Rôle de la phospholipase A2 de type V dans le recrutement de leucocytes au foyer inflammatoire

Les phospholipases A2 sécrétées (sPLA2) font partie d’une grande famille d’enzymes impliquées dans la synthèse d’écosanoïdes, de chimiokines et dans l’expression de molécules d’adhérence. Ce groupe comprend dix isoformes différentes (sPLA2-IB, -IIA, -IIC, -IID, -IIE, -IIF, -III, -V, -X et XII) dont la majorité sont surexprimées en présence de molécules pro-inflammatoires telles que l’interleukine-1β (IL-1 β) et le lipopolysaccharide bactérien (LPS). La sPLA2-IIA fut longtemps considérée comme la principale sPLA2 associée à l’inflammation. Toutefois, un nombre grandissant d’études suggère l’implication d’autres isoformes dans la réponse inflammatoire. Étant donné la similarité structurelle des différentes isoformes de sPLA2, la majorité des inhibiteurs présentement disponibles sont non spécifiques et bloquent simultanément plus d’une sPLA2. De ce fait, encore peu de choses sont connues quant au rôle précis de chacune des sPLA2 dans la réponse inflammatoire. Ayant accès à des souris génétiquement modifiées n’exprimant pas la sPLA2-V (sPLA2-V-/-), nous avons donc investigué le rôle spécifique de la sPLA2-V dans le recrutement leucocytaire induit par le LPS, ainsi que sa capacité à moduler l’expression de certaines molécules d’adhérence. Pour ce faire, nous avons utilisé le modèle inflammatoire de la poche d’air sous-cutanée. L’administration de LPS dans la poche d’air de souris contrôles (WT) entraîne un recrutement leucocytaire important. Cet appel de cellules inflammatoires est cependant significativement diminué chez les souris sPLA2-V-/-. De plus, l’expression des molécules d’adhérence VCAM-1 et ICAM-1 est également diminuée chez les souris sPLA2-V-/- comparativement aux souris WT. Nos résultats démontrent donc le rôle important de la sPLA2-V dans le recrutement leucocytaire et l’expression de molécules d’adhérence induits par le LPS, confirmant ainsi l’implication de cette enzyme dans le processus inflammatoire.

Classes Alléliques d’Haplotypes et Sélection Positive dans le Génome Humain

L'identification de régions génomiques cibles de la sélection naturelle positive permet de mieux comprendre notre passé évolutif et de trouver des variants génétiques fonctionnels importants. Puisque la fréquence des allèles sélectionnés augmente dans la population, la sélection laisse des traces sur les séquences d'ADN et ces empreintes sont détectées lorsque la variabilité génétique d'une région est différente de celle attendue sous neutralité sélective. On propose une nouvelle approche pour analyser les données de polymorphismes : le calcul des classes alléliques d’haplotypes (HAC), permettant d'évaluer la diversité globale des haplotypes en étudiant leur composition allélique. L'idée de l'approche est de déterminer si un site est sous sélection positive récente en comparant les distributions des HAC obtenues pour les deux allèles de ce site. Grâce à l'utilisation de données simulées, nous avons étudié ces distributions sous neutralité et sous sélection en testant l'effet de différents paramètres populationnels. Pour tester notre approche empiriquement, nous avons analysé la variation génétique au niveau du gène de lactase dans les trois populations inclues dans le projet HapMap.

Le 17B-Estradiol combiné à un biopolymère à base de chitosan accroît la biocompatibilité des cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse

Les cellules dérivées de la moelle osseuse, principalement les cellules endothéliales progénitrices, sont réduites chez les patients souffrant de maladies cardiovasculaires. Leur mobilisation et leur incorporation aux sites de lésion vasculaire sont des évènements prépondérants dans l’accélération des processus de réendothélialisation. Dans un modèle murin, le 17β-estradiol favorise les processus de guérison vasculaire par la mobilisation et le recrutement des cellules endothéliales progénitrices dérivées de la moelle osseuse. Il existe présentement plusieurs stratégies afin d’augmenter la mobilisation des cellules progénitrices ainsi que leur incorporation à la paroi vasculaire. Cependant, peu d’études privilégient la livraison locale d’un nombre élevé de cellules progénitrices fonctionnelles par un véhicule biodégradable et leur maintien au site de lésion afin de favoriser la réendothélialisation ciblée. Un polymère d’intérêt pour cette application s’avère être le chitosan. Ce biopolymère non toxique et biodégradable est couramment utilisé dans l’ingénierie tissulaire et, depuis peu, est utilisé dans la guérison vasculaire. Le chitosan complexé à la phosphorylcholine voit sa solubilité s’accroître dans les solutions aqueuses ainsi que sa biocompatibilité cellulaire en condition physiologique. Le projet de ce mémoire visait donc : 1) à étudier in vitro, la capacité d’un polymère de chitosan complexé à la phosphorylcholine à influencer l’adhésion, la survie, la différenciation et la fonctionnalité cellulaire dans un modèle murin de culture mixte de cellules dérivées de la moelle osseuse et 2) de déterminer l’impact de la présence du 17β-estradiol sur ces mêmes comportements cellulaires. Nos travaux démontrent que la matrice de chitosan-phosphorylcholine s’avère compatible avec notre modèle de culture cellulaire. En effet, ce polymère est capable de promouvoir l’organisation et le développement des cellules dérivées de la moelle osseuse de façon comparable à la matrice normalement utilisée dans la croissance in vitro des cellules endothéliales progénitrices, la fibronectine. De plus, ce polymère n’a nullement compromis l’activité migratoire des cellules, laissant supposer qu’il pourrait éventuellement être un véhicule approprié pour effectuer une livraison cellulaire à un site de lésion. Il s’avère que le 17β-estradiol, lorsqu’ajouté au milieu de culture ou complexé au polymère de chitosan phosphorylcholine, est capable de moduler le comportement cellulaire, et ce, de façon différente. Le 17β-estradiol complexé au polymère de chitosan-phosphorylcholine démontre, par rapport à sa forme soluble, une plus grande aptitude à accroître le nombre de cellules hématopoïétiques ainsi que des cellules endothéliales progénitrices dérivées de la moelle osseuse in vitro. De plus, le 17β-estradiol complexé au polymère de chitosan-phosphorylcholine permet une amplification marquée des cellules endothéliales progénitrices et leur offre un support adéquat afin de favoriser la guérison vasculaire. L’ensemble de nos travaux suggère que le polymère de chitosan complexé à la phosphorylcholine en présence ou non de 17β-estradiol est une matrice compatible avec les cellules progénitrices dérivées de la moelle osseuse in vitro. Le 17β-estradiol complexé au polymère est toutefois plus efficace que sa forme soluble à promouvoir l’amplification du nombre de cellules progénitrices. Ce polymère représente un outil thérapeutique attrayant et une matrice de livraison d’agent bioactif prometteuse pour le recrutement cellulaire dans l’accélération de la guérison vasculaire.

Étude des facteurs influençant la susceptibilité à l'infection au VIH chez des femmes africaines

Chez la femme, la majorité des cas d’infection au VIH sont acquis lors de relations hétérosexuelles. Cependant, très peu d’informations sont disponibles concernant l’immunité locale naturelle du tractus génital féminin, les facteurs influençant la susceptibilité à l’infection au VIH dans ce compartiment, ainsi que la réponse immunitaire de la muqueuse enclenchée après l’infection. Le but de notre projet est donc d’étudier certains facteurs pouvant être impliqués dans la susceptibilité à l’infection au VIH, afin de mieux comprendre l’immunité du tractus génital féminin. Nous avons, dans un premier temps, analysé le rôle du polymorphisme des gènes HLA-G et HLA-E sur la susceptibilité au VIH dans une population de femmes zimbabwéennes. La présence de l’allèle HLA-G*0105N, en combinaison avec le génotype HLA-EG/HLA-EG, était associée avec une diminution du risque d’infection. Puis, dans une étude cas-contrôle de travailleuses du sexe (TS) du Bénin, nous avons mesuré l’expression de HLA-G soluble au niveau du plasma. Nous avons observé une différence significative dans l’expression de HLA-G soluble, celle-ci étant plus faible dans le groupe des TS VIH positives comparé aux groupes de TS VIH négatives et de femmes VIH négatives de la population générale. Nous avons aussi analysé l’expression de cytokines et chimiokines dans le sérum et le tractus génital des participantes de l’étude du Bénin. Nous avons constaté que chez les TS VIH positives il y avait une expression plus élevée des chimiokines MPC-3, IP-10 et MIG dans le tractus génital et le sérum comparativement aux deux autres groupes. Les patrons d’expression des cytokines variaient selon les compartiments : le niveau de TNF-α et IFN-γ était plus élevé dans le tractus génital des TS VIH positives, alors que le niveau d’IL-2, d’IL-10 et de TNF-α était plus faible dans le sang des TS VIH positives, comparativement aux deux autres groupes. Ainsi, au niveau du tractus génital des femmes VIH positives, il semble y avoir une activation chronique du système immunitaire dans le but de favoriser la dissémination/perpétuation du virus. Les patrons d’expression différents entre le milieu systémique et génital nous montrent que l’immunité présente dans un compartiment n’est pas nécessairement le reflet de l’autre. Nous avons aussi observé une augmentation significative des niveaux d’IL-4, de MIP-1α, de MIP-1β et de MCP-1 dans le sérum des TS VIH négatives. Ces personnes, hautement exposées mais non infectées, semblent démontrer une plus grande capacité à enclencher une réponse immunitaire précoce pour empêcher la dissémination du virus. Notre étude a donc permis d’acquérir de nouvelles connaissances sur l’immunité du tractus génital féminin en relation avec l’infection au VIH.

Caractérisation de la MAP kinase atypique Erk4 : activation et fonction physiologique

Les MAP kinases sont des enzymes essentielles impliquées dans 7 voies de signalisation distinctes qui permettent à la cellule de répondre de manière adéquate aux stimuli extra-cellulaires. Chez les mammifères, les MAP kinases les mieux caractérisées sont Erk1/2, Jnk, p38 et Erk5. Ces enzymes jouent un rôle important dans l’embryogenèse, la prolifération et la différenciation cellulaire ainsi que dans la réponse au stress. Erk4 est un membre atypique de la famille MAP kinase. D’une part, la boucle d’activation de Erk4 possède un motif SEG au lieu du motif TXY, très conservé chez les MAP kinases. D’autre part, Erk4 possède une extension en C-terminal du domaine kinase qui n’est pas présente chez les MAP kinases classiques. Jusqu’à présent aucune fonction n’a été attribuée à Erk4. De plus, la voie de signalisation ainsi que le mode de régulation conduisant à l’activation de Erk4 ne sont pas connus. Le seul substrat de Erk4 identifié jusqu’à maintenant est la MAPKAP kinase MK5. L’impact fonctionnel de cette interaction n’est également pas connu. Afin d’en apprendre davantage sur la MAP kinase atypique Erk4, nous avons étudié le mécanisme d’activation de cette kinase ainsi que sa fonction physiologique par une approche de délétion génique chez la souris. En ce qui concerne l’activation de Erk4, nous avons montré que la boucle d’activation de Erk4 (S186EG) est constitutivement phosphorylée in vivo et que cette phosphorylation n’est pas modulée par les stimuli classiques des MAP kinases dont le sérum et le sorbitol. Cependant, nous avons observé que la phosphorylation de la S186 augmente en présence de MK5 et que cette augmentation est indépendante de l’activité kinase de l’une ou l’autre de ces kinases. De plus, nous avons établi que la phosphorylation de la boucle d’activation de Erk4 est requise pour l’interaction stable entre Erk4 et MK5 ainsi que pour l’activation, et la relocalisation cytoplasmique de MK5. Ainsi, notre étude a permis de révéler que Erk4 est régulée de manière différente des MAP kinases classiques et que la phosphorylation de la boucle d’activation de Erk4 joue un rôle essentiel dans la régulation de l’activité de MK5. Parallèlement, nos résultats mettent en évidence l’existence d’une “Erk4 kinase”, dont le recrutement et/ou l’activation semble être facilité par MK5. Afin identifier la fonction physiologique de Erk4, nous avons généré des souris Erk4-déficientes. L’inactivation génique de Erk4 est viable et les souris ne présentent aucune anomalie apparente. Dans le but d’expliquer l’absence de phénotype, nous avons regardé si l’expression de Erk3, le paralogue de Erk4, pouvait compenser la perte de Erk4. Notre analyse a révélé que l’expression de Erk3 dans les souris Erk4-/- n’augmente pas au cours du développement embryonnaire ou dans les tissus adultes afin de compenser pour la perte de Erk4. Par la suite, nous avons adressé la question de redondance entre Erk4 et Erk3. Dans notre laboratoire, les souris Erk3-déficientes ont également été générées et le phénotype de ces souris a récemment été analysé. Cette étude a révélé que l’inactivation génique de Erk3 entraîne un retard de croissance intra-utérin, un défaut de maturation pulmonaire et la mort néo-natale des souriceaux. Nous avons donc regardé la contribution de Erk4 dans ces phénotypes. L’analyse des souris Erk4-/- a révélé que l’inactivation de Erk4 n’entraîne pas de retard de croissance ou de maturation du poumon. De plus, nous avons montré que l’inactivation additionnelle de Erk4 dans les souris Erk3-/- n’accentue pas le phénotype des souris Erk3-déficientes. Ainsi, notre étude a révélé que contrairement à Erk3, Erk4 n’est pas essentielle au développement murin dans des conditions physiologiques. Parallèlement, nous avons montré que Erk4 et Erk3 possèdent des fonctions non-redondantes in vivo.

De la pertinence d'une approche sélectionniste en épistémologie : Hull contre Kitcher

David Hull et Philip Kitcher présentent tous deux une description des sciences qui tient compte autant de l'articulation logique des théories que de leur dynamique sociale. Hull (1988a, 2001) tente de rendre compte du progrès scientifique par le biais d'une analyse sélectionniste, en s'appuyant sur les contingences sociales et les biais individuels en tant que pressions de sélections. Pour lui, un processus de sélection darwinien filtre les théories supérieures des théories inadéquates. Kitcher (1993) présente plutôt le progrès scientifique comme un changement de consensus résultant de processus sociaux et psychologiques qui mènent de manière fiable à la vérité. Les théories sont ainsi filtrées par une dynamique sociale qui sélectionne les théories selon la qualité de leur articulation logique. Kitcher (1988) exprime un doute à l'idée qu'un processus de sélection darwinien du type suggéré par Hull puisse ajouter quoi que ce soit à une explication du processus d'avancement des sciences. Ce mémoire tentera d'établir si cette critique de Kitcher est fondée. Dans cette optique, une analyse détaillée de l’approche de Hull sera nécessaire afin d’examiner comment il justifie le lien qu’il établit entre la pratique scientifique et un processus de sélection. Un contraste sera ensuite fait avec l’approche de Kitcher pour tester la force et la nécessité de ce lien et pour expliquer le désaccord de Kitcher. Cette analyse comparative permettra de préciser les avantages et les désavantages uniques à chacune des approches pour déterminer si une analyse sélectionniste est plus prometteuse qu’une analyse non-sélectionniste pour rendre compte du progrès scientifique.

Rôle des centrosomes dans la régulation du point de contrôle en G2/M en réponse aux dommages à l'ADN

Les centrosomes sont les centres organisateurs des microtubules et jouent un rôle crucial dans l’organisation du fuseau bipolaire pendant la mitose. Plus récemment, le rôle des centrosomes dans la régulation de l’entrée en mitose a été mis en évidence. Les centrosomes semblent également contribuer à l’activation du point de contrôle en G2/M en réponse aux lésions de l’ADN en servant de point de rencontre pour les régulateurs du cycle cellulaire et les gènes de réponse aux dommages à l’ADN. L’amplification du nombre de centrosomes est une caractéristique des cellules tumorales mais de façon intéressante, elle constitue aussi une réponse des cellules aux dommages à l’ADN. Les mécanismes qui régulent l’homéostasie et la dynamique des centrosomes sont encore mal compris. Pour mieux comprendre le rôle des centrosomes dans la régulation du point de contrôle en G2/M en réponse aux dommages à l’ADN, le recrutement et/ou l’activation au niveau des centrosomes des kinases impliquées dans les voies de signalisation de ce point de contrôle ont été étudiés par immunofluorescence indirecte sur cellules HeLaS3 ou par Western blot sur des fractions enrichies en centrosomes. Nos résultats montrent que les kinases ATM, ATR, CHK1 et CHK2 sont actives dans les centrosomes de cellules en phase G2. En réponse à l’activation du point de contrôle en G2/M, les formes actives de ces kinases diminuent au niveau des centrosomes. Pour identifier de nouveaux acteurs centrosomaux potentiellement impliqués dans la régulation de ce point de contrôle, une analyse comparative des protéomes de centrosomes purifiés a également été réalisée par spectrométrie de masse. Pour étudier plus particulièrement la fonction de CHK2 au niveau des centrosomes, nous avons développer des outils moléculaires qui serviront à déterminer le rôle de la sous population de CHK2 localisée aux centrosomes 1) dans la régulation de l’entrée en mitose au cours d’un cycle normal 2) dans l’activation et la stabilité du point de contrôle en G2/M en réponse aux lésions l’ADN et 3) dans l’homéostasie et la dynamiques des centrosomes en réponse aux dommages à l’ADN. Cette étude permettra de mieux comprendre la fonction des centrosomes dans la réponse cellulaire au stress génotoxiques anti-cancereux et de révéler de nouvelles fonctions potentielles pour la kinase CHK2.

Essais en microéconomie appliquée

La thèse comporte trois essais en microéconomie appliquée. En utilisant des modèles d’apprentissage (learning) et d’externalité de réseau, elle étudie le comportement des agents économiques dans différentes situations. Le premier essai de la thèse se penche sur la question de l’utilisation des ressources naturelles en situation d’incertitude et d’apprentissage (learning). Plusieurs auteurs ont abordé le sujet, mais ici, nous étudions un modèle d’apprentissage dans lequel les agents qui consomment la ressource ne formulent pas les mêmes croyances a priori. Le deuxième essai aborde le problème générique auquel fait face, par exemple, un fonds de recherche désirant choisir les meilleurs parmi plusieurs chercheurs de différentes générations et de différentes expériences. Le troisième essai étudie un modèle particulier d’organisation d’entreprise dénommé le marketing multiniveau (multi-level marketing). Le premier chapitre est intitulé "Renewable Resource Consumption in a Learning Environment with Heterogeneous beliefs". Nous y avons utilisé un modèle d’apprentissage avec croyances hétérogènes pour étudier l’exploitation d’une ressource naturelle en situation d’incertitude. Il faut distinguer ici deux types d’apprentissage : le adaptive learning et le learning proprement dit. Ces deux termes ont été empruntés à Koulovatianos et al (2009). Nous avons montré que, en comparaison avec le adaptive learning, le learning a un impact négatif sur la consommation totale par tous les exploitants de la ressource. Mais individuellement certains exploitants peuvent consommer plus la ressource en learning qu’en adaptive learning. En effet, en learning, les consommateurs font face à deux types d’incitations à ne pas consommer la ressource (et donc à investir) : l’incitation propre qui a toujours un effet négatif sur la consommation de la ressource et l’incitation hétérogène dont l’effet peut être positif ou négatif. L’effet global du learning sur la consommation individuelle dépend donc du signe et de l’ampleur de l’incitation hétérogène. Par ailleurs, en utilisant les variations absolues et relatives de la consommation suite à un changement des croyances, il ressort que les exploitants ont tendance à converger vers une décision commune. Le second chapitre est intitulé "A Perpetual Search for Talent across Overlapping Generations". Avec un modèle dynamique à générations imbriquées, nous avons étudié iv comment un Fonds de recherche devra procéder pour sélectionner les meilleurs chercheurs à financer. Les chercheurs n’ont pas la même "ancienneté" dans l’activité de recherche. Pour une décision optimale, le Fonds de recherche doit se baser à la fois sur l’ancienneté et les travaux passés des chercheurs ayant soumis une demande de subvention de recherche. Il doit être plus favorable aux jeunes chercheurs quant aux exigences à satisfaire pour être financé. Ce travail est également une contribution à l’analyse des Bandit Problems. Ici, au lieu de tenter de calculer un indice, nous proposons de classer et d’éliminer progressivement les chercheurs en les comparant deux à deux. Le troisième chapitre est intitulé "Paradox about the Multi-Level Marketing (MLM)". Depuis quelques décennies, on rencontre de plus en plus une forme particulière d’entreprises dans lesquelles le produit est commercialisé par le biais de distributeurs. Chaque distributeur peut vendre le produit et/ou recruter d’autres distributeurs pour l’entreprise. Il réalise des profits sur ses propres ventes et reçoit aussi des commissions sur la vente des distributeurs qu’il aura recrutés. Il s’agit du marketing multi-niveau (multi-level marketing, MLM). La structure de ces types d’entreprise est souvent qualifiée par certaines critiques de système pyramidal, d’escroquerie et donc insoutenable. Mais les promoteurs des marketing multi-niveau rejettent ces allégations en avançant que le but des MLMs est de vendre et non de recruter. Les gains et les règles de jeu sont tels que les distributeurs ont plus incitation à vendre le produit qu’à recruter. Toutefois, si cette argumentation des promoteurs de MLMs est valide, un paradoxe apparaît. Pourquoi un distributeur qui désire vraiment vendre le produit et réaliser un gain recruterait-il d’autres individus qui viendront opérer sur le même marché que lui? Comment comprendre le fait qu’un agent puisse recruter des personnes qui pourraient devenir ses concurrents, alors qu’il est déjà établi que tout entrepreneur évite et même combat la concurrence. C’est à ce type de question que s’intéresse ce chapitre. Pour expliquer ce paradoxe, nous avons utilisé la structure intrinsèque des organisations MLM. En réalité, pour être capable de bien vendre, le distributeur devra recruter. Les commissions perçues avec le recrutement donnent un pouvoir de vente en ce sens qu’elles permettent au recruteur d’être capable de proposer un prix compétitif pour le produit qu’il désire vendre. Par ailleurs, les MLMs ont une structure semblable à celle des multi-sided markets au sens de Rochet et Tirole (2003, 2006) et Weyl (2010). Le recrutement a un effet externe sur la vente et la vente a un effet externe sur le recrutement, et tout cela est géré par le promoteur de l’organisation. Ainsi, si le promoteur ne tient pas compte de ces externalités dans la fixation des différentes commissions, les agents peuvent se tourner plus ou moins vers le recrutement.

Le rôle de la MAPK non-conventionnelle ERK3 dans le développement thymique

Les premières cellules progénitrices lympho-myéloïdes (LMPP) entrent dans le thymus et commencent leur processus de différenciation au stade double négatif (DN, CD4-CD8-). Après un réarrangement fonctionnel de la chaine bêta de leur récepteur des cellules T (RCT), les cellules reçoivent des signaux de différenciation, de prolifération, de survie et de sélection et passent au stade double positif (DP, CD4+CD8+). Ensuite, la chaine alpha du RCT est réarrangée et testée via les sélections positive et négative. Si le RCT reçoit un signal ni trop fort, ni trop faible, les cellules passent au stade simple positif où elles exprimeront soit la molécule CD4 ou CD8. ERK3, une MAPK non-conventionnelle, joue un rôle important dans le développement thymique. Des études précédentes ont démontré qu’une déficience en ERK3 diminue de 50 % la cellularité thymique et de 75% le nombre de cellules simples positives CD4 (CD4SP). Nous avons posé comme hypothèses qu’il y a une augmentation de l’apoptose chez les thymocytes DP de souris Erk3-/- et que cette déficience chez les thymocytes DP affecterait la sélection positive des cellules DP, réduisant ainsi le nombre de thymocytes CD4SP. Afin de vérifier la première hypothèse, nous avons regardé les niveaux d’apoptose grâce à la cytométrie en flux et par immunohistochimie. Dans les deux cas, nous étions incapables de détecter une différence du niveau d’apoptose chez les thymocytes DP entre les souris Erk3+/+ et Erk3-/-. Ensuite, nous nous sommes posés la question suivante : La demi-vie des thymocytes DP Erk3-/- était-elle plus courte que le type sauvage? La demi-vie des thymocytes DP a été mesurée à l’aide de l’étude des réarrangements secondaires de la chaine alpha du RCT par PCR semi-quantitatif et à l’aide de cultures de thymus fœtaux. En effet, ERK3 semble important pour prolonger la demi-vie des thymocytes DP. Ensuite, nous avons utilisé des marqueurs cellulaires différentiels (CD69, CD5 et RCT) pour regarder si les thymocytes DP sont capables de passer la sélection positive. En effet, il y a moins de thymocytes DP Erk3-/- qui sont CD69fort, CD5fort et RCTfort. Finalement, nous voulons savoir si les fonctions de ERK3 passent par MK5, son seul partenaire d’interaction connu à ce jour. Après la caractérisation du thymus de la souris Mk5-/-, nous observons que seulement la réduction du nombre de thymocytes CD4SP est identique à celle des thymocytes CD4SP de la souris Erk3-/-. En conclusion, ces résultats révèlent des fonctions importantes pour la molécule ERK3 lors du processus de sélection positive, le maintient de la demi-vie des thymocytes DP et lors de la régulation de développement thymique de manière MK5-dépendante et -indépendante.

Rythme veille-sommeil et dimensions cliniques dans le trouble de personnalité limite à l’adolescence

Cette thèse examine le rythme veille-sommeil et son association avec l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité dans le trouble de personnalité limite (TPL) à l’adolescence. Dans un premier temps, la revue de la littérature sur les perturbations objectives du sommeil dans le TPL a mis en lumière plusieurs difficultés similaires, évaluées par polysomnographie, à celles observées dans la dépression adulte. De 1980 à 2010, aucune recherche n’a examiné le rythme veille-sommeil, aucune n’a étudié les adolescents TPL et plusieurs n’ont pas contrôlé l’état dépressif comme facteur de confusion. De ce constat, il s’avérait pertinent de mener une étude sur le rythme veille-sommeil dans le TPL à l’adolescence en l’absence de dépression co-occurrente. L’adolescence comportant plusieurs caractéristiques physiologiques, psychologiques et sociales, tenir compte des aspects développementaux était essentiel. Dans un second temps, un protocole de recherche fût mis en place à la Clinique des troubles de l’humeur et le recrutement a été réalisé auprès d’adolescents souffrant d’un TPL et sans état dépressif actuel. Ils devaient porter pendant plus de neuf jours (période comprenant deux fins de semaine) un actigraphe, appareil non invasif évaluant l’alternance veille-sommeil dans l’environnement naturel. L’abandon précoce au traitement étant prévalent chez les patients TPL, la fiabilité de l’étude a été examinée afin de déterminer les raisons favorisant et celles nuisant au recrutement et à la collecte des données. La réflexion sur les aspects méthodologiques de l’étude actigraphique a permis d’expliquer les limites de ce type de protocole. Dans un troisième temps, le rythme veille-sommeil des adolescents TPL (n=18) a été caractérisé et comparé à celui des jeunes ayant un trouble bipolaire (n=6), trouble psychiatrique partageant plusieurs manifestations communes avec le TPL, et à celui des adolescents sans trouble de santé mentale (n=20). Les résultats suggèrent que l’adolescent TPL passe plus de temps en éveil durant la période de repos que les jeunes appartenant aux deux autres groupes. De plus, les adolescents TPL présentent une plus grande variabilité inter journalière des heures de lever et du temps total de sommeil que les autres adolescents. Ils se réveillent une heure de plus, et dorment donc une heure supplémentaire, que les adolescents sans trouble mental lors des journées sans routine. Dans un quatrième temps, les analyses corrélationnelles entre les données actigraphiques et les scores aux questionnaires auto-rapportés évaluant l’instabilité émotionnelle, l’agressivité et l’impulsivité suggèrent que plus l’adolescent TPL passe du temps éveillé alors qu’il est au lit, plus il déclare présenter des comportements agressifs, surtout physiques, durant le jour. En résumé, cette thèse contribue à la littérature scientifique en explorant pour la première fois le rythme veille-sommeil et son lien avec les manifestations symptomatiques dans le TPL à l’adolescence. Les résultats suggèrent fortement l’importance d’évaluer et de traiter les problèmes du rythme veille-sommeil que présentent ces jeunes lors de la prise en charge.

Une comparaison entre l’utilisation des troupes africaines par la France et l’Allemagne pendant la Première Guerre mondiale

Pendant la Première Guerre mondiale, les puissances occidentales étaient obligées d’utiliser toutes leurs ressources afin de vaincre. Dans les colonies allemandes, les troupes coloniales, la Schutztruppe, la plupart étant des Africains noirs, avaient la responsabilité de défendre les colonies contre tout envahisseur. Pour sa part, la France craignait, depuis la fin de la guerre franco-allemande, l’écart démographique vis-à-vis de l’Allemagne. Elle a finalement pris la décision de renforcer ses troupes par des soldats africains, les Tirailleurs sénégalais étant les plus nombreux. Ce mémoire vise à analyser et à comparer le recrutement et le déploiement dans les deux cas, particulièrement l’idéologie qui soutenait ce recrutement, les relations entre Africains et Européens pendant la guerre, la contribution des Africains à l’effort de guerre, ainsi que les conséquences de la visibilité accrue des Africains dans la société européenne. En général, nous pouvons remarquer d’importantes ressemblances entre les deux cas, en particulier le fait que l’utilisation de troupes coloniales a eu pour fonction de justifier leurs politiques coloniales et de condamner celles de leur adversaire.

Pratiques parentales, fréquentation d'amis déviants et consommation problématique de substances psychoactives à l'adolescence : effets modérateurs des symptômes dépressifs et du sexe

La consommation et la consommation problématique de substances psychoactives sont des phénomènes répandus à l’adolescence qui ont suscité beaucoup d’intérêt dans les pays occidentaux au cours des dernières décennies. La recherche a souligné la nécessité d’établir un modèle examinant les effets conjoints du groupe de pairs et de la famille sur ces phénomènes. Deux grandes lignées théoriques émergent de la littérature, soit les courants de la socialisation et de la sélection. De plus, de nombreuses études ont tenté d’expliquer la fréquente cooccurrence de ces phénomènes avec la symptomatologie dépressive, généralement associée à un pronostic plus lourd. Toutefois, la nature et le sens de cette association demeurent peu clairs. Une clarification des mécanismes en jeu est nécessaire afin de pouvoir mieux orienter les efforts de prévention et d’intervention. Le premier objectif de cette thèse est de contribuer à clarifier l’étiologie de la consommation problématique à l’adolescence, en examinant comment elle s’articule avec certains facteurs familiaux, comportementaux et affectifs, et avec l’association à des amis déviants et consommateurs, en testant conjointement deux modèles de médiation compétitifs. Le deuxième objectif est de clarifier l’association entre ces différentes dimensions et la symptomatologie dépressive, en testant l’effet modérateur des symptômes dépressifs dans la chaîne médiatrice proposée. Le troisième objectif est de spécifier les particularités pouvant exister entre les garçons et les filles en testant l’effet modérateur du sexe sur cette même chaîne médiatrice. Les données utilisées proviennent d’une cohorte de l’échantillon longitudinal de la Stratégie d’Intervention Agir Autrement (SIAA) comprenant plus de 3000 jeunes fréquentant des écoles de milieux majoritairement défavorisés du Québec, qui ont été suivis pendant leur secondaire (2003-2007). Lorsque testés séparément, le modèle de socialisation (Patterson) se reproduit dans notre échantillon, mais pas le modèle de sélection (Brown). Lorsque testés simultanément, les modèles structurels de régressions croisées suggèrent toutefois qu’aucun des liens postulés par les modèles ne semble se reproduire, au profit de liens médiateurs de stabilité, à l’exception d’un lien de médiation proposé par le modèle de Patterson chez les garçons. Les analyses de modération (multi-groupes) suggèrent que le sexe a bien un effet modérateur, le contrôle comportemental parental semblant particulièrement important dans l’étiologie des comportements problématiques des garçons, alors que les conflits familiaux semblent plus centraux pour les filles. Les analyses de modération suggèrent également un effet modérateur par les symptômes dépressifs, mais alors qu’il était attendu que ces symptômes exacerberaient les liens à l’étude, il apparaît qu’au contraire, aucun des liens ne se révèle significatif dans le groupe des dépressifs. Cette étude suggère donc que la symptomatologie dépressive et la consommation problématique se présentent conjointement dans un profil plus global de risque. À notre connaissance, cette thèse est la première à s’intéresser spécifiquement au rôle modérateur des symptômes dépressifs sur les liens existant entre les différentes dimensions à l’étude. Les résultats soulignent l’importance d’une intervention psychosociale précoce auprès des jeunes à risque et aux prises avec des symptômes dépressifs, en ciblant des aspects spécifiques pour les garçons et pour les filles.

Évolution échocardiographique et prédicteurs de progression de la sténose valvulaire aortique

Introduction: L’utilisation clinique de biomarqueurs pour prédire la progression de la sténose valvulaire aortique (SVA) n’est pas encore validée à ce jour. Nous voulons évaluer des prédicteurs de la progression de la SVA d’étiologie dégénérative sur la valve aortique tricuspide. Méthodes: Nous avons identifié 126 cas avec SVA et ≥ 2 échocardiogrammes post-recrutement et 126 témoins appariés recrutés par la Biobanque de l’Institut de Cardiologie de Montréal. Nous avons collecté des données cliniques, échocardiographiques et génétiques de base et nous avons mesuré des biomarqueurs plasmatiques. L’évolution de la SVA a été établie par l’analyse des échocardiogrammes sériés et définie comme la variation moyenne par an des paramètres suivants: vitesse transvalvulaire aortique maximale, gradient transvalvulaire aortique moyen (GTAM), aire valvulaire aortique et aire valvulaire aortique indexée. Nous avons évalué l’association des données cliniques/échocardiographiques/génétiques (polymorphisme LPA rs10455872) avec la progression de la SVA et des biomarqueurs plasmatiques avec la présence et la progression de la SVA. Résultats: La durée moyenne de suivi a été de 2,4 ans. Selon des analyses multivariées concernant les données cliniques/échocardiographiques/LPA rs10455872, une fréquence cardiaque plus élevée (pour les patients plus agés et les hommes), le diabète (pour les hommes), et un plus grand GTAM au premier échocardiogramme sont associés à une évolution plus rapide de la SVA. La présence de régurgitation aortique au premier échocardiogramme est associée à une évolution plus lente de la SVA. L’analyse des biomarqueurs plasmatiques versus la présence et la progression de la SVA est en cours. Conclusion: Nos résultats indiquent que une fréquence cardiaque plus élevée, le diabète, et un plus grand GTAM au premier échocardiogramme sont associés avec une progression plus rapide de la SVA. Les résultats de cette étude pourraient contribuer à une approche plus personnalisée du suivi et du traitement de la SVA.

The use of artificial intelligence algorithms to guide surgical treatment of adolescent idiopathic scoliosis

La scoliose idiopathique de l’adolescent (SIA) est une déformation tri-dimensionelle du rachis. Son traitement comprend l’observation, l’utilisation de corsets pour limiter sa progression ou la chirurgie pour corriger la déformation squelettique et cesser sa progression. Le traitement chirurgical reste controversé au niveau des indications, mais aussi de la chirurgie à entreprendre. Malgré la présence de classifications pour guider le traitement de la SIA, une variabilité dans la stratégie opératoire intra et inter-observateur a été décrite dans la littérature. Cette variabilité s’accentue d’autant plus avec l’évolution des techniques chirurgicales et de l’instrumentation disponible. L’avancement de la technologie et son intégration dans le milieu médical a mené à l’utilisation d’algorithmes d’intelligence artificielle informatiques pour aider la classification et l’évaluation tridimensionnelle de la scoliose. Certains algorithmes ont démontré être efficace pour diminuer la variabilité dans la classification de la scoliose et pour guider le traitement. L’objectif général de cette thèse est de développer une application utilisant des outils d’intelligence artificielle pour intégrer les données d’un nouveau patient et les évidences disponibles dans la littérature pour guider le traitement chirurgical de la SIA. Pour cela une revue de la littérature sur les applications existantes dans l’évaluation de la SIA fut entreprise pour rassembler les éléments qui permettraient la mise en place d’une application efficace et acceptée dans le milieu clinique. Cette revue de la littérature nous a permis de réaliser que l’existence de “black box” dans les applications développées est une limitation pour l’intégration clinique ou la justification basée sur les évidence est essentielle. Dans une première étude nous avons développé un arbre décisionnel de classification de la scoliose idiopathique basé sur la classification de Lenke qui est la plus communément utilisée de nos jours mais a été critiquée pour sa complexité et la variabilité inter et intra-observateur. Cet arbre décisionnel a démontré qu’il permet d’augmenter la précision de classification proportionnellement au temps passé à classifier et ce indépendamment du niveau de connaissance sur la SIA. Dans une deuxième étude, un algorithme de stratégies chirurgicales basé sur des règles extraites de la littérature a été développé pour guider les chirurgiens dans la sélection de l’approche et les niveaux de fusion pour la SIA. Lorsque cet algorithme est appliqué à une large base de donnée de 1556 cas de SIA, il est capable de proposer une stratégie opératoire similaire à celle d’un chirurgien expert dans prêt de 70% des cas. Cette étude a confirmé la possibilité d’extraire des stratégies opératoires valides à l’aide d’un arbre décisionnel utilisant des règles extraites de la littérature. Dans une troisième étude, la classification de 1776 patients avec la SIA à l’aide d’une carte de Kohonen, un type de réseaux de neurone a permis de démontrer qu’il existe des scoliose typiques (scoliose à courbes uniques ou double thoracique) pour lesquelles la variabilité dans le traitement chirurgical varie peu des recommandations par la classification de Lenke tandis que les scolioses a courbes multiples ou tangentielles à deux groupes de courbes typiques étaient celles avec le plus de variation dans la stratégie opératoire. Finalement, une plateforme logicielle a été développée intégrant chacune des études ci-dessus. Cette interface logicielle permet l’entrée de données radiologiques pour un patient scoliotique, classifie la SIA à l’aide de l’arbre décisionnel de classification et suggère une approche chirurgicale basée sur l’arbre décisionnel de stratégies opératoires. Une analyse de la correction post-opératoire obtenue démontre une tendance, bien que non-statistiquement significative, à une meilleure balance chez les patients opérés suivant la stratégie recommandée par la plateforme logicielle que ceux aillant un traitement différent. Les études exposées dans cette thèse soulignent que l’utilisation d’algorithmes d’intelligence artificielle dans la classification et l’élaboration de stratégies opératoires de la SIA peuvent être intégrées dans une plateforme logicielle et pourraient assister les chirurgiens dans leur planification préopératoire.

Substrats neuronaux du traitement visuel et sémantique des mots dans le vieillissement normal : apports de la MEG

Bien que l’on ait longtemps considéré que les substrats cérébraux de la mémoire sémantique (MS) demeuraient intacts au cours du vieillissement normal (VN), en raison d’une préservation de la performance des personnes âgées à des épreuves sémantiques, plusieurs études récentes suggèrent que des modifications cérébrales sous-tendant le traitement sémantique opèrent au cours du vieillissement. Celles-ci toucheraient principalement les régions responsables des aspects exécutifs du traitement sémantique, impliqués dans les processus de recherche, de sélection et de manipulation stratégique de l’information sémantique. Cependant, les mécanismes spécifiques régissant la réorganisation cérébrale du traitement sémantique au cours du VN demeurent méconnus, notamment en raison de divergences méthodologiques entre les études. De plus, des données de la littérature suggèrent que des modifications cérébrales associées au vieillissement pourraient également avoir lieu en relation avec les aspects perceptifs visuels du traitement des mots. Puisque le processus de lecture des mots représente un processus interactif et dynamique entre les fonctions perceptuelles de bas niveau et les fonctions de plus haut niveau tel que la MS, il pourrait exister des modifications liées à l’âge au plan des interactions cérébrales entre les aspects perceptifs et sémantiques du traitement des mots. Dans son ensemble, l’objectif de la présente thèse était de caractériser les modifications cérébrales ainsi que le décours temporel du signal cérébral qui sont associés au traitement sémantique ainsi qu’au traitement perceptif des mots en lien avec le VN, ainsi que les relations et les modulations entre les processus sémantiques et perceptifs au cours du VN, en utilisant la magnétoencéphalographie (MEG) comme technique d’investigation. Dans un premier temps (chapitre 2), les patrons d’activation cérébrale d’un groupe de participants jeunes et d’un groupe de participants âgés sains ont été comparés alors qu’ils effectuaient une tâche de jugement sémantique sur des mots en MEG, en se concentrant sur le signal autour de la N400, une composante associée au traitement sémantique. Les résultats démontrent que des modifications cérébrales liées à l’âge touchent principalement les structures impliquées dans les aspects exécutifs du traitement sémantique. Une activation plus importante du cortex préfrontal inférieur (IPC) a été observée chez les participants jeunes que chez les participants âgés, alors que ces derniers activaient davantage les régions temporo-pariétales que les jeunes adultes. Par ailleurs, le lobe temporal antérieur (ATL) gauche, considéré comme une région centrale et amodale du traitement sémantique, était également davantage activé par les participants âgés que par les jeunes adultes. Dans un deuxième temps (chapitre 3), les patrons d’activation cérébrale d’un groupe de participants jeunes et d’un groupe de participants âgés sains ont été comparés en se concentrant sur le signal associé au traitement perceptif visuel, soit dans les 200 premières millisecondes du traitement des mots. Les résultats montrent que des modifications cérébrales liées à l’âge touchent le gyrus fusiforme mais aussi le réseau sémantique, avec une plus grande activation pour le groupe de participants âgés, malgré une absence de différence d’activation dans le cortex visuel extrastrié entre les deux groupes. Les implications théoriques des résultats de ces deux études sont ensuite discutées, et les limites et perspectives futures sont finalement adressées (chapitre 4).