Évaluation du lavage articulaire avec des salines hypertoniques dans le traitement de l’arthrite septique chez le veau

L’arthrite septique chez les bovins est une affection le plus souvent d’origine bactérienne qui est une cause de boiterie fréquente associée à des pertes économiques importantes. Le traitement, qui doit être initié le plus rapidement possible, s’appuie sur l’utilisation combinée d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’un ou de plusieurs lavages articulaires ainsi que d’antibiotiques administrés de façon systémique pour un minimum de 3 semaines. Cette durée d’administration constitue une difficulté pour les élevages dits biologiques pour lesquels un cahier des charges strict limite un recours prolongé aux antibiotiques. Ainsi le traitement efficace de diverses conditions infectieuses et celui de l’arthrite septique en particulier dans ces élevages peut être compromis. L’objectif de ce travail est de s’appuyer sur les propriétés antimicrobiennes des solutions de saline hypertonique (SSH) pour limiter l’utilisation des antibiotiques dans les cas d’arthrite septique chez les veaux en intégrant ces solutions pour le lavage des articulations infectées. Notre première étude a consisté à déterminer la sécurité d’emploi de deux concentrations de SSH (une commerciale à 7.2% et une maison à 15%) dans des articulations supposées saines chez le veau. Une synovite sévère associée à des signes cliniques caractéristiques d’atteintes articulaires a été observé lors de l’utilisation de SSH 15%. Son utilisation clinique comme solution de lavage articulaire est par conséquent déconseillée. Concernant la SSH 7.2%, malgré une synovite d’intensité variable, nous n’avons pas noté des signes cliniques caractéristiques d’atteintes articulaires. Son utilisation dans un contexte expérimental d’infection articulaire nous a paru réaliste. Notre seconde étude a permis d’évaluer les effets du lavage articulaire avec de la SSH 7.2% dans un modèle expérimental d’infection à Escherichia coli. Trois groupes de traitement ont été constitués. Dans le premier groupe (traitement standard), un lavage était effectué avec du lactate de Ringer (LRS) et les veaux recevaient une administration biquotidienne de ceftiofur par voie intraveineuse pour 21 jours. Dans le deuxième groupe (LRS), un lavage était effectué avec du LRS et aucun antibiotique n’était administré. Enfin dans le troisième groupe (SSH), un lavage était effectué avec de la SSH 7.2% sans qu’aucun antibiotique ne soit administré. Tous les veaux ont reçu du kétoprofen quotidiennement pendant 3 jours. L’inoculation s’est fait au jour 1 et les traitements ont débuté au jour 2. L’efficacité des traitements a été établie sur des critères cliniques, bactériologiques et cytologiques. Dans le modèle que nous avons utilisé, les trois groupes de traitements ont conduits à une guérison clinique et bactériologique satisfaisante (absence de boiterie, de douleur et de croissance bactérienne dans le liquide articulaire en fin d’étude). La guérison cytologique n’a quant à elle pas été jugée satisfaisante avec des moyennes de comptage et de pourcentage en neutrophiles tout groupe confondu bien supérieures aux valeurs normales (11.39x109/l de neutrophiles représentant 74.73% des leucocytes en fin d’étude). Le traitement avec la SSH 7.2% s’est révélé être significativement plus traumatique et pas plus efficace dans l’élimination de l’infection comparativement au traitement LRS. D’autre part, le lavage articulaire au LRS s’est révélé être aussi efficace et sécuritaire que le traitement standard de l’arthrite septique qui incluait 21 jours de ceftiofur administré par voie intraveineuse. Ainsi, bien que le lavage avec de la SSH 7.2% n’est pas démontré de résultats satisfaisants qui permettrait de limiter le recours aux antibiotiques dans les filières biologiques, l’association d’un lavage au LRS avec le ketoprofen s’est révélée être une alternative possible. De nouvelles études sont requises pour confirmer ses résultats et pour déterminer le rôle respectif du lavage articulaire et du ketoprofen dans la guérison lors d’arthrite septique.

Stress oxydatif, fonction mitochondriale et maladie inflammatoire de l'intestin

CONTEXTE: Bien que la dysfunction mitochondriale et le stress oxydant jouent des rôles prépondérants dans plusieurs conditions pathologiques, ils n’ont pas été étudiés de façon extensive au niveau du tube digestif qui est constamment exposé aux oxydants (provenant de l’alimentation) et à divers agents pathogènes. L’ingestion simultanée de sels ferreux et d’acide ascorbique peut causer le dommage des macromolécules par oxydation. Le ‘’Nuclear factor erythroid 2 related factor’’ (Nrf2) est un important facteur de transcription sensible au potentiel redox et qui protège contre le stress oxydant en induisant des gènes anti-oxydants et de detoxification par sa liaison à l’élément de réponse antioxydante (ARE). Les fonctions anti-oxydantes et anti-inflammatoires de Nrf2 ont été décrites dans une variété de types cellulaires et de tissus. Cependant son rôle est très peu connu au niveau du tube digestif. OBJECTIFS: Les objectifs sont d’évaluer comment la peroxydation lipidique médiée par le fer/ascorbate (FE/ASC) affecte les fonctions mitochondriales dans les cellules Caco-2/15, et de déterminer l’ampleur de l’implication de Nrf2. MÉTHODES: Le stress oxydant a été induit dans les cellules Caco2/15 en les traitant avec 0.2mm/2mm de FE/ASC. L’augmentation de l’expression de Nrf2 a été obtenue suite au prétraitement des cellules Caco2/15 avec 50 μM d’Olitpraz (OPZ), un puissant activateur. L’invalidation du gène de Nrf2 a été réalisée dans les cellules par transfection avec un vecteur lentiviral contenant un shRNA contre Nrf2. RÉSULTATS: Nos résultats montrent que le traitement des cellules Caco-2/15 avec du FE/ASC (0.2 mm/2 mm) augmente les niveaux du malondialdehyde (MDA), réduit la production d’ATP, entraîne une surcharge mitochondriale de calcium, active l’expression protéique du cytochrome C et de l’AIF (apoptotic inducing factor), réduit l’activité des complexes I, II, 2 III et IV de la chaîne respiratoire mitochondriale, augmente les niveaux de 8-OHdG, un marqueur des dommages à l’ADN mitochondrial, diminue la DNA glycosylase, et altère les expressions génique et protéique des facteurs de transcription mitochondriaux (mtTFA, mtTFB1, mtTFB2). De plus, nos observations montrent que l’induction et l’activation de Nrf2 dans les cellules Caco-2/15 résultent en: une augmentation des enzymes anti-oxydantes endogènes (catalase, glutathion peroxydase, et superoxyde dismutase), une réduction du facteur nucléaire NFκβ et de TNF-α, une augmentation de la production d’ ATP et de l’activité des complexes respiratoires (I, II, III, IV) et de PGC-1α, et une régulation des niveaux de la prohibitine mitochondriale, du Bcl-2 anti-apoptotique et de l’occludine. CONCLUSION: Dans l’ensemble, nos résultats montrent que l’exposition aigüe des cellules Caco-2/15 à la peroxydation par le FE/ASC entraîne des effets pathologiques sur les fonctions mitochondriales et l’intégrité de l’ADN, qui sont abolis par l’induction de Nrf2. Il en ressort que Nrf2 joue un rôle majeur dans la protection de l’épithélium intestinal contre le stress oxydant.

Caractérisation du motif acidique de la sous-unité p28 de l’IL-27 et étude des propriétés partagées entre cette protéine, le CNTF, CLC/CLF et l’interleukine-6

L’interleukine 6 (IL-6) est une cytokine qui joue un rôle essentiel dans l’inflammation. Son récepteur (IL-6R) est composé de la chaîne non signalétique IL-6Rα et de la chaîne transductrice du signal gp130, commune aux cytokines de la famille IL-6. La liaison de l’IL-6 à son récepteur permet l’activation de plusieurs voies de signalisation, notamment des voies Jak/STAT1 et préférentiellement Jak/STAT3. De façon complémentaire, nous avons démontré que l’IL-6 est capable d’activer la voie Jak/STAT5 dans les lymphocytes T CD4. L’activation de cette voie de signalisation pourrait être impliquée dans le rétrocontrôle des effets pro-inflammatoires de l’IL-6 sur les cellules T CD4. Le facteur neurotrophique ciliaire (CNTF) et la « cardiotrophin-like cytokine/cytokine-like factor 1 » (CLC/CLF) sont deux cytokines de la famille de l’IL-6 qui signalent à travers un récepteur commun, le récepteur au CNTF (CNTFR), composé du CNTFRα, « leukaemia inhibitory factor receptor β » (LIFRβ) et gp130. Toutes deux exercent des actions au niveau du système immunitaire, or la chaîne CNTFRα de leur récepteur n’y est pas exprimée. Il a été montré que le CNTFR humain peut également activer un récepteur formé des sous-unités IL-6Rα, LIFRβ et gp130. Nous avons comparé les effets du CNTF et du CLC/CLF de souris sur des transfectants exprimant LIFRβ et gp130 et les chaines α connues de la famille IL-6 (IL-6Rα, IL-11Rβ et CNTFRα). Nos résultats indiquent que le CNTF de souris, comme le CNTF humain est capable d’activer un récepteur formé de l’IL-6Rα, LIFRβ et gp130. Toutefois cette propriété n’est pas partagée par CLC/CLF et le récepteur impliqué dans les effets de cette cytokine sur le système immunitaire reste donc à identifier. L’IL-27 appartient à la famille de l’IL-6 composée d’une sous-unité cytokinique, p28, associée à un récepteur soluble « l’Epstein-Barr virus-induced gene 3» (EBI3). La sous-unité p28 peut s’associer avec le récepteur soluble CLF pour former une cytokine capable d’activer les lymphocytes T. Dans le but de caractériser cette cytokine, nous avons montré que p28/CLF agit aussi sur les lymphocytes B et permet leur différenciation en plasmocytes. Le partage de l’IL-6R par l’IL-6 et p28/CLF semble être à l’origine de la similarité des effets de ces deux cytokines. De plus, nous avons observé des effets semblables à ceux de l’IL-6 suite à l’association de la sous-unité p28 seule avec la chaîne IL-6Rα. En effet, afin de mieux caractériser la cytokine p28/CLF, nous avons étudié les effets dus au recrutement de la chaîne IL-6Rα par la sous-unité p28. Les cytokines de la famille de l’IL-6 sont composées de quatre hélices α disposées de façon anti-parallèle deux à deux. La sous-unité p28 possède, au niveau d’une boucle reliant deux hélices α, un motif de plusieurs acides glutamiques consécutifs (motif polyE) qui n’est retrouvé dans aucune autre cytokine de cette famille. Nous avons démontré que ce motif est impliqué dans la liaison de cette sous-unité avec l’hydroxyapatite et l’os. Cette caractéristique de p28 pourrait permettre un ciblage de l’IL-27 (p28/EBI3) et de p28/CLF préférentiellement vers la niche endostéale des cellules souches et des cellules immunitaires.

Cardiac cell fate control by the imidazoline I1 receptor/nischarin : application in cardiac pathology

La moxonidine, un médicament antihypertenseur sympatholytique de type imidazolinique, agit au niveau de la médulla du tronc cérébral pour diminuer la pression artérielle, suite à l’activation sélective du récepteur aux imidazolines I1 (récepteur I1, aussi nommé nischarine). Traitement avec de la moxonidine prévient le développement de l’hypertrophie du ventricule gauche chez des rats hypertendus (SHR), associé à une diminution de la synthèse et une élévation transitoire de la fragmentation d’ADN, des effets antiprolifératifs et apoptotiques. Ces effets se présentent probablement chez les fibroblastes, car l’apoptose des cardiomyocytes pourrait détériorer la fonction cardiaque. Ces effets apparaissent aussi avec des doses non hypotensives de moxonidine, suggérant l’existence d’effets cardiaques directes. Le récepteur I1 se trouvé aussi dans les tissus cardiaques; son activation ex vivo par la moxonidine stimule la libération de l’ANP, ce qui montre que les récepteurs I1 cardiaques sont fonctionnels malgré l’absence de stimulation centrale. Sur la base de ces informations, en plus du i) rôle des peptides natriurétiques comme inhibiteurs de l’apoptose cardiaque et ii) des études qui lient le récepteur I1 avec la maintenance de la matrix extracellulaire, on propose que, à part les effets sympatholytiques centrales, les récepteurs I1 cardiaques peuvent contrôler la croissance-mort cellulaire. L’activation du récepteur I1 peut retarder la progression des cardiopathies vers la défaillance cardiaque, en inhibant des signaux mal adaptatifs de prolifération et apoptose. Des études ont été effectuées pour : 1. Explorer les effets in vivo sur la structure et la fonction cardiaque suite au traitement avec moxonidine chez le SHR et le hamster cardiomyopathique. 2. Définir les voies de signalisation impliquées dans les changements secondaires au traitement avec moxonidine, spécifiquement sur les marqueurs inflammatoires et les voies de signalisation régulant la croissance et la survie cellulaire (MAPK et Akt). 3. Explorer les effets in vitro de la surexpression et l’activation du récepteur I1 sur la survie cellulaire dans des cellules HEK293. 4. Rechercher la localisation, régulation et implication dans la croissance-mort cellulaire du récepteur I1 in vitro (cardiomyocytes et fibroblastes), en réponse aux stimuli associés au remodelage cardiaque : norépinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α) et oxydants (H2O2). Nos études démontrent que la moxonidine, en doses hypotensives et non-hypotensives, améliore la structure et la performance cardiaque chez le SHR par des mécanismes impliquant l’inhibition des cytokines et des voies de signalisation p38 MAPK et Akt. Chez le hamster cardiomyopathique, la moxonidine améliore la fonction cardiaque, module la réponse inflammatoire/anti-inflammatoire et atténue la mort cellulaire et la fibrose cardiaque. Les cellules HEK293 surexprimant la nischarine survivent et prolifèrent plus en réponse à la moxonidine; cet effet est associé à l’inhibition des voies ERK, JNK et p38 MAPK. La surexpression de la nischarine protège aussi de la mort cellulaire induite par le TNF-α, l’IL-1β et le H2O2. En outre, le récepteur I1 s’exprime dans les cardiomyocytes et fibroblastes, son activation inhibe la mort des cardiomyocytes et la prolifération des fibroblastes induite par la norépinephrine, par des effets différentiels sur les MAPK et l’Akt. Dans des conditions inflammatoires, la moxonidine/récepteur aux imidazolines I1 protège les cardiomyocytes et facilite l’élimination des myofibroblastes par des effets contraires sur JNK, p38 MAPK et iNOS. Ces études démontrent le potentiel du récepteur I1/nischarine comme cible anti-hypertrophique et anti-fibrose à niveau cardiaque. L’identification des mécanismes cardioprotecteurs de la nischarine peut amener au développement des traitements basés sur la surexpression de la nischarine chez des patients avec hypertrophie ventriculaire. Finalement, même si l’effet antihypertenseur des agonistes du récepteur I1 centraux est salutaire, le développement de nouveaux agonistes cardiosélectifs du récepteur I1 pourrait donner des bénéfices additionnels chez des patients non hypertendus.

Inflammation intestinale associée à la fibrose kystique : rôle du CFTR et propriétés anti-inflammatoires de la vitamine D

Les patients fibrose kystique (FK) souffrent de complications digestives qui incluent une inflammation intestinale modérée dont l’étiologie est méconnue. Les personnes atteintes de FK présentent également une malabsorption des vitamines liposolubles, telles la vitamine D. Or, la vitamine D possède des propriétés immunomodulatrices et anti-inflammatoires. Le présent projet vise à investiguer le rôle du CFTR, dont le gène est muté dans la FK, dans l’étiologie de cette inflammation intestinale et à étudier le potentiel anti-inflammatoire de la vitamine D sur celle-ci. Le CFTR a été invalidé génétiquement par la méthode des ARN interférents (shRNAi) et/ou inhibé pharmacologiquement par l’utilisation d’un antagoniste inhibiteur spécifique (CFTRinh-172). Un état inflammatoire a été induit par les cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IL-1β. Afin d’évaluer le rôle anti-inflammatoire de la vitamine D, les cellules ont été pré-traitées avec la forme bioactive de la vitamine D, la 1,25(OH)2D3. La sécrétion et l’expression génique d’interleukine-8, ainsi que l’activation de la voie de signalisation p38MAPK et du facteur de transcription NFκB ont été évaluées. Pour explorer la voie par laquelle la vitamine D exerce ses actions anti-inflammatoires, les cellules ont été pré-incubées avec le BIRB796 pour inhiber la voie p38MAPK. Finalement l’expression génique du récepteur nucléaire de la vitamine D et des hydroxylases intestinales impliquées dans son métabolisme a été déterminée. Nos résultats suggèrent que le CFTR a un rôle dans l’étiologie de l’inflammation intestinale associée à la FK. De plus, la vitamine D semble moduler à la baisse la réponse inflammatoire de la cellule intestinale dont le CFTR a été génétiquement invalidé.

Interaction entre ventilation mécanique et traumatisme à la moelle épinière : réponses inflammatoires pulmonaires et médullaires

Le traumatisme de la moelle épinière est à l’origine d’une inflammation locale importante caractérisée par l’augmentation massive des cellules inflammatoires et la présence de réactions oxydatives. Cette inflammation locale peut déclencher une réponse inflammatoire systémique par voie hématogène. Au niveau cervical, les lésions médullaires peuvent entraîner des faiblesses ou la paralysie des muscles respiratoires. Le patient, qui ne peut plus respirer de façon autonome, doit avoir recours à un support respiratoire. Bien que la ventilation mécanique soit la thérapie traditionnellement appliquée aux blessés médullaires souffrant d’insuffisance respiratoire, les études ont démontré qu’elle pouvait contribuer à promouvoir une réponse inflammatoire ainsi que des dommages pulmonaires. L’interaction entre le traumatisme médullaire et la ventilation mécanique, indispensable au maintien de l’équilibre des échanges respiratoires, est inconnue à ce jour. En voulant protéger les tissus, cellules et organes, l’organisme met en œuvre toute une panoplie de réponses inflammatoires à différents endroits. Nous pensons que ces réponses peuvent être altérées via l’interaction entre ce traumatisme et cette ventilation mécanique, sous l’influence de la principale source cellulaire de cytokines pour la défense de l’hôte, le macrophage, récemment classé en deux phénotypes principaux: 1) l’activation classique de type M1 et 2) l’activation alternative de type M2. Le phénotype M1 est conduit par le facteur GM-CSF et induit par l’interféron IFN-ɣ ainsi que le lipopolysaccharide. Le phénotype M2 quant à lui, est conduit par le facteur M-CSF et induit par les interleukines IL-4, IL-13 ou IL-21. M1 relâche principalement IL-1β, IL-6, TNF-α et MIP-1α tandis que M2 principalement IL-10 et MCP-1. Toutefois, nous ignorons actuellement par quel type d’activation se manifestera cette réponse immunitaire et si l’application de support respiratoire pourrait entraîner un risque inflammatoire additionnel au site du traumatisme. Nous ignorons également si la ventilation mécanique affecterait, à distance, les tissus de la moelle épinière via une inflammation systémique et amplifierait alors le dommage initial. Il n’existe pas à ce jour, de thérapie qui ait montré d’effet bénéfique réel envers une récupération fonctionnelle des patients blessés médullaires. Il paraît donc essentiel de déterminer si la ventilation mécanique peut moduler l’inflammation post-traumatique à la fois au niveau pulmonaire et au site de la lésion. Ce travail visait à caractériser les liens entre l’inflammation issue du traumatisme médullaire et celle issue de la ventilation, dans le but de fournir une meilleure compréhension des mécanismes inflammatoires activés dans ce contexte. L’étude a été menée sur un modèle animal. Elle consistait à évaluer : 1) si le traumatisme médullaire influençait les réponses inflammatoires pulmonaires induites par la ventilation mécanique, y compris le phénotype des macrophages alvéolaires et 2) si la ventilation pouvait altérer à distance, les tissus de la moelle épinière. L’impact de la blessure médullaire sur l’inflammation pulmonaire et locale, induite par la ventilation fut interprété grâce à l’analyse des cellules inflammatoires dans les lavages broncho-alvéolaires et dans les tissus prélevés à l’endroit de la blessure après 24 heures. Ces analyses ont démontré un profil spécifique des cytokines pulmonaires et médullaires. Elles ont révélé que la ventilation mécanique a engendré un environnement pro-inflammatoire en faveur d’un phénotype M1 chez les animaux ayant bénéficié de la thérapie respiratoire. Inversement, l’atteinte thoracique chez les animaux sans ventilation, a montré qu’une réponse immunitaire avait été activée en faveur d’un environnement anti-inflammatoire de phénotype M2. La lésion cervicale quant à elle a induit un profil de cytokines différent et les réponses au stress oxydatif dans le poumon induites par la ventilation ont été réduites significativement. De plus, une lésion médullaire a augmenté l’expression d’IL-6 et la ventilation a diminué l’IL-1β et augmenté le TNF-α dans les tissus de la moelle. Finalement, ces données ont fourni les premières évidences que la ventilation a induit d’avantage à un phénotype pulmonaire M1 et que le traumatisme médullaire a impacté spécifiquement les réponses inflammatoires et oxydatives dans le poumon. La ventilation a contribué non seulement à distance à une inflammation des tissus médullaires lésés mais aussi des tissus sains.

Évolution de la gestion pharmacologique de la polyarthrite rhumatoïde et impact sur le risque de fracture ostéoporotique non vertébrale

Au cours des dernières années, le développement des connaissances au niveau de l’étiologie de la maladie ainsi que l’arrivée de nouveaux médicaments et de lignes directrices guidant la pratique clinique sont susceptibles d’avoir entraîné une meilleure gestion de la polyarthrite rhumatoïde (PAR) et de l’ostéoporose, une comorbidité fréquente chez ces patients. Dans cette thèse, trois questions de recherche sont étudiées à l’aide des banques de données administratives québécoises (RAMQ, MED-ÉCHO). Une première étude documente l’utilisation des médicaments pour la PAR au Québec. À ce jour, il s’agit de la seule étude canadienne à rapporter les tendances d’utilisation des DMARD (disease-modifying antirheumatic drug) biologiques depuis leur introduction dans la pratique clinique. Au cours de la période à l’étude (2002-2008), l’utilisation de DMARD (synthétiques et biologiques) a augmenté légèrement dans la population atteinte de PAR (1,9%, 95% CI : 1,1 - 2,8). Cependant, malgré la présence de recommandations cliniques soulignant l’importance de commencer un traitement rapidement, et la couverture de ces traitements par le régime général d’assurance médicaments, les résultats démontrent une initiation sous-optimale des DMARD chez les patients nouvellement diagnostiqués (probabilité d’initiation à 12 mois : 38,5%). L’initiation de DMARD était beaucoup plus fréquente lorsqu’un rhumatologue était impliqué dans la provision des soins (OR : 4,31, 95% CI : 3,73 - 4,97). Concernant les DMARD biologiques, le facteur le plus fortement associé avec leur initiation était l’année calendrier. Chez les sujets diagnostiqués en 2002, 1,2 sur 1 000 ont initié un DMARD biologique moins d’un an après leur diagnostic. Pour ceux qui ont été diagnostiqués en 2007, le taux était de 13 sur 1 000. Les résultats démontrent que si la gestion pharmacologique de la PAR s’est améliorée au cours de la période à l’étude, elle demeure tout de même sous-optimale. Assurer un meilleur accès aux rhumatologues pourrait, semble-t-il, être une stratégie efficace pour améliorer la qualité des soins chez les patients atteints de PAR. Dans une deuxième étude, l’association entre l’utilisation des DMARD biologiques et le risque de fractures ostéoporotiques non vertébrales chez des patients PAR âgés de 50 ans et plus a été rapportée. Puisque l’inflammation chronique résultant de la PAR interfère avec le remodelage osseux et que les DMARD biologiques, en plus de leur effet anti-inflammatoire et immunosuppresseur, sont des modulateurs de l’activité cellulaire des ostéoclastes et des ostéoblastes pouvant possiblement mener à la prévention des pertes de densité minérale osseuse (DMO), il était attendu que leur utilisation réduirait le risque de fracture. Une étude de cas-témoin intra-cohorte a été conduite. Bien qu’aucune réduction du risque de fracture suivant l’utilisation de DMARD biologiques n’ait pu être démontrée (OR : 1,03, 95% CI : 0,42 - 2,53), l’étude établit le taux d’incidence de fractures ostéoporotiques non vertébrales dans une population canadienne atteinte de PAR (11/1 000 personnes - années) et souligne le rôle d’importants facteurs de risque. La prévalence élevée de l’ostéoporose dans la population atteinte de PAR justifie que l’on accorde plus d’attention à la prévention des fractures. Finalement, une troisième étude explore l’impact de la dissémination massive, en 2002, des lignes directrices du traitement de l’ostéoporose au Canada sur la gestion pharmacologique de l’ostéoporose et sur les taux d’incidence de fractures ostéoporotiques non vertébrales chez une population de patients PAR âgés de 50 ans et plus entre 1998 et 2008. Étant donné la disponibilité des traitements efficaces pour l’ostéoporose depuis le milieu des années 1990 et l’évolution des lignes directrices de traitement, une réduction du taux de fractures était attendue. Quelques études canadiennes ont démontré une réduction des fractures suivant une utilisation étendue des médicaments contre l’ostéoporose et de l’ostéodensitométrie dans une population générale, mais aucune ne s’est attardée plus particulièrement sur une population adulte atteinte de PAR. Dans cette étude observationnelle utilisant une approche de série chronologique, aucune réduction du taux de fracture après 2002 (période suivant la dissémination des lignes directrices) n’a pu être démontrée. Cependant, l’utilisation des médicaments pour l’ostéoporose, le passage d’ostéodensitométrie, ainsi que la provision de soins pour l’ostéoporose en post-fracture ont augmenté. Cette étude démontre que malgré des années de disponibilité de traitements efficaces et d’investissement dans le développement et la promotion de lignes directrices de traitement, l’effet bénéfique au niveau de la réduction des fractures ne s’est toujours pas concrétisé dans la population atteinte de PAR, au cours de la période à l’étude. Ces travaux sont les premiers à examiner, à l’aide d’une banque de données administratives, des sujets atteints de PAR sur une période s’étalant sur 11 ans, permettant non seulement l’étude des changements de pratique clinique suivant l’apparition de nouveaux traitements ou bien de nouvelles lignes directrices, mais également de leur impact sur la santé. De plus, via l’étude des déterminants de traitement, les résultats offrent des pistes de solution afin de combler l’écart entre la pratique observée et les recommandations cliniques. Enfin, les résultats de ces études bonifient la littérature concernant la qualité des soins pharmacologiques chez les patients PAR et de la prévention des fractures.

Régulation de l'expression de PPARγ dans l'arthrose

L’arthrose (OA) est une maladie dégénérative très répondue touchant les articulations. Elle est caractérisée par la destruction progressive du cartilage articulaire, l’inflammation de la membrane synoviale et le remodelage de l’os sous chondral. L’étiologie de cette maladie n’est pas encore bien définie. Plusieurs études ont été menées pour élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de l’OA. Les effets protecteurs du récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes gamma (PPARγ) dans l'OA sont bien documentés. Il a été démontré que PPARγ possède des propriétés anti-inflammatoires et anti-cataboliques. Aussi, plusieurs stimuli ont été impliqués dans la régulation de l’expression de PPARγ dans différents types cellulaires. Cependant, les mécanismes exacts responsables de cette régulation ainsi que le profil de l’expression de ce récepteur au cours de la progression de l’OA ne sont pas bien connus. Dans la première partie de nos travaux, nous avons essayé d’élucider les mécanismes impliqués dans l’altération de l’expression de PPARγ dans cette maladie. Nos résultats ont confirmé l’implication de l’interleukine-1β (IL-1β), une cytokine pro-inflammatoire, dans la réduction de l’expression de PPARγ au niveau des chondrocytes du cartilage articulaire. Cet effet coïncide avec l'induction de l’expression du facteur de transcription à réponse précoce de type 1 (Egr-1). En plus, la diminution de l'expression de PPARγ a été associée au recrutement d'Egr-1 et la réduction concomitante de la liaison de Sp1 au niveau du promoteur de PPARγ. Dans la deuxième partie de nos travaux, nous avons évalué le profil d’expression de ce récepteur dans le cartilage au cours de la progression de cette maladie. Le cochon d’inde avec OA spontanée et le chien avec OA induite par rupture du ligament croisé antérieur (ACLT) deux modèles animaux d’OA ont été utilisés pour suivre l’expression des trois isoformes de PPARs : PPAR alpha (α), PPAR béta (β) et PPAR gamma (γ) ainsi que la prostaglandine D synthase hématopoïétique (H-PGDS) et la prostaglandine D synthase de type lipocaline (L-PGDS) deux enzymes impliquées dans la production de l’agoniste naturel de PPARγ, la 15-Deoxy-delta(12,14)-prostaglandine J(2) (15d-PGJ2). Nos résultats ont démontré des changements dans l’expression de PPARγ et la L-PGDS. En revanche, l’expression de PPARα, PPARβ et H-PGDS est restée stable au fil du temps. La diminution de l’expression de PPARγ dans le cartilage articulaire semble contribuer au développement de l’OA dans les deux modèles animaux. En effet, le traitement des chondrocytes par de siRNA dirigé contre PPARγ a favorisé la production des médiateurs arthrosiques tels que l'oxyde nitrique (NO) et la métalloprotéase matricielle de type 13 (MMP-13), confirmant ainsi le rôle anti-arthrosique de ce récepteur. Contrairement à ce dernier, le niveau d'expression de la L-PGDS a augmenté au cours de la progression de cette maladie. La surexpression de la L-PGDS au niveau des chondrocytes humains a été associée à la diminution de la production de ces médiateurs arthrosiques, suggérant son implication dans un processus de tentative de réparation. En conclusion, l’ensemble de nos résultats suggèrent que la modulation du niveau d’expression de PPARγ, de la L-PGDS et d’Egr-1 au niveau du cartilage articulaire pourrait constituer une voie thérapeutique potentielle dans le traitement de l’OA et probablement d’autres formes d'arthrite.

Étude sur le rôle de SIGIRR chez les cas pédiatriques dans la maladie de Crohn.

Il est admis que la maladie de Crohn (MC) résulte de facteurs immunologiques, environnementaux et génétiques. SIGIRR, un récepteur anti-inflammatoire, n’a jamais été étudié dans le contexte de la MC, et de nombreuses découvertes à son sujet ont mené plusieurs à s’intéresser quant à son utilité dans l’atténuation de maladies inflammatoires. Récemment, l’IL-37 a été identifié comme ligand d’un complexe formé de SIGIRR-IL-18Rα. SIGIRR et l’IL-37 pourraient alors être des acteurs de la dérégulation de l’inflammation retrouvée chez la MC. Nous les avons étudiés dans le contexte de la MC pédiatrique, afin d’y caractériser leurs effets. Nous avons identifié une diminution de l’expression de SIGIRR sur certains types de cellules immunitaires. De plus, les personnes atteintes de la MC ont des concentrations de protéines altérées, soit SIGIRR soluble, l’IL-37, l’IL-18BP, et l’IL-18, et tendent à revenir à la normale lorsque l’inflammation est contrôlée par médication. De plus, la concentration de l’IL-18 libre suit le même patron. Par analyse de régression linéaire de SIGIRR soluble et l’IL-37, de l’IL-18BP et l’IL-18, ainsi que l’IL-37 et l’IL-18, des tendances divergentes ont été identifiées entre les patients non traités aux contrôles et patients traités. Nos résultats suggèrent que le système IL-37-SIGIRR est compromis chez les patients de la MC. Étant donné que ce système est un facteur crucial dans la régulation négative de l’inflammation, il sera intéressant de déterminer si SIGIRR et l’IL-37 peuvent constituer des cibles thérapeutiques importantes dans l’atténuation et la résolution de l’inflammation chez les patients atteints de la MC.