les mâles dominants. La préférence des femelles pour les mâles non familiers pourrait être liée à l’attrait pour un nouveau bagage génétique. 4. L’intensité de la couleur de la peau du visage des femelles pendant le cycle ovarien était corrélée au moment de la phase ovulatoire, une information susceptible d’être utilisée par les mâles pour maximiser leur probabilité de fécondation. 5. Les femelles retiraient des bénéfices directs de leurs liaisons sexuelles. En effet, les femelles en liaison sexuelle bénéficiaient d’un niveau de tolérance plus élevé de la part de leur partenaire mâle lorsqu’elles étaient à proximité d’une source de nourriture défendable, comparativement aux autres femelles. En somme, bien que les mâles dominants aient bénéficié d’une priorité d’accès aux femelles fertiles, cela s’est avéré insuffisant pour leur garantir la fécondation de ces femelles parce que celles-ci avaient plusieurs partenaires sexuels. Il semble que l’âge et la durée de résidence des mâles, corrélats de leur mode d’acquisition du rang, aient confondu l’effet du rang de dominance.
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Introduction: Le gène O6-méthylguanine-ADN méthyltransferase (MGMT) code pour une enzyme spécifique réparatrice de l’ADN qui protège les cellules de la toxicité des agents alkylants. Ainsi, l’activité du MGMT est un mécanisme majeur de résistance aux agents alkylants. Il a été démontré qu’une diminution de l’expression du gène MGMT par une hyperméthylation du promoteur résulte en une amélioration de la survie chez les patients avec certains types de tumeurs qui sont traitées avec des agents chimiothérapeuthique alkylants. Objectifs: Déterminer la prévalence de la méthylation du gène MGMT chez des patients avec des cancers épidermoïdes localement avancés de la sphère ORL traités avec chimioradiothérapie et évaluer l’impact de cette méthylation sur la survie. Méthodes: Sur 428 patients consécutifs, traités avec chimioradiothérapie à notre institution et suivis pour un période médiane de 37 mois, 199 spécimens chirurgicaux paraffinés ont été récupérés. L’ADN était extrait et modifié par le traitement au bisulfite. Une réaction en chaîne de la polymérase, spécifique à la méthylation était entreprise pour évaluer l’état de méthylation du promoteur du gène du MGMT. Les résultats de laboratoire étaient corrélés avec la réponse clinique. L’analyse statistique était exécutée à l’aide du test de Fisher pour les données catégoriques et à l’aide des courbes de Kaplan-Meier pour les échecs au traitement. Résultats : Des 199 extraits d’ADN initiaux, 173 (87%) étaient modifiés au bisulfite avec succès. Des ces spécimens modifiés, 71 (41%) ont démontré une hyperméthylation du MGMT. Pour les cas de méthylation et nonméthylation du MGMT, les caractéristiques des patients n’étaient pas significativement différentes. Les taux de réponse étaient 71 et 73% (p=NS) respectivement. Le contrôle locorégional était respectivement 87 et 77% (p=0.26), la survie sans maladie était 80 et 60% (p=0.38), la survie sans métastase à distance était 92 et 78% (p=0.08) et la survie globale était 64 et 62% (p=0.99) à 3 ans. Conclusions : L’état de méthylation du MGMT est fortement prévalent (41%) et semble avoir un possible impact bénéfique sur la survie quand la chimioradiothérapie est administrée aux patients avec des stades avancés de cancers tête et cou.
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De nombreux travailleurs utilisent le captan et le folpet comme fongicides en agriculture, mais leur exposition n’est pas toujours mesurée de manière spécifique et précise. La surveillance biologique est un excellent outil à cet effet puisqu’elle permet de quantifier l’exposition réelle. Toutefois, la majorité des connaissances toxicologiques pour ces fongicides proviennent d’études sur les animaux, et les données chez l’humain sont limitées. Le but du présent projet est donc de développer des outils de surveillance biologique pour évaluer l’exposition de travailleurs au captan et au folpet. Dans cette perspective, le projet a été subdivisé en trois parties complémentaires, soit i) de développer des méthodes analytiques spécifiques pour quantifier les biomarqueurs d’intérêt du captan, à savoir le tétrahydrophtalimide (THPI), et du folpet, à savoir le phtalimide (PI) et l’acide phtalique, dans le plasma et l’urine; ii) de déterminer la toxicocinétique des deux fongicides en exposant des volontaires de façon aigüe à de faibles doses de captan ou de folpet par voie orale et cutanée dans des conditions semi-contrôlées et en quantifiant les biomarqueurs dans chacune des deux matrices, excepté l’acide phtalique qui a été mesuré seulement dans l’urine; iii) de valider les biomarqueurs d’exposition sélectionnés et d’évaluer l’exposition réelle des travailleurs et les voies prédominantes d’exposition au captan et au folpet en collectant des données biologiques chez des travailleurs en arboriculture et en viticulture lors d’activités de traitement et d’effeuillage pendant sept jours consécutifs. Selon ces travaux, le THPI et le PI sont deux biomarqueurs valides et spécifiques pour quantifier l’exposition au captan et au folpet, respectivement, chez l’humain. En effet, les méthodes développées pour ces deux métabolites sont robustes avec des limites de détection plus sensibles que celles rapportées dans la littérature, un taux de recouvrement de 90% pour le THPI et de 75% pour le PI, une très bonne linéarité (R2>0,99) et une bonne stabilité avec des variations intra- et inter-journalières faibles (RSD<15%). Elles ont permis de déterminer les profils cinétiques des deux métabolites chez les volontaires et chez les travailleurs. Ces derniers indiquent d’ailleurs une élimination rapide, avec une demi-vie d’élimination dans l’urine de 11,7 h et 18,7 h pour le THPI et de 27,3 h et 28,8 h pour le PI, respectivement après une absorption par voie orale et cutanée, ainsi qu’une faible absorption cutanée lorsque les valeurs sont comparées pour les deux voies d’exposition. Des profils parallèles sont aussi observés entre le PI et l’acide phtalique pour les volontaires et les agriculteurs, mais le folpet se retrouve davantage métabolisé sous forme d’acide phtalique que de PI. Quant à l’étude des agriculteurs, elle montre que la voie principale d’exposition de ces travailleurs est la voie cutanée. Il est aussi souligné qu’il est important 1) de favoriser les collectes d’urines complètes sur 24 h au urines ponctuelles, 2) de mesurer plusieurs métabolites, et 3) d’associer les données de surveillance biologique à la toxicocinétique. Ainsi, les connaissances acquises par cette étude peuvent s’appliquer à d’autres fongicides, voire d’autres substances.
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Les transfusions de culots érythrocytaires (CE) sont un traitement fréquent en soins intensifs pédiatriques. Des études chez l’adulte suggèrent qu’une durée prolongée d’entreposage des CE est associée à une mauvaise évolution clinique. Aucune étude prospective n’a été conduite en pédiatrie. Notre objectif était d’évaluer l’effet clinique de la durée d’entreposage des CE chez des patients de soins intensifs pédiatriques. Nous avons donc conduit une étude observationnelle prospective dans 30 centres de soins intensifs pédiatriques en Amérique du Nord, chez tous les patients consécutifs de moins de 18 ans, séjournant aux soins intensifs pendant plus de 48 heures. Le critère de jugement primaire était l’incidence de cas de syndrome de défaillance multiviscérale après transfusion. Les critères de jugement secondaire étaient la mortalité à 28 jours et la durée d’hospitalisation aux soins intensifs. En utilisant un modèle de régression logistique, les risques relatifs furent ajustés pour le sexe, l’âge, la sévérité de la maladie à l’admission, le nombre total de transfusions et la dose totale de transfusion. L’étude a montré que les patients recevant des CE entreposés pendant 14 jours ou plus avaient un risque relatif ajusté de 1.87 (IC 95% 1.04 :3.27, p=0.03) de contracter ou de détériorer un syndrome de défaillance multiviscérale après transfusion. Ces mêmes patients avaient une durée d’hospitalisation aux soins intensifs prolongée (+3.7 jours, p<0.001), mais pas de risque augmenté de mortalité. En conclusion, chez les patients de soins intensifs pédiatriques, la transfusion de CE entreposés 14 jours ou plus est associée avec une augmentation de l’incidence de syndrome de défaillance multiviscérale et une durée d’hospitalisation prolongée aux soins intensifs.
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La détermination de la structure tertiaire du ribosome fut une étape importante dans la compréhension du mécanisme de la synthèse des protéines. Par contre, l’élucidation de la structure du ribosome comme tel ne permet pas une compréhension de sa fonction. Pour mieux comprendre la nature des relations entre la structure et la fonction du ribosome, sa structure doit être étudiée de manière systématique. Au cours des dernières années, nous avons entrepris une démarche systématique afin d’identifier et de caractériser de nouveaux motifs structuraux qui existent dans la structure du ribosome et d’autres molécules contenant de l’ARN. L’analyse de plusieurs exemples d’empaquetage de deux hélices d’ARN dans la structure du ribosome nous a permis d’identifier un nouveau motif structural, nommé « G-ribo ». Dans ce motif, l’interaction d’une guanosine dans une hélice avec le ribose d’un nucléotide d’une autre hélice donne naissance à un réseau d’interactions complexes entre les nucléotides voisins. Le motif G-ribo est retrouvé à 8 endroits dans la structure du ribosome. La structure du G-ribo possède certaines particularités qui lui permettent de favoriser la formation d’un certain type de pseudo-nœuds dans le ribosome. L’analyse systématique de la structure du ribosome et de la ARNase P a permis d’identifier un autre motif structural, nommé « DTJ » ou « Double-Twist Joint motif ». Ce motif est formé de trois courtes hélices qui s’empilent l’une sur l’autre. Dans la zone de contact entre chaque paire d’hélices, deux paires de bases consécutives sont surenroulées par rapport à deux paires de bases consécutives retrouvées dans l’ARN de forme A. Un nucléotide d’une paire de bases est toujours connecté directement à un nucléotide de la paire de bases surenroulée, tandis que les nucléotides opposés sont connectés par un ou plusieurs nucléotides non appariés. L’introduction d’un surenroulement entre deux paires de bases consécutives brise l’empilement entre les nucléotides et déstabilise l’hélice d’ARN. Dans le motif DTJ, les nucléotides non appariés qui lient les deux paires de bases surenroulées interagissent avec une des trois hélices qui forment le motif, offrant ainsi une stratégie élégante de stabilisation de l’arrangement. Pour déterminer les contraintes de séquences imposées sur la structure tertiaire d’un motif récurrent dans le ribosome, nous avons développé une nouvelle approche expérimentale. Nous avons introduit des librairies combinatoires de certains nucléotides retrouvés dans des motifs particuliers du ribosome. Suite à l’analyse des séquences alternatives sélectionnées in vivo pour différents représentants d’un motif, nous avons été en mesure d’identifier les contraintes responsables de l’intégrité d’un motif et celles responsables d’interactions avec les éléments qui forment le contexte structural du motif. Les résultats présentés dans cette thèse élargissent considérablement notre compréhension des principes de formation de la structure d’ARN et apportent une nouvelle façon d’identifier et de caractériser de nouveaux motifs structuraux d’ARN.
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La formation des sociétés fondées sur la connaissance, le progrès de la technologie de communications et un meilleur échange d'informations au niveau mondial permet une meilleure utilisation des connaissances produites lors des décisions prises dans le système de santé. Dans des pays en voie de développement, quelques études sont menées sur des obstacles qui empêchent la prise des décisions fondées sur des preuves (PDFDP) alors que des études similaires dans le monde développé sont vraiment rares. L'Iran est le pays qui a connu la plus forte croissance dans les publications scientifiques au cours de ces dernières années, mais la question qui se pose est la suivante : quels sont les obstacles qui empêchent l'utilisation de ces connaissances de même que celle des données mondiales? Cette étude embrasse trois articles consécutifs. Le but du premier article a été de trouver un modèle pour évaluer l'état de l'utilisation des connaissances dans ces circonstances en Iran à l’aide d'un examen vaste et systématique des sources suivie par une étude qualitative basée sur la méthode de la Grounded Theory. Ensuite au cours du deuxième et troisième article, les obstacles aux décisions fondées sur des preuves en Iran, sont étudiés en interrogeant les directeurs, les décideurs du secteur de la santé et les chercheurs qui travaillent à produire des preuves scientifiques pour la PDFDP en Iran. Après avoir examiné les modèles disponibles existants et la réalisation d'une étude qualitative, le premier article est sorti sous le titre de «Conception d'un modèle d'application des connaissances». Ce premier article sert de cadre pour les deux autres articles qui évaluent les obstacles à «pull» et «push» pour des PDFDP dans le pays. En Iran, en tant que pays en développement, les problèmes se situent dans toutes les étapes du processus de production, de partage et d’utilisation de la preuve dans la prise de décision du système de santé. Les obstacles qui existent à la prise de décision fondée sur des preuves sont divers et cela aux différents niveaux; les solutions multi-dimensionnelles sont nécessaires pour renforcer l'impact de preuves scientifiques sur les prises de décision. Ces solutions devraient entraîner des changements dans la culture et le milieu de la prise de décision afin de valoriser la prise de décisions fondées sur des preuves. Les critères de sélection des gestionnaires et leur nomination inappropriée ainsi que leurs remplaçants rapides et les différences de paiement dans les secteurs public et privé peuvent affaiblir la PDFDP de deux façons : d’une part en influant sur la motivation des décideurs et d'autre part en détruisant la continuité du programme. De même, tandis que la sélection et le remplacement des chercheurs n'est pas comme ceux des gestionnaires, il n'y a aucun critère pour encourager ces deux groupes à soutenir le processus décisionnel fondés sur des preuves dans le secteur de la santé et les changements ultérieurs. La sélection et la promotion des décideurs politiques devraient être basées sur leur performance en matière de la PDFDP et les efforts des universitaires doivent être comptés lors de leurs promotions personnelles et celles du rang de leur institution. Les attitudes et les capacités des décideurs et des chercheurs devraient être encouragés en leur donnant assez de pouvoir et d’habiliter dans les différentes étapes du cycle de décision. Cette étude a révélé que les gestionnaires n'ont pas suffisamment accès à la fois aux preuves nationales et internationales. Réduire l’écart qui sépare les chercheurs des décideurs est une étape cruciale qui doit être réalisée en favorisant la communication réciproque. Cette question est très importante étant donné que l'utilisation des connaissances ne peut être renforcée que par l'étroite collaboration entre les décideurs politiques et le secteur de la recherche. Dans ce but des programmes à long terme doivent être conçus ; la création des réseaux de chercheurs et de décideurs pour le choix du sujet de recherche, le classement des priorités, et le fait de renforcer la confiance réciproque entre les chercheurs et les décideurs politiques semblent être efficace.
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Au cours du siècle dernier, nous avons pu observer une diminution remarquable de la mortalité dans toutes les régions du monde, en particulier dans les pays développés. Cette chute a été caractérisée par des modifications importantes quant à la répartition des décès selon l'âge, ces derniers ne se produisant plus principalement durant les premiers âges de la vie mais plutôt au-delà de l'âge de 65 ans. Notre étude s'intéresse spécifiquement au suivi fin et détaillé des changements survenus dans la distribution des âges au décès chez les personnes âgées. Pour ce faire, nous proposons une nouvelle méthode de lissage non paramétrique souple qui repose sur l'utilisation des P-splines et qui mène à une expression précise de la mortalité, telle que décrite par les données observées. Les résultats de nos analyses sont présentés sous forme d'articles scientifiques, qui s'appuient sur les données de la Human Mortality Database, la Base de données sur la longévité canadienne et le Registre de la population du Québec ancien reconnues pour leur fiabilité. Les conclusions du premier article suggèrent que certains pays à faible mortalité auraient récemment franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges, ère durant laquelle les décès au sein des personnes âgées tendent à se concentrer dans un intervalle d'âge progressivement plus court. En effet, depuis le début des années 1990 au Japon, l'âge modal au décès continue d'augmenter alors que le niveau d'hétérogénéité des durées de vie au-delà de cet âge demeure inchangé. Nous assistons ainsi à un déplacement de l'ensemble des durées de vie adultes vers des âges plus élevés, sans réduction parallèle de la dispersion de la mortalité aux grands âges. En France et au Canada, les femmes affichent aussi de tels développements depuis le début des années 2000, mais le scénario de compression de la mortalité aux grands âges est toujours en cours chez les hommes. Aux États-Unis, les résultats de la dernière décennie s'avèrent inquiétants car pour plusieurs années consécutives, l'âge modal au décès, soit la durée de vie la plus commune des adultes, a diminué de manière importante chez les deux sexes. Le second article s'inscrit dans une perspective géographique plus fine et révèle que les disparités provinciales en matière de mortalité adulte au Canada entre 1930 et 2007, bien décrites à l'aide de surfaces de mortalité lissées, sont importantes et méritent d'être suivies de près. Plus spécifiquement, sur la base des trajectoires temporelles de l'âge modal au décès et de l'écart type des âges au décès situés au-delà du mode, les différentiels de mortalité aux grands âges entre provinces ont à peine diminué durant cette période, et cela, malgré la baisse notable de la mortalité dans toutes les provinces depuis le début du XXe siècle. Également, nous constatons que ce sont précisément les femmes issues de provinces de l'Ouest et du centre du pays qui semblent avoir franchi l'ère de la compression de la mortalité aux grands âges au Canada. Dans le cadre du troisième et dernier article de cette thèse, nous étudions la longévité des adultes au XVIIIe siècle et apportons un nouvel éclairage sur la durée de vie la plus commune des adultes à cette époque. À la lumière de nos résultats, l'âge le plus commun au décès parmi les adultes canadiens-français a augmenté entre 1740-1754 et 1785-1799 au Québec ancien. En effet, l'âge modal au décès est passé d'environ 73 ans à près de 76 ans chez les femmes et d'environ 70 ans à 74 ans chez les hommes. Les conditions de vie particulières de la population canadienne-française à cette époque pourraient expliquer cet accroissement.
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L’hépatite autoimmune (HAI) est une maladie grave affectant le foie et présentant un haut taux de mortalité lorsque non traitée. Les traitements disponibles sont efficaces, mais de graves effets secondaires leur sont associés. Ces effets secondaires sont généralement le résultat d'une forte immunosuppression et d’autres sont spécifiques à chaque médicament. Aucune immunothérapie spécifique n’est présentement disponible pour le traitement de l’HAI. Récemment, un modèle murin d’HAI a été développé dans notre laboratoire par xénoimmunisation des souris C57BL/6 avec les antigènes humains de l'HAI de type 2. Ce modèle présente la plupart des caractéristiques biochimiques et cliniques retrouvées chez les patients atteints d'HAI de type 2. Dans cette étude, nous avons évaluée l’efficacité de deux types de traitement pour l’HAI de type 2 à l’aide de notre modèle murin. Dans un premier temps, l’anticorps anti-CD3ε a été étudié en prophylaxie et en traitement. Nous avons montré qu’une posologie de 5µg d’anti-CD3 i.v. par jour pendant 5 jours consécutifs induit une rémission chez les souris avec HAI de type 2 établie (traitement). Cette rémission est caractérisée par une normalisation des niveaux d’alanine aminotransférase et une diminution significative de l’inflammation hépatique. Cette rémission semble être associée à une déplétion partielle et transitoire des lymphocytes T CD3+ dans la périphérie et une augmentation des lymphocytes T régulateurs CD4+, CD25+ et Foxp3+ dans le foie. La même posologie lorsqu’elle est appliquée en prophylaxie n’a pas réussi à prévenir l’apparition de l’HAI de type 2. La deuxième voie de traitement consiste en l’administration par voie intranasale d’un forte dose de formiminotransférase cyclodésaminase murin (mFTCD), un autoantigène reconnu dans l’HAI de type 2. Une administration en prophylaxie par voie intranasale de 100µg de mFTCD par jour durant 3 jours consécutifs arrive à prévenir l’HAI de type 2 en diminuant l’inflammation hépatique au bout de deux semaines post-traitement.
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L’obésité et la sédentarité sont considérées comme des problèmes importants de santé publique. L’augmentation de l’activité physique est une des stratégies recommandées pour obtenir un bilan énergétique positif dans les interventions de perte de poids. Deux accéléromètres, le Sensewear Armband (SWA) et l’Actical (ACT), sont des outils simples à utiliser en recherche clinique, mais à notre connaissance, aucune étude n’a évalué leur capacité à détecter des hausses de la dépense énergétique. De plus, très peu d’études, avec des résultats par ailleurs contradictoires, ont été effectuées afin de déterminer la fiabilité de ces accéléromètres pour la mesure de la dépense énergétique au repos et au cours d’une activité physique au vélo stationnaire. Ainsi, les objectifs de cette étude étaient: 1) évaluer, pendant 3 journées consécutives, la reproductibilité des valeurs de la dépense énergétique obtenues avec le SWA et l’ACT, au repos et au cours d’une activité physique de 45 minutes sur un vélo stationnaire, 2) déterminer la capacité de ces accéléromètres à détecter des hausses de 5% et 10 % de la dépense énergétique totale (DET) au moyen de la modification d’une activité physique au tapis roulant pendant 45 minutes. Cette étude transversale effectuée auprès de 20 sujets en santé, âgés de 20 à 32 ans et avec un IMC moyen de 23 kg/m2, consistait en 5 visites à la clinique. Les 3 dernières visites, sous supervision directe pendant 10 heures, comportaient des activités programmées sur le vélo stationnaire et la marche sur tapis roulant pendant 45 minutes. Les résultats montrent que le SWA et l’ACT donnent des valeurs reproductibles pour estimer la dépense énergétique au repos et la dépense énergétique au vélo (corrélations intra classe, p<0,001). Par contre, pour des hausses préétablies de la DET de 5% et 10%, les estimations respectives obtenues étaient de 1,4% et 7,8% avec le SWA et de 3,4% et 13,1% avec l’ACT. Le SWA sous-estime les hausses de 5% et de 10% et l’ACT sous-estime la hausse de 5% et surestime la hausse de 10% de la DET. Plus de recherches sont nécessaires avant de confirmer l’usage du SWA et de l’ACT dans l’estimation des hausses de la dépense énergétique totale.
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Peu d’études ont exploré l’utilisation du traitement prolongé pour les mammites cliniques et aucune ne portait sur l’utilisation du traitement prolongé à base de ceftiofur pour le traitement des mammites cliniques légères à modérées. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité du traitement intra-mammaire prolongé à base de ceftiofur pour les mammites cliniques légères à modérées, en considérant toutes les bactéries responsables ou seulement Staphylococcus aureus (S. aureus) et les streptocoques. Des vaches laitières (n = 241) de 22 élevages du Québec et de l’Ontario ont été inclues. L’étude a été conçue comme un essai clinique à allocation aléatoire. Pour chaque cas de mammite clinique légère à modérée, 125 mg d’hydrochloride de ceftiofur (Spectramast® LC) a été administré par voie intra-mammaire une fois par jour pour 2 ou 8 jours. Le pourcentage de guérison clinique 21 jours après la fin du traitement était de 89% (n = 98/110 pour chaque groupe, p = 0,95). Les pourcentages de guérison bactériologique 21 jours après la fin du traitement pour les groupes 2 jours et 8 jours étaient 32% (n = 15/47) et 61% (n = 25/41) respectivement pour toutes les bactéries (p < 0,01); 64% (n = 9/14) et 82% (n = 9/11) respectivement pour les streptocoques (p = 0,50); et 0% (n = 0/20) et 47% (n = 9/19) pour S. aureus (p < 0,01). Il n'y avait pas de différence entre les 2 groupes pour les nouvelles infections intra-mammaires (p = 0,30). Le traitement prolongé à base de ceftiofur est un choix raisonnable pour le traitement des mammites cliniques légères à modérées, en particulier causées par S. aureus.
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La douleur articulaire associée à l’arthrose est un problème clinique majeur, spécialement chez les personnes âgées. L’intensité de la douleur est souvent amplifiée lors de mouvement de l’articulation et principalement lors du soutien de la charge corporelle sur le membre lésé. Malheureusement, les traitements pharmacologiques proposés sont trop souvent associés à des effets secondaires néfastes et à une inefficacité pour le soulagement de la douleur à long terme. Divers modèles murins sont utilisés en laboratoire de recherche pour des études précliniques de molécules aux propriétés analgésiques. Une évaluation comparative de la réponse comportementale douloureuse des animaux d’un modèle d’instabilité articulaire induit par le sectionnement du ligament croisé antérieur accompagné d’une méniscectomie partielle (le modèle ACLT+pMMx) et d’un modèle de dégénérescence articulaire induite par le monoiodoacetate (le modèle MIA) a permis de sélectionner un modèle approprié pour la continuité du projet. Les deux modèles ont démontré des lésions tissulaires, mais le modèle MIA a démontré une réponse douloureuse plus prononcée que le modèle ACLT+pMMx. Par l’analyse de la démarche, le modèle MIA a démontré une boiterie claire dans le patron de la démarche des animaux qui est associée à une lésion unilatérale. Le modèle MIA a donc été choisi pour la suite du projet. La problématique principale dans la recherche sur la douleur associée à l’arthrose est une compréhension incomplète des mécanismes de douleur responsables de l’induction et du maintien de l’état de douleur. Il devient donc nécessaire d’améliorer nos connaissances de ces mécanismes en effectuant une caractérisation plus approfondie des modèles animaux employés pour l’évaluation de stratégies pharmacologiques analgésiantes. Afin de bien comprendre le modèle MIA, une caractérisation des événements moléculaires centraux lors de la progression du processus dégénératif des structures articulaires de ce modèle s’est effectuée aux jours 3, 7, 14, 21 et 28 post injection. Des mécanismes hétérogènes qui modulent l’information nociceptive en fonction de la progression temporelle de la pathologie ont été observés. Les changements du contenu i spinal des neuropeptides sélectionnés (substance P, CGRP, dynorphine A et Big dynorphine) ont débuté sept jours suivant l’injection de MIA. L’observation histologique a démontré que les dommages structuraux les plus importants surviennent entre les jours 14 et 21. C’est entre les jours 7 et 21 que les lésions démontrent le plus de similarités à la pathologie humaine. Cela suggère que lors d’une évaluation préclinique d’un traitement pharmacologique pour pallier la douleur articulaire utilisant le modèle MIA, l’étude doit tenir compte de ces événements afin de maximiser l’évaluation de son efficacité. Puisque les traitements pharmacologiques conventionnels proposés pour le soulagement de la douleur ne font pas l’unanimité en terme d’efficacité, d’effets non désirés et de coûts monétaires parfois onéreux, les molécules de dérivés de plante deviennent une alternative intéressante. L’eugénol, le principal constituant de l’huile de clou de girofle, a été administré oralement pour une période de 28 jours chez des rats ayant reçu l’injection intra-articulaire de MIA afin d’évaluer son efficacité pour le traitement de la douleur articulaire. L’eugénol à une dose de 40 mg/kg s’est révélé efficace pour l’amélioration du patron de la démarche des animaux ainsi que pour la diminution de l’allodynie mécanique secondaire. De plus, les concentrations spinales de neuropeptides pronocicepteurs ont diminué chez les animaux traités. Par une évaluation histopathologique, l’eugénol n’a démontré aucune évidence d’effets toxiques suite à une administration per os quotidienne pour une période prolongée. Ces résultats suggèrent le potentiel thérapeutique complémentaire de la molécule d’eugénol pour le traitement de la douleur articulaire.
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réalisé avec la codirection de Marek Jankowski
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Les tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) sont les néoplasies mésenchymateuses les plus complexes du système gastrointestinal. Le traitement curatif standard de cette pathologie est la chirurgie avec l'obtention de marges microscopiques négatives. Les résultats impressionnants obtenus sur la prolongation de la survie avec l'administration d'imatinib (IM) chez les patients atteints de maladie métastatique et non-réséquable ont suggéré aux cliniciens que ce même médicament pourrait aussi collaborer à l'obtention de marges négatives plus aisément lors de cancer avancé. Jusqu'à présent, aucune étude prospective n'a caractérisée l'effet d'une thérapie néoadjuvante prolongée à l'IM sur la qualité de la résection chirurgicale subséquente. L'objectif de ce projet de maîtrise était d'évaluer l'efficacité de l'imatinib utilisé avant la chirurgie (néoadjuvant) jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale, en vue d'augmenter le taux de résection microscopique complète (R0) dans le traitement chirurgical des GIST à haut risque de résection microscopique incomplète (R1) ou impossible (R2). Pour ce faire, une étude prospective multicentrique de phase II a été réalisée. Le traitement néoadjuvant à l'IM a été instauré chez des patients porteurs d'une GIST localement avancée ou métastatique. Au total, quatorze patients ont reçu une dose de 400-600 mg/d d'IM pour une durée de 6-12 mois avant la chirurgie. Quatorze patients ont été inclus dans l'étude. Onze ont eu une chirurgie à visée curative, un patient a démontré une maladie non-réséquable suite à une laparotomie exploratrice et deux patients ont refusé la chirurgie. Après un suivi moyen de 48 mois, tous les patients opérés étaient vivants et sept sans évidence de récidive. L'utilisation prolongée (12 mois) d'IM dans un contexte néoadjuvant est faisable, sécuritaire, efficace et comporte peu de toxicité. De plus, cette approche est associée à des hauts taux de résection complète (R0), tout en permettant une chirurgie moins extensive. Des études de phase III actuellement en cours sont nécessaires afin de confirmer nos résultats.
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Étant donné que le sommeil ainsi que les problèmes intériorisés et extériorisés durant l’enfance sont associés à plusieurs aspects du développement social, affectif et cognitif de l’enfant, il apparait essentiel d’étudier ces deux indicateurs de l’autorégulation chez les enfants ainsi que de comprendre les facteurs qui contribuent à leur émergence. L’objectif général de la thèse était donc de mieux comprendre les facteurs associés au développement de l’autorégulation psychophysiologique, telle que mesurée par la qualité du sommeil de l’enfant, ainsi que l’autorégulation émotionnelle et comportementale, telle qu’indiquée par la présence de symptômes intériorisés et extériorisés chez l’enfant. La thèse est composée de deux articles de nature empirique. L’objectif du premier article de la thèse était d’examiner les liens qui existent entre quatre comportements parentaux (i.e., la sensibilité maternelle, le soutien à l’autonomie maternel, l'orientation mentale de la mère et la qualité des interactions père-enfant) et le sommeil de l’enfant, de façon longitudinale et prospective. Les trois comportements maternels ont été mesurés avec 70 dyades mère-enfant, tandis que la qualité des interactions père-enfant a été évaluée chez 41 de ces familles. À 12 mois, l’orientation mentale maternelle et la sensibilité maternelle ont été évaluées. Le soutien à l'autonomie maternel a été mesuré à 15 mois, tandis que la qualité des interactions père-enfant a été évaluée à 18 mois. Le sommeil des enfants a été mesuré à 3 et 4 ans en utilisant un agenda de sommeil rempli par la mère. Les résultats indiquaient qu’en contrôlant pour le statut socioéconomique familial et le fait d’aller en garderie ou non, la qualité des interactions mère-enfant et père-enfant est liée à la proportion de sommeil ayant lieu la nuit chez les enfants d’âge préscolaire. Le deuxième article visait à étudier les effets d’interaction entre le sommeil de l’enfant et la sensibilité maternelle en ce qui a trait au développement des problèmes intériorisés et extériorisés. À 1 et 4 ans, 55 dyades mère-enfant ont participé à deux visites à domicile. À 1 an, la sensibilité maternelle a été évaluée et les mères ont complété l’agenda du sommeil de l’enfant. À 4 ans, les mères ont rempli le Child Behavior Checklist pour évaluer les symptômes intériorisés et extériorisés chez leur enfant. Les résultats ont montré que la sensibilité maternelle interagit avec la durée du sommeil de l’enfant. Ainsi, les résultats ont indiqué une relation négative entre la sensibilité maternelle et les problèmes intériorisés et extériorisés, mais seulement chez les enfants qui dorment plus la nuit. Les résultats présentés dans les deux articles ont été discutés, ainsi que leurs implications théoriques et cliniques.