Neurotensinergic modulation of glutamatergic neurotransmission in VTA neurons.

L’aire tegmentaire ventrale (VTA) contient une forte densité de terminaisons neurotensinergiques ainsi que des récepteurs à la surface des neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques. Le VTA a été impliqué dans des maladies comme la schizophrénie, les psychoses et l’abus de substance. Les drogues d’abus sont connues pour induire le phénomène de sensibilisation - un processus de facilitation par lequel l’exposition à un stimulus produit une réponse augmentée lors de l’exposition subséquente au même stimulus. La sensibilisation se développe dans le VTA et implique mécanismes dopaminergiques et glutamatergiques. Il a été montré que les antagonistes neurotensinergiques bloquaient le développement de la sensibilisation et certains mécanismes de récompense et ces effets pourraient être médiés indirectement par une modulation de la neurotransmission glutamatergique. Cependant, on connaît peu les mécanismes de modulation de la transmission glutamatergique par la neurotensine (NT) dans le VTA. Le but de la présente thèse était d’étudier la modulation neurotensinergique de la neurotransmission glutamatergique dans les neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques du VTA. Pour ce faire, nous avons utilisé la technique du patch clamp dans la cellule entière dans des tranches horizontales du VTA pour étudier les effets de différents agonistes et antagonistes neurotensinergiques. Les neurones ont été identifié comme Ih+ (présumés dopaminergiques) ou Ih- (présumés non-dopaminergiques) selon qu’ils exprimaient ou non un courant cationique activé par l’hyperpolarisation (Ih). Des techniques d’immunocytochimie ont été utilisées pour marquer les neurones et vérifier leur localisation dans le VTA. Dans une première étude nous avons trouvé que la neurotensine indigène (NT1-13) ou son fragment C-terminal, NT8-13, induisait une augmentation comparable des courants postsynaptiques excitateurs glutamatergiques (CPSEs) dans les neurones Ih+ ou Ih- du VTA. L'augmentation induite dans les neurones Ih+ par la NT8-13 a été bloquée par le SR48692, un antagoniste des récepteurs NTS1, et par le SR142948A, un antagoniste des récepteurs NTS1 et NTS2, suggérant que l'augmentation était médiée par l’activation des récepteurs NTS1. Dans les neurones Ih- l'augmentation n’a été bloquée que par le SR142948A indiquant une implication des récepteurs NTS2. Dans une deuxième étude, nous avons testé les effets de la D-Tyr[11]NT (un analogue neurotensinergique ayant différentes affinités de liaison pour les sous-types de récepteurs neurotensinergiques) sur les CPSEs glutamatergiques dans les neurones Ih+ et Ih- en parallèle avec une série d’expériences comportementales utilisant un paradigme de préférence de place conditionnée (PPC) menée dans le laboratoire de Pierre-Paul Rompré. Nous avons constaté que la D-Tyr[11]NT induisaient une inhibition dépendante de la dose dans les neurones Ih+ médiée par l'activation de récepteurs NTS2. En revanche, la D-Tyr[11]NT a produit une augmentation des CPSEs glutamatergiques médiée par des récepteurs NTS1 dans les neurones Ih-. Les résultats des expériences comportementales ont montré que des microinjections bilatérales de D-Tyr[11]NT dans le VTA induisait une PPC bloquée uniquement par la co-injection de SR142948A et SR48692, indiquant un rôle pour les deux types de récepteurs, NTS1 et NTS2. Cette étude nous a permis de conclure que i) la D-Tyr[11]NT agit dans le VTA via des récepteurs NTS1 et NTS2 pour induire un effet de récompense et ii) que cet effet est dû, au moins en partie, à une augmentation de la neurotransmission glutamatergique dans les neurones non-dopaminergiques (Ih-). Dans une troisième étude nous nous sommes intéressés aux effets de la D-Tyr[11]NT sur les réponses isolées médiées par les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et acide α-amino-3- hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) dans les neurones du VTA. Nous avons constaté que dans les neurones Ih+ l’amplitude des CPSEs NMDA et AMPA étaient atténuées de la même manière par la D-Tyr[11] NT. Cette modulation des réponses était médiée par les récepteurs NTS1 et NTS2. Au contraire, dans les neurones Ih-, l’amplitude des réponses NMDA et AMPA étaient augmentées en présence de D-Tyr[11]NT et ces effets dépendaient de l’activation des récepteurs NTS1 localisés sur les terminaisons glutamatergiques. Ces résultats fournissent une preuve supplémentaire que le NT exerce une modulation bidirectionnelle sur la neurotransmission glutamatergique dans les neurones du VTA et met en évidence un nouveau type de modulation peptidergique des neurones non-dopaminergiques qui pourrait être impliqué dans la sensibilisation. En conclusion, la modulation neurotensinergique de la neurotransmission glutamatergique dans les neurones dopaminergiques et non-dopaminergiques du VTA se fait en sens opposé soit, respectivement, par une inhibition ou par une excitation. De plus, ces effets sont médiés par différents types de récepteurs neurotensinergiques. En outre, nos études mettent en évidence une modulation peptidergique de la neurotransmission glutamatergique dans le VTA qui pourrait jouer un rôle important dans les mécanismes de lutte contre la toxicomanie.

Retour post-isolement en milieu psychiatrique : développement, implantation et évaluation d’une intervention en soins aigus

L’isolement avec ou sans contention (IC) en milieu psychiatrique touche près d’un patient sur quatre au Québec (Dumais, Larue, Drapeau, Ménard, & Giguère-Allard, 2011). Il est pourtant largement documenté que cette pratique porte préjudice aux patients, aux infirmières et à l’organisation (Stewart, Van der Merwe, Bowers, Simpson, & Jones, 2010). Cette mesure posant un problème éthique fait l’objet de politiques visant à la restreindre, voire à l’éliminer. Les études sur l’expérience de l’isolement du patient de même que sur la perception des infirmières identifient le besoin d'un retour sur cet évènement. Plusieurs équipes de chercheurs proposent un retour post-isolement (REPI) intégrant à la fois l’équipe traitante, plus particulièrement les infirmières, et le patient comme intervention afin de diminuer l’incidence de l’IC. Le REPI vise l’échange émotionnel, l’analyse des étapes ayant mené à la prise de décision d’IC et la projection des interventions futures. Le but de cette étude était de développer, implanter et évaluer le REPI auprès des intervenants et des patients d’une unité de soins psychiatriques aigus afin d’améliorer leur expérience de soins. Les questions de recherche étaient : 1) Quel est le contexte d’implantation du REPI? 2) Quels sont les éléments facilitants et les obstacles à l’implantation du REPI selon les patients et les intervenants? 3) Quelle est la perception des patients et des intervenants des modalités et retombées du REPI?; et 4) L’implantation du REPI est-elle associée à une diminution de la prévalence et de la durée des épisodes d’IC? Cette étude de cas instrumentale (Stake, 1995, 2008) était ancrée dans une approche participative. Le cas était celui de l’unité de soins psychiatriques aigus pour premier épisode psychotique où a été implanté le REPI. En premier lieu, le développement du REPI a d’abord fait l’objet d’une documentation du contexte par une immersion dans le milieu (n=56 heures) et des entretiens individuels avec un échantillonnage de convenance (n=3 patients, n=14 intervenants). Un comité d’experts (l’étudiante-chercheuse, six infirmières du milieu et un patient partenaire) a par la suite développé le REPI qui comporte deux volets : avec le patient et en équipe. L’évaluation des retombées a été effectuée par des entretiens individuels (n= 3 patients, n= 12 intervenants) et l’examen de la prévalence et de la durée des IC six mois avant et après l’implantation du REPI. Les données qualitatives ont été examinées selon une analyse thématique (Miles, Huberman, & Saldana, 2014), tandis que les données quantitatives ont fait l’objet de tests descriptifs et non-paramétriques. Les résultats proposent que le contexte d’implantation est défini par des normes implicites et explicites où l’utilisation de l’IC peut générer un cercle vicieux de comportements agressifs nourris par un profond sentiment d’injustice de la part des patients. Ceux-ci ont l’impression qu’ils doivent se conformer aux attentes du personnel et aux règles de l’unité. Les participants ont exprimé le besoin de créer des opportunités pour une communication authentique qui pourrait avoir lieu lors du REPI, bien que sa pratique soit variable d’un intervenant à un autre. Les résultats suggèrent que le principal élément ayant facilité l’implantation du REPI est l’approche participative de l’étude, alors que les obstacles rencontrés relèvent surtout de la complexité de la mise en œuvre du REPI en équipe. Lors du REPI avec le patient, les infirmières ont pu explorer ses sentiments et son point de vue, ce qui a favorisé la reconstruction de la relation thérapeutique. Quant au REPI avec l’équipe de soins, il a été perçu comme une opportunité d’apprentissage, ce qui a permis d’ajuster le plan d’intervention des patients. Suite à l’implantation du REPI, les résultats ont d’ailleurs montré une réduction significative de l’utilisation de l’isolement et du temps passé en isolement. Les résultats de cette thèse soulignent la possibilité d’outrepasser le malaise initial perçu tant par le patient que par l’infirmière en systématisant le REPI. De plus, cette étude met l’accent sur le besoin d’une présence authentique pour atteindre un partage significatif dans la relation thérapeutique, ce qui est la pierre d’assise de la pratique infirmière en santé mentale. Cette étude contribue aux connaissances sur la prévention des comportements agressifs en milieu psychiatrique en documentant le contexte dans lequel se situe l’IC, en proposant un REPI comportant deux volets de REPI et en explorant ses retombées. Nos résultats soutiennent le potentiel du développement d’une prévention tertiaire qui intègre à la fois la perspective des patients et des intervenants.