64 resultados para Pulse width modulation
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Lhypertension systolique isole (HSI) est le rsultat de changements au niveau de la paroi vasculaire qui ont pour consquence daugmenter la rigidit artrielle. Ces modifications surviennent surtout au niveau des grosses artres comme laorte et sont associes au vieillissement. La fragmentation des fibres lastiques, leur calcification (lastocalcinose) et la fibrose font partie des changements majeurs observs avec lge. En plus de ces changements, le vieillissement vasculaire provoque des modifications au niveau des cellules qui composent la paroi. Les cellules endothliales scrtent moins de monoxyde dazote (NO) provoquant une dysfonction endothliale et les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLVs) synthtisent maintenant des protines matricielles et osseuses. Situ entre le sang et les CMLVs, lendothlium contrle le tonus vasculaire par la scrtion de plusieurs substances vasoactives qui interagissent entre elles afin de maintenir lhomostasie du systme vasculaire. Parmi celles-ci, on note lendothline (ET), un puissant vasoconstricteur et le NO, un gaz vasorelaxants. Ce dernier est aussi reconnu pour bloquer la production dET par un mcanisme dpendant du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Comme il y a une interaction entre le NO et lET, et que cette dernire est implique dans la calcification artrielle, le NO pourrait tre impliqu dans la modulation de llastocalcinose et de la rigidit artrielle par linhibition de lET et la modification de la composition de la paroi. Cet effet, qui se produirait au del des effets vasorelaxants du NO, offre un potentiel thrapeutique intressant pour lHSI. Afin dvaluer limplication du NO dans la calcification vasculaire et la rigidit artrielle, un modle animal dHSI a t utilis (modle warfarine vitamine K, WVK). Ce modle dlastocalcinose est bas sur linhibition de la maturation dune protine anti-calcifiante, la matrix Gla protein (MGP), par la warfarine. Afin de dterminer limplication physiologique du NO dans linitiation et la progression de llastocalcinose, sa production a t inhibe par un analogue de la L-arginine, le L-NG-nitroarginine methyl ester (L-NAME). Lors des processus dinitiation de la calcification, le L-NAME a prvenu llastocalcinose sans toutefois modifier la vitesse de londe de pouls (PWV). Suite au traitement L-NAME, lexpression de la NO synthase inductible (iNOS) a t diminue alors quelle a t augmente lors du traitement WVK. Elle pourrait donc tre implique dans les processus de calcification vasculaire. De plus, la NO synthase endothliale (eNOS) semble galement implique puisquelle a t augmente dans le modle WVK. Cette hausse pourrait tre bnfique pour limiter llastocalcinose alors que lexpression de la iNOS serait dltre. Lors de la progression de la calcification, le L-NAME a augment llastocalcinose et le PWV. Dans ce contexte, lET serait implique dans lamplification de la calcification vasculaire entrainant une hausse de la rigidit artrielle. Comme le NO endogne limite la progression de la calcification et consquemment la rigidit artrielle, il semble tre protecteur. Lefficacit dune modulation de la voie du NO dans le modle WVK a t tudie par ladministration dun donneur de NO, le sinitrodil, ou dun inhibiteur de la phosphosdiestrase 5 (PDE5), le tadalafil. La modulation de la voie du NO semble tre bnfique sur la rigidit artrielle, mais seulement de faon aigu. En effet, le sinitrodil a modifi de transitoirement la rigidit au niveau de laorte possiblement par la modulation du tonus vasculaire sans toutefois avoir des effets sur la composition de la paroi. Comme le modle WVK naffecte pas la fonction endothliale, les concentrations endognes de NO semblent tre optimales puisque le sinitrodil provoque une augmentation de llastocalcinose possiblement par le dveloppement dune tolrance. Tout comme le sinitrodil, le tadalafil a modul de manire aigu la rigidit artrielle sans modifier la composition de la paroi. Globalement, ces travaux ont permis de mettre en vidence les effets bnfiques du NO endogne pour limiter le dveloppement de lHSI, suggrant quune dysfonction endothliale, tel quobserv lors du vieillissement, a un impact ngatif sur la maladie.
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Linjection de cellules immunologiquement comptentes un hte histo-incompatible amne une raction qui peut se traduire par la maladie du greffon-contre-lhte (GVHD). La GVHD demeure une barrire importante une utilisation plus rpandue de la greffe allognique de cellules hmatopotiques (AHCT), pourtant un traitement efficace pour traiter de nombreuses maladies. Une meilleure comprhension des mcanismes qui sous-tendent cette pathologie pourrait en faciliter le traitement et la prvention. LInterfron-gamma (IFN-) et le Transforming Growth Factor-bta (TGF-) sont deux cytokines matresses de limmunit impliques dans la fonction et lhomostasie des cellules greffes. Nous dmontrons chez la souris que lIFN- limite la reconstitution lympho-hmatopotique de faon dose-dpendante en mobilisant des mcanismes dapoptose et en inhibant la prolifration cellulaire. Le TGF- est quant lui gnralement connu comme un immunosuppresseur qui contrle limmunit en utilisant plusieurs voies de signalisation. Le rle relatif de ces voies en AHCT est inconnu. Nous avons tudi une de ces voies en greffant des cellules provenant de donneurs dficients pour le gne SMAD3 (SMAD3-KO), un mdiateur central de la voie canonique du TGF-, des souris histo-incompatibles. Bien que labsence de SMAD3 ne cause aucune maladie chez nos souris donneuses, linjection de cellules SMAD3-KO amne une GVHD du colon svre chez le receveur. Cette atteinte est caractrise par une diffrenciation Th1 et une infiltration massive de granulocytes tmoignant dun rle central de SMAD3 dans la physiologie des lymphocytes T CD4 et des cellules mylodes. Nous avons focalis ensuite nos efforts sur le rle de SMAD3 chez les lymphocytes T CD4 en sachant que SMAD3 tait actif chez les lymphocytes T CD4 tolrants. Nous avons dcouvert que SMAD3 tait rapidement inactiv aprs une activation des cellules T, suggrant que linactivation de SMAD3 tait fonctionnellement importante pour briser ltat de tolrance. Des tudes de micro-puces dADNc nous ont montr que SMAD3 contrlait en effet lexpression de nombreux transcrits de gnes connus comme tant relis la tolrance et/ou des processus biologiques dont les rles dans le maintien de la tolrance sont plausibles.
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Les vertbrs, du poisson l'homme, possdent un potentiel membranaire mdi en partie par les ions chlorure (Cl-). Lune des premires formes dactivit neuronale lors du dveloppement est la dpolarisation mdie par les ions chlorures extruds par les canaux glycinergiques (GlyR) et GABAergiques. Cette dpolarisation est rendu possible grce lexpression retarde du co-transporteur dions chlorure et de potassium KCC2 lors du dveloppement qui gnre un gradient hyperpolarisant postnatalement chez les mammifres. Le rle de cette dpolarisation prcoce paradoxale durant le dveloppement est inconnu. En injectant lARNm de KCC2 dans des embryons de poissons zbrs nouvellement fertilis, nous avons devanc lexpression de ce co-transporteur rendant ainsi la glycine hyperpolarisante dans tous les neurones ds les premires phases du dveloppement. Nous avons aussi cibl le rcepteur glycinergique directement en bloquant son activit et son expression laide dune drogue spcifique, la strychnine et dun morpholino antisens (Knockdown). Dans les trois cas (KCC2, strychnine et GlyR KD), les perturbations de lactivit neuronale ont provoqus des erreurs dans la neurogense, en particulier une diminution du nombre dinterneurones sans avoir deffets sur les motoneurones et les neurones sensoriels. De plus, en bloquant les canaux calciques activs bas voltage dans le dveloppement avec la drogue nifedipine, il y a des erreurs dans la neurognse semblables celles remarques dans les trois conditions prcdentes. Nous concluons que la dpolarisation prcoce par la glycine permet lentre du calcium et lactivation de la neurognse chez les interneurones.
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Grce aux nombreuses tudes sur le sujet, nous savons quune stimulation inflammatoire vasculaire excessive entrane un dbalancement des fonctions homostatiques de lendothlium. Ce dbalancement est lorigine dune dysfonction endothliale dfinie comme tant ltape cl contribuant au dveloppement de lathrosclrose. Le Toll-like receptor-2 (TLR2) est impliqu dans lactivation cellulaire via la transcription des gnes lis linflammation. Il reconnat des molcules microbiennes mais galement des facteurs endognes non-infectieux tels que scrts par les tissus endommags provenant de la dysfonction endothliale. Ainsi, lactivation et la signalisation du TLR2 sont en troite relation avec le dveloppement de lathrosclrose. Les tudes pidmiologiques ont confirm le rle athroprotecteur de lstrogne via de nombreux mcanismes daction. Ainsi, nous avons cherch identifier de nouvelles cibles molculaires permettant de mieux interprter les bnfices potentiels de lstrogne sur le systme cardiaque. Pour la premire fois chez les cellules endothliales (CE) vasculaires de souris, nos travaux ont confirm leffet anti-inflammatoire de lstrogne via la diminution de lexpression et de lactivit du TLR2. Nous avons galement dtermin linfluence de lstrogne sur le profil de la rponse inflammatoire de ce rcepteur en mesurant les potentiels endothliaux de migration et dadhsion. De plus, nous avons caractris les voies de signalisation impliques en dmontrant linfluence ngative de lstrogne sur la phosphorylation des kinases actives par le TLR2; illustrant linteraction entre lstrogne et la signalisation de ce rcepteur. Nos travaux amnent ainsi de nouvelles connaissances sur la rgulation endothliale du TLR2 et mettent en lumire les effets anti-inflammatoires et vasculaires rapides de lstrogne.
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Lhabenula, un noyau pithalamique, est situe au centre de la voie dorsale diencphalique. Cette voie relie les structures limbiques et les ganglions de la base aux cellules monoaminergiques du msencphale. En particulier, lhabenula latrale (HbL) projette directement aux cellules dopaminergiques et GABAergiques de laire tegmentale ventrale (ATV). LATV est le site dorigine de la voie msolimbique dopaminergique, une voie implique de faon cruciale dans la manifestation des comportements dirigs. Limportance de cette projection habenulaire pour le comportement demeure encore mconnue. Ainsi, lobjectif de cette tude est dapprofondir notre comprhension du rle de rgulation de lHbL sur les comportements dpendants de la neurotransmission dopaminergique. MATRIEL ET MTHODES: Des rats adultes mles Sprague-Dawley ont t anesthsis avec de lisofluorane et installs sur un appareil strotaxique. Lacide ibotnique, une neurotoxine agoniste des rcepteurs glutamatergiques, tait infuse bilatralement dans lHbL (0,25 g/0,25 l/ct). Les rats du groupe contrle recevaient des infusions NaCl 0,9%. Les rats de lexprience dautostimulation intracrbrale (ASIC) taient aussi implants dune lectrode monopolaire dans le msencphale postrieur. Un groupe de rats tait test pour leur rponse de locomotion lamphtamine (0; 0,5 ou 1 mg/kg, intrapritonal), dix jours suivant la lsion de lHbL. La locomotion tait mesure dans des chambres dactivit, chacune quipe de deux faisceaux parallles infrarouges. Le jour du test, les rats taient pess et placs dans la chambre dactivit puis leur activit locomotrice de base tait mesure pendant une heure. Les rats recevaient ensuite une dose damphtamine ou le vhicule (NaCl 0,9%) par voie intrapritonale et lactivit locomotrice tait mesure pendant deux heures supplmentaires. Un groupe de rats distinct a t utilis dans lexprience dASIC. Commenant sept jours suivant la lsion, les rats taient entrans appuyer sur un levier afin de sautoadministrer des stimulations lectriques, au cours de sessions quotidiennes. Nous avons ensuite mesur chacun des taux de rponses dune srie de stimulations aux frquences dcroissantes. partir dune courbe rponses-frquences, le seuil de rcompense tait infr par la frquence de la stimulation ncessaire pour produire une rponse semi-maximale. Les seuils de rcompense taient stabiliss un niveau similaire pour lensemble des rats. Enfin, leffet sur la rcompense de lamphtamine tait test aux mmes doses employes pour lexprience de locomotion. RSULTATS: Une lsion neurotoxique de lHbL na pas altr les niveaux de base de lactivit locomotrice dans chaque groupe. Cependant, une telle lsion a potentialis leffet de locomotion de lamphtamine (1 mg/kg) pendant la premire heure suivant son administration, et une tendance similaire tait observable pendant la seconde heure. linverse, nous navons observ aucune interaction entre une lsion lHbL et leffet amplificateur sur la rcompense de lamphtamine. CONCLUSION: Nos rsultats rvlent une importante contribution fonctionnelle de lHbL la locomotion induite par lactivation de la voie msolimbique dopaminergique avec une dose de 1 mg/kg damphtamine. loppos, aucun effet sur la rcompense na t observ. Ces rsultats suggrent que lactivation psychomotrice et lamplifiation de la rcompense produite par lamphtamine dpendent de substrats dissociables, chacun tant diffrentiellement sensible la modulation provenant de lHbL.
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Rsum Langiogense est lun des processus les plus importants pour le maintien de lhomostasie de loxygne dans les tissus. Le facteur de croissance de lendothlium vasculaire, VEGF, joue un rle primordial dans la rponse angiognique. Ce facteur de croissance mne lactivation du rcepteur de type 2 du facteur de croissance de lendothlium vasculaire, VEGFR-2. Suite une activation du VEGFR-2, plusieurs cascades de signalisation sont actives dans les cellules endothliales. Afin dattnuer cette signalisation, le VEGFR-2 est multi-ubiquitin sur des rsidus lysine et de cette manire, il est amen aux voies de dgradation, principalement dans les lysosomes. Cette ubiquitination est induite par lassociation de lubiquitine ligase (E3) c-Cbl un rsidu tyrosine phosphoryl du domaine C-terminal du rcepteur. Dans cette tude, nous avons identifi la tyrosine 1319 comme tant ncessaire pour lassociation de c-Cbl au VEGFR-2 et son ubiquitination. Nos rsultats dmontrent aussi que dans des cellules endothliales aortiques bovines, BAEC, la surexpression du rcepteur mutant Y1319F ralentit la dgradation du VEGFR-2 et induit une activation plus forte et prolonge de la synthtase endothliale du monoxyde dazote (eNOS). Ces rsultats nous permettent de mieux comprendre le droulement de la rgulation de la signalisation du VEGFR-2 au niveau intracellulaire. Mots-cls: [Angiogense, VEGFR-2, VEGF, c-Cbl, Ubiquitination, Tyrosine 1319, Dgradation]
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Les maladies cardio-vasculaires (MCV), telles que lhypertension et lathrosclrose, saccompagnent de modifications structurales et fonctionnelles au niveau vasculaire. Un fonctionnement aberrant de la migration, lhypertrophie et la prolifration des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV) sont des vnements cellulaires lorigine de ces changements. Lendothline-1 (ET-1) contribue la pathognse des anomalies vasculaires, notamment via lactivation des protines MAPK et PI3-K/PKB, des composantes cls impliques dans les voies prolifratives et de croissance cellulaires. Il a t suggr que le stress oxydant jouerait un rle intermdiaire dans les effets pathophysiologiques vasculaires de lET-1. En consquence, une modulation de la signalisation induite par lET-1 peut servir comme ventuelle stratgie thrapeutique contre le dveloppement des MCV. Il apparat de nos jours un regain dintrt dans lutilisation des agents phyto-chimiques pour traiter plusieurs maladies. La curcumine, constituant essentiel de lpice curcuma, est dote de plusieurs proprits biologiques parmi lesquelles des proprits anti-oxydantes, anti-prolifratrices et cardio-protectrices. Cependant, les mcanismes molculaires de son effet cardio-protecteur demeurent obscurs. Dans cette optique, lobjectif de cette tude a t dexaminer lefficacit de la curcumine inhiber la signalisation induite par lET-1 dans les CMLV. La curcumine a inhib la phosphorylation des protines IGF-1R, PKB, c-Raf et ERK1/2, induite par lET-1 et lIGF-1. De plus, la curcumine a inhib lexpression du facteur de transcription Egr-1 induite par lET-1 et lIGF-1, dans les CMLV. Ces rsultats suggrent que la capacit de la curcumine attnuer ces voies de signalisation serait un mcanisme daction potentiel de ses effets protecteurs au niveau cardiovasculaire.
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Introduction : Les enfants prmaturs ont la particularit de natre alors que leur dveloppement est souvent incomplet et ncessite la mise en uvre de soins intensifs visant poursuivre leur croissance en dehors de lenvironnement utrin. Souvent cependant, le stade dveloppemental de lenfant ne lui permet pas dassimiler une alimentation entrale du fait de limmaturit de son systme digestif. Le recours une voie centrale dlivrant les nutriments assurant le dveloppement devient alors une ncessit. Ce type de nutrition, appele nutrition parentrale (NP, ou total parenteral nutrition TPN), permet ladministration de molcules simples, directement dans le sang du prmatur. Il nest toutefois pas exempt de risques puisquexpose la lumire, la NP peut soxyder et gnrer des molcules oxydantes telles que des hydroperoxydes lipidiques susceptibles de se fragmenter par la suite en hydroxy-alknals. Ceci devient problmatique au vu de limmaturit des systmes de dfenses antioxydants du nouveau-n prmatur. Lutilisation prolonge de la NP est dailleurs lorigine de maladie hpatiques dans lesquelles le stress oxydant et la ncro-inflammation sont des composantes majeures. Nous avons mis lhypothse que linfusion chez les enfants prmaturs, daldhydes dorigine lipidique est en relation avec le dveloppement du stress oxydant et de linflammation hpatique. Objectif : Notre tude a consist valuer la relation entre les quantits dhydroxy-alknals dans la NP et les effets hpatiques engendrs sur les marqueurs de stress oxydant et les voies de signalisation responsables dune induction de processus inflammatoire. Dans ce but, nous avons cherch mesurer la peroxydation lipidique dans lmulsion lipidique de la NP et la consquence de linfusion en continue dhydroxy-alknals sur les marqueurs de stress oxydant, sur la voie de signalisation mdie par le Nuclear Factor B et sur le dclenchement du processus inflammatoire hpatique. A la suite de ce travail, nous avons galement travaill sur des alternatives la photoprotection, qui est la seule mthode rellement optimale pour rduire la peroxydation des lipides de la NP, mais cliniquement difficilement praticable. Rsultats : Nos rsultats ont mis en vidence la gnration de 4-hydroxynonenal in vitro dans la NP, ce phnomne est augment par une exposition lumineuse. Dans ce cadre, nous avons montr linefficacit de lajout de multivitamines dans lmulsion lipidique comme alternative la photoprotection. Dans la validation biologique qui a suivi sur un modle animal, nos rsultats ont permis de dmontrer que laugmentation des adduits glutathion-hydroxynonenal tait imputable laugmentation de 4-hydroxynonenal (4-HNE) dans la NP, et non une peroxydation endogne. Nos donnes indiquent que la probable augmentation hpatique des niveaux de 4-HNE a conduit une activation du NFB responsable de lactivation de la transcription des gnes pro-inflammatoires du Tumour Necrosis Factor- (TNF-) et de linterleukine-1 (IL-1). Nous avons alors valu la capacit dune mulsion lipidique enrichie en acides gras polyinsaturs (AGPI) n-3 baisser les concentrations de 4-HNE dans la NP, mais galement moduler le stress oxydant et les marqueurs pro-inflammatoires. Enfin, nous avons dmontr, en collaboration avec lquipe du Dr Friel, que certains peptides isols du lait humain (par un processus mimant la digestion) permettent galement une modulation du stress oxydant et du processus inflammatoire. Conclusion : Le stress oxydant exogne issu de la NP a conduit par activation de facteurs de transcription intra-hpatiques au dclenchement dun processus inflammatoire potentiellement responsable du dveloppement de maladies hpatiques relies la NP telle que la cholestase. Dans ce sens, les AGPI n-3 et les peptides antioxydants peuvent se poser en tant qualternatives crdibles la photoprotection.
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Lactivit catalytique du cytochrome P450 dpend de la disponibilit dlectrons produits par la NADPH P450 rductase (NPR). Notre tude a pour but de dterminer comment lexpression de la NPR est module chez le lapin. Afin de comprendre comment lexpression de la NPR est module, des hpatocytes de lapins tmoins ont t incubs pendant 2, 4, 24 et 48 heures en prsence de plusieurs activateurs de facteurs de transcription connus du cytochrome P450. De plus, des lapins ayant reu une injection sous-cutane de trbenthine afin de produire une raction inflammatoire aseptique sont sacrifis 48 heures plus tard dans le but dtudier les effets de linflammation sur lexpression de la NPR. La rosiglitazone, le fnofibrate, lactate de plomb et le chlorure de cobalt (des inducteurs des PPAR, PPAR, AP-1 et HIF-1), aprs 48 heures dincubation, nont provoqu aucun changement dexpression ou dactivit de la NPR. Aprs 48 heures dincubation, la dexamthasone (Dexa) a augment la quantit dARNm (QT-PCR), lexpression et lactivit de la NPR (p<0,05), en plus daugmenter lARNm des rcepteurs nuclaires CAR (rcepteur constitutif landrostane) et PXR (rcepteur X prgnane) (p<0.05). Le phnobarbital (PB) a augment seulement lactivit de la NPR (p<0.05). Par contre, aprs 48 heures dincubation, la combinaison PB et Dexa a augment la quantit dARNm, ainsi que lexpression et lactivit de la NPR (p<0.05). La combinaison de PB et Dexa a induit une augmentation dARNm des rcepteurs nuclaires CAR, PXR et RXR (rcepteur X du rtinode) plus prcocement, soit aprs 2 heures dincubation (p<0.05). Le PD098059 (PD), un bloqueur de lactivation de MAPK1 (mitogen-activated protein kinase), et lacide okadaque (OA), un inhibiteur de la protine phosphatase 2A (PP2A), ont bloqu l'augmentation d'expression et d'activit de la NPR induite par le PB aprs 48 heures dincubation. La raction inflammatoire aseptique a diminu lexpression et lactivit de la NPR aprs 48 heures dincubation (p<0.05). On conclue que la dexamthasone et le phnobarbital sont des inducteurs potentiels de la NPR et que les voies de signalisation de CAR, PXR et RXR semblent tre impliques dans le contrle de cette induction. Des tudes supplmentaires devront tre compltes afin de confirmer ces rsultats prliminaires.
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Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral
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Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Universit de Montral.
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La prsente tude avait pour but dexplorer les modulations fonctionnelles putaminales du signal de spectroscopie par rsonance magntique (SRM) combin du glutamate et de la glutamine (Glx), ainsi que de lacide -aminobutyrique (GABA) en lien avec lapprentissage dune squence motrice. Nous avons mis lhypothse que les concentrations de Glx seraient spcifiquement augmentes pendant et aprs la pratique dune telle tche, et ce comparativement une condition dexcution motrice simple conue pour minimiser lapprentissage. La tche dappuis squentiels des doigts ( finger taping task ) utilise est connue pour induire un apprentissage moteur voluant en phases, avec une progression initialement rapide lors de la premire session dentranement (phase rapide), puis lente lors de sessions subsquentes (phase lente). Cet apprentissage est galement conu comme dpendant de processus on-line (pendant la pratique) dacquisition et off-line (entre les priodes de pratique) de consolidation de la trace mnsique de lhabilit motrice. Une grande quantit de donnes impliquent le systme de neurotransmission glutamatergique, principalement par laction de ses rcepteurs N-Mthyl-D-aspartate (NMDAR) et mtabotropiques (mGluR), dans une multitude de domaine de la mmoire. Quelques-unes de ces tudes suggrent que cette relation sapplique aussi des mmoires de type motrice ou dpendante du striatum. De plus, certains travaux chez lanimal montrent quune hausse des concentrations de glutamate et de glutamine peut tre associe lacquisition et/ou consolidation dune trace mnsique. Nos mesures de SRM 3.0 Tesla, dont la qualit ne sest avre satisfaisante que pour le Glx, dmontrent quune telle modulation des concentrations de Glx est effectivement dtectable dans le putamen aprs la performance dune tche motrice. Elles ne nous permettent toutefois pas de dissocier cet effet putativement attribuable la plasticit du putamen associe lapprentissage moteur de squence, de celui de la simple activation neuronale cause par lexcution motrice. Linterprtation de linteraction non significative, montrant une plus grande modulation par la tche motrice simple, mne cependant lhypothse alternative que la plasticit glutamatergique dtecte est potentiellement plus spcifique la phase lente de lapprentissage, suggrant quune seconde exprience ainsi oriente et utilisant une mthode de SRM plus sensible au Glx aurait donc de meilleures chances doffrir des rsultats concluants.
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La sclrose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du systme nerveux central (SNC) caractrise par une infiltration privasculaire de cellules mononuclaires, telles que les lymphocytes T CD4+ et CD8+, les lymphocytes B ainsi que les cellules mylodes qui comprend les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques (DCs). Ce phnomne dinfiltration est d une fragilisation de la barrire hmato-encphalique (BHE). Lentre des cellules immunitaires au SNC va mener la destruction de la gaine de myline et donc lapparition de plaques de dmylinisation. Ainsi, nous avons mis lhypothse que la migration des divers sous-types de cellules immunitaires du sang priphrique travers la BHE est contrle par des mcanismes molculaires distincts et spcifiques chaque type cellulaire. Afin de rpondre cette hypothse, quatre diffrentes tudes ont t mises sur pieds. En premier lieu, nous dmontrons un effet bnfique des statines sur la BHE en SEP, en diminuant la migration des lymphocytes T et des monocytes, et en diminuant la diffusion de marqueurs molculaire soluble. Ce phnomne sopre via la suppression du processus disoprenylation, et en empchant probablement la contraction des cellules endothliales de la BHE. De plus, nous dmontrons que les monocytes qui migrent au SNC en condition inflamm sont en mesures de se diffrencier en DCs et dinduire une rponse inflammatoire de la part des lymphocytes T CD4+. La migration des monocytes travers la BHE est contrle par une nouvelle molcule dadhrence nomme Ninjurin-1. Le blocage de Ninjurin-1 conduit une inhibition spcifique de la migration des monocytes in vitro, ainsi qu une amlioration des signes cliniques du modle animal de la SEP, soit lencphalomylite auto-immune exprimentale (EAE). Finalement, nous dmontrons que la migration des lymphocytes T CD8+ au SNC seffectue via lintgrine alpha-4. De plus, la majorit des lymphocytes T CD8+ que lon retrouve dans le liquide cphalo-rachidien de patients SEP, dans le SNC de souris EAE ainsi que dans le SNC de souris infecte au virus de lhpatite murine portent un phnotype effecteur mmoire. Ces donnes pourraient expliquer lmergence de leucoencphalopathie multifocale progressive observe chez certains patients SEP traits au natalizumab, un anticorps dirig contre lintgrine alpha-4. En conclusion, notre tude a permis de dmontrer limportance des monocytes provenant de la priphrie dans le processus inflammatoire prenant part au SNC en SEP. Linhibition dentre de ces cellules pourrait savrer bnfique en SEP tout en permettant limmuno-surveillance du cerveau, ce que lanti-alpha-4 intgrine ne permet pas. Les statines pourraient savrer une autre option intressante puisquelles agissent sur les processus inflammatoires impliqus dans la SEP.
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Lathrosclrose est la principale cause dinfarctus du myocarde, de mort subite dorigine cardiaque, daccidents vasculaires crbraux et dischmie des membres infrieurs. Celle-ci cause prs de la moiti des dcs dans les pays industrialiss. Lorsque les obstructions artrielles athrosclrotiques sont tellement importantes que les techniques de revascularisation directe ne peuvent tre effectues avec succs, la svrit de lischmie tissulaire rsiduelle dpendra de lhabilit de lorganisme dvelopper spontanment de nouveaux vaisseaux sanguins (novascularisation). La novascularisation postnatale est le rsultat de deux phnomnes : la formation de nouveaux vaisseaux partir de la vasculature existante (angiogense) et la formation de vaisseaux partir de cellules souches prognitrices (vasculogense). Notre laboratoire a dmontr que plusieurs facteurs de risque associs aux maladies cardiovasculaires (tabagisme, vieillissement, hypercholestrolmie) diminuaient galement la rponse angiognique suite une ischmie. Cependant, les mcanismes prcis impliqus dans cette physiopathologie sont encore inconnus. Un point commun tous ces facteurs de risque cardiovasculaire est laugmentation du stress oxydant. Ainsi, le prsent ouvrage visait lucider linfluence de diffrents facteurs de risque cardiovasculaire et du stress oxydant sur la novascularisation. Nos rsultats dmontrent que lexposition la fume de cigarette et le vieillissement sont associs une diminution de la novascularisation en rponse lischmie, et que ceci est au moins en partie caus par une augmentation du stress oxydant. De plus, nous dmontrons que les acides gras drivs de la dite peuvent affecter la rponse lischmie tissulaire. La premire tude du projet de recherche visait valuer limpact de lexposition la fume de cigarette sur la novascularisation post-ischmique, et leffet dune thrapie antioxydante. Lexposition la fume de cigarette a t associe une rduction significative de la rcupration du flot sanguin et de la densit des vaisseaux dans les muscles ischmiques. Cependant, une rcupration complte de la novascularisation a t dmontre chez les souris exposes la fume de cigarette et traites au probucol ou aux vitamines antioxydantes. Nous avons dmontr quune thrapie antioxydante administre aux souris exposes la fume de cigarette tait associe une rduction significative des niveaux de stress oxydant dans le plasma et dans les muscles ischmiques. De plus, les cellules endothliales prognitrices (EPCs) exposes de lextrait de fume de cigarette in vitro prsentent une diminution significative de leur activit angiognique (migration, adhsion et incorporation dans les tissus ischmiques) qui a t compltement rcupre par le probucol et les vitamines antioxydantes. La deuxime tude avait pour but dinvestiguer le rle potentiel de la NADPH oxydase (Nox2) pour la modulation de la novascularisation post-ischmique dans le contexte du vieillissement. Nous avons trouv que lexpression de la Nox2 est augmente par le vieillissement dans les muscles ischmiques des souris contrles. Ceci est associ une rduction significative de la rcupration du flot sanguin aprs lischmie chez les vieilles souris contrles compares aux jeunes. Nous avons aussi dmontr que la densit des capillaires et des artrioles est significativement rduite dans les muscles ischmiques des animaux vieillissants alors que les niveaux de stress oxydant sont augments. La dficience en Nox2 rduit les niveaux de stress oxydant dans les tissus ischmiques et amliore la rcupration du flot sanguin et la densit vasculaire chez les animaux vieillissants. Nous avons aussi dmontr que lactivit fonctionnelle des EPCs (migration et adhsion des cellules endothliales matures) est significativement diminue chez les souris vieillissantes compare aux jeunes. Cependant, la dficience en Nox2 est associe une rcupration de lactivit fonctionnelle des EPCs chez les animaux vieillissants. Nous avons galement dmontr une augmentation pathologique du stress oxydant dans les EPCs isoles danimaux vieillissants. Cette augmentation de stress oxydant dans les EPCs nest pas prsente chez les animaux dficients en Nox2. La troisime tude du projet de recherche a investigu leffet des acides gras drivs de la dite sur la novascularisation postnatale. Pour ce faire, les souris ont reu une dite comprenant 20% dhuile de mas (riche en omga-6) ou 20% dhuile de poisson (riche en omga-3). Nos rsultats dmontrent quune dite riche en omga-3 amliore la novascularisation post-ischmique au niveau macro-vasculaire, micro-vasculaire et clinique compare une dite riche en omga-6. Cette augmentation de la novascularisation postnatale est associe une rduction du ratio cholestrol total/cholestrol HDL dans le srum et une amlioration de la voie VEGF/NO dans les tissus ischmiques. De plus, une dite riche en acides gras omga-3 est associe une augmentation du nombre dEPCs au niveau central (moelle osseuse) et priphrique (rate). Nous dmontrons aussi que lactivit fonctionnelle des EPCs (migration et incorporation dans des tubules de cellules endothliales matures) est amliore et que le niveau de stress oxydant dans les EPCs est rduit par la dite riche en omga-3. En conclusion, nos tudes ont permis de dterminer limpact de diffrents facteurs de risque cardiovasculaire (tabagisme et vieillissement) et des acides gras drivs de la dite (omga-3) sur la novascularisation post-ischmique. Nous avons aussi identifi plusieurs mcanismes qui sont impliqus dans cette physiopathologie. Globalement, nos tudes devraient contribuer mieux comprendre leffet du tabagisme, du vieillissement, des omga-3, et du stress oxydant sur lvolution des maladies vasculaires ischmiques.
