Étude du trafic du récepteur delta-opiacé suite à sa stimulation par différents agonistes

Les opiacés figurent parmi les analgésiques les plus puissants pour le traitement des douleurs sévères. Les agonistes du DOR (récepteur delta opiacé) induisent moins d'effets secondaires que ceux du mu, ce qui les rend une cible d'intérêt pour le traitement des douleurs chroniques. Cependant, ils induisent la tolérance à l'analgésie. Des hypothèses récentes proposent que le potentiel des drogues à induire la tolérance soit la conséquence de la stabilisation de différentes conformations du récepteur induites par la liaison avec différents ligands, chacune ayant différentes propriétés de trafic. Dans ce contexte, nous avons déterminé si différents ligands du DOR différaient dans leur capacité à induire la signalisation et le trafic du récepteur. Nos résultats indiquent que DPDPE et SNC-80 sont les drogues les plus efficaces à inhiber la production d’AMPc, suivis par UFP-512, morphine et TIPP. DPDPE et SNC-80 induisent à eux seuls l’internalisation du DOR dans les cellules HEK-293 de façon dépendante de la β-arrestine mais pas de la GRK2 ni PKC. Ces deux drogues induisent également l’internalisation du DOR dans les neurones corticaux et c’est seulement le DPDPE qui permet au DOR de regagner la membrane des cellules HEK-293 et des neurones après récupération. Cette capacité de recyclage était suggérée comme un mécanisme protégeant contre la survenue de la tolérance. Ces observations indiquent que le DOR peut subir différentes régulations en fonction du ligand lui étant associé. Cette propriété de sélectivité fonctionnelle des ligands pourrait être utile pour le développement de nouveaux opiacés ayant une activité analgésique plus durable.

Modulation de l'apprentissage visuel par stimulation électrique transcrânienne à courant direct du cortex préfrontal

Le traitement visuel répété d’un visage inconnu entraîne une suppression de l’activité neuronale dans les régions préférentielles aux visages du cortex occipito-temporal. Cette «suppression neuronale» (SN) est un mécanisme primitif hautement impliqué dans l’apprentissage de visages, pouvant être détecté par une réduction de l’amplitude de la composante N170, un potentiel relié à l’événement (PRE), au-dessus du cortex occipito-temporal. Le cortex préfrontal dorsolatéral (CPDL) influence le traitement et l’encodage visuel, mais sa contribution à la SN de la N170 demeure inconnue. Nous avons utilisé la stimulation électrique transcrânienne à courant direct (SETCD) pour moduler l’excitabilité corticale du CPDL de 14 adultes sains lors de l’apprentissage de visages inconnus. Trois conditions de stimulation étaient utilisées: inhibition à droite, excitation à droite et placebo. Pendant l’apprentissage, l’EEG était enregistré afin d’évaluer la SN de la P100, la N170 et la P300. Trois jours suivant l’apprentissage, une tâche de reconnaissance était administrée où les performances en pourcentage de bonnes réponses et temps de réaction (TR) étaient enregistrées. Les résultats indiquent que la condition d’excitation à droite a facilité la SN de la N170 et a augmentée l’amplitude de la P300, entraînant une reconnaissance des visages plus rapide à long-terme. À l’inverse, la condition d’inhibition à droite a causé une augmentation de l’amplitude de la N170 et des TR plus lents, sans affecter la P300. Ces résultats sont les premiers à démontrer que la modulation d’excitabilité du CPDL puisse influencer l’encodage visuel de visages inconnus, soulignant l’importance du CPDL dans les mécanismes d’apprentissage de base.

Excitabilité du système miroir : une étude de stimulation magnétique transcrânienne sur le chant et le langage

La perception de mouvements est associée à une augmentation de l’excitabilité du cortex moteur humain. Ce système appelé « miroir » sous-tendrait notre habileté à comprendre les gestes posés par une tierce personne puisqu’il est impliqué dans la reconnaissance, la compréhension et l’imitation de ces gestes. Dans cette étude, nous examinons de quelle façon ce système miroir s’implique et se latéralise dans la perception du chant et de la parole. Une stimulation magnétique transcrânienne (TMS) à impulsion unique a été appliquée sur la représentation de la bouche du cortex moteur de 11 participants. La réponse motrice engendrée a été mesurée sous la forme de potentiels évoqués moteurs (PÉMs), enregistrés à partir du muscle de la bouche. Ceux-ci ont été comparés lors de la perception de chant et de parole, dans chaque hémisphère cérébral. Afin d’examiner l’activation de ce système moteur dans le temps, les impulsions de la TMS ont été envoyées aléatoirement à l’intérieur de 7 fenêtres temporelles (500-3500 ms). Les stimuli pour la tâche de perception du chant correspondaient à des vidéos de 4 secondes dans lesquelles une chanteuse produisait un intervalle ascendant de deux notes que les participants devaient juger comme correspondant ou non à un intervalle écrit. Pour la tâche de perception de la parole, les participants regardaient des vidéos de 4 secondes montrant une personne expliquant un proverbe et devaient juger si cette explication correspondait bien à un proverbe écrit. Les résultats de cette étude montrent que les amplitudes des PÉMs recueillis dans la tâche de perception de chant étaient plus grandes après stimulation de l’hémisphère droit que de l’hémisphère gauche, surtout lorsque l’impulsion était envoyée entre 1000 et 1500 ms. Aucun effet significatif n’est ressorti de la condition de perception de la parole. Ces résultats suggèrent que le système miroir de l’hémisphère droit s’active davantage après une présentation motrice audio-visuelle, en comparaison de l’hémisphère gauche.

La contribution des attentes à la régulation de la douleur

L’expérience de douleur et la réponse à son traitement sont teintées par les facteurs psychologiques, parmi lesquels figurent les attentes. Cette thèse propose de raffiner la compréhension de l’effet des attentes sur la régulation de la douleur par l’entremise de deux études quantitatives. D'abord, une étude expérimentale explore l'impact des attentes sur l'analgésie induite par contre-stimulation. Des volontaires sains ont été assignés à une condition contrôle ou à l’un des trois groupes au sein desquels les attentes étaient évaluées (attentes a priori) ou manipulées par l’entremise de suggestions (hyperalgésie ou analgésie). La douleur, l’anxiété et le réflexe nociceptif de flexion en réponse à des stimulations électriques ont été mesurés avant, pendant et après l’application d’un sac de glace. Les résultats suggèrent que les attentes a priori prédisent l’amplitude de l’analgésie, tandis que les attentes suggérées parviennent à potentialiser ou à bloquer les mécanismes endogènes d'inhibition de la douleur déclenchés par la contre-stimulation, indépendamment du niveau d’anxiété. Ensuite, une étude clinique se penche sur l'apport des attentes aux issues thérapeutiques de patients traités en centres multidisciplinaires de gestion de la douleur chronique. Préalablement au traitement, les attentes des patients quant aux résultats anticipés après six mois de traitement ont été évaluées. Les changements dans l’intensité douloureuse, les symptômes dépressifs, l’interférence de la douleur et la dramatisation face à la douleur, ainsi que l’impression de changement et la satisfaction face au traitement ont été évalués au suivi de six mois. Les résultats d'analyses de modélisation par équations structurelles appuient la relation prédictive entre les attentes et les issues thérapeutiques et soulignent l’impression de changement du patient comme variable médiatrice de cette association. En plus de se montrer supérieur à un modèle alternatif, ce modèle s'est avéré pertinent à travers différents sous-groupes. Dans l'ensemble, cette thèse contribue à démontrer le rôle déterminant des attentes dans le contexte de la douleur, tant au niveau physiologique que thérapeutique. Les conclusions qui se dégagent de cet ouvrage entraînent des retombées non négligeables et réitèrent la nécessité de considérer la perspective du patient afin d'optimiser les soins destinés au soulagement de la douleur.

La stimulation magnétique transcrânienne et la stimulation électrique fonctionnelle : des outils émergents au secours des cliniciens

Travail d'intégration présenté à Dorothy Barthélemy en vue de l’obtention du grade de Maîtrise professionnelle en physiothérapie

Impact d’une sieste sur plasticité cérébrale induite par stimulation magnétique transcrânienne

Chez l’humain, différents protocoles de stimulation magnétique transcrânienne répétée (SMTr) peuvent être utilisés afin de manipuler expérimentalement la plasticité cérébrale au niveau du cortex moteur primaire (M1). Ces techniques ont permis de mieux comprendre le rôle du sommeil dans la régulation de la plasticité cérébrale. Récemment, une étude a montré que lorsqu’une première session de stimulation SMTr au niveau de M1 est suivie d’une nuit de sommeil, l’induction subséquente de la plasticité par une deuxième session SMTr est augmentée. La présente étude a investigué si ce type de métaplasticité pouvait également bénéficier d’une sieste diurne. Quatorze sujets en santé ont reçu deux sessions de intermittent theta burst stimulation (iTBS) connue pour son effet facilitateur sur l’excitabilité corticale. Les sessions de stimulation étaient séparées par une sieste de 90 minutes ou par une période équivalente d’éveil. L’excitabilité corticale était quantifiée en terme d’amplitude des potentiels évoqués moteurs (PEM) mesurés avant et après chaque session de iTBS. Les résultats montrent que la iTBS n’est pas parvenue à augmenter de manière robuste l’amplitude des PEMs lors de la première session de stimulation. Lors de la deuxième session de stimulation, la iTBS a produit des changements plastiques variables et ce peu importe si les sujets ont dormi ou pas. Les effets de la iTBS sur l’excitabilité corticale étaient marqués par une importante variabilité inter et intra-individuelle dont les possibles causes sont discutées.

La stimulation du nerf vague pour le traitement de la dépression réfractaire : les résultats après un an de suivi

La stimulation du nerf vague (SNV) a reçu l’approbation de Santé Canada en 2001, comme en Europe, pour le traitement de la dépression réfractaire et en 2005 aux États-Unis. Les études européennes et américaines rapportent un taux de réponse de 50% et de rémission de 30% après un an de traitement. La sélection des patients, encadrée par la recherche de marqueurs biologiques et des critères de résistance, pourrait contribuer à améliorer les taux de réponse. Cette étude décrit le suivi des patients ambulatoires souffrant de dépression réfractaire, d’un spectre unipolaire ou bipolaire (n=13) sous SNV. Une révision exhaustive de l’histoire médicale et thérapeutique précède une évaluation clinique intensive. Si un consensus d’équipe est obtenu, une investigation clinique à la recherche des marqueurs biologiques est effectuée. Ceci inclut une tomographie par émission de photons simples (SPECT), une tomographie par émission de positrons (TEP), une formule sanguine complète, un test de suppression à la dexaméthasone (DST), une collecte d’urine 24h (catécholamines et cortisol), une polysomnographie et une évaluation neuropsychologique abrégée. Après 1 an de traitement, 61,5% (8/13) des patients ont atteint le seuil de réponse (diminution de 50% des symptômes), dont 87.5% (7/8) en rémission. Les patients diagnostiqués d’un trouble bipolaire, présentant un DST anormal et/ou avec déficits cognitifs ont répondu au traitement et poursuivent leur rémission après 2 ans. Une sélection minutieuse des patients pour le SNV serait une méthode efficace pour traiter les dépressions réfractaires, notamment pour prévenir les rechutes, amenant un état euthymique durable pour la plupart des patients.

La régénération axonale suivant l'axotomie du nerf sciatique et stimulation électrique directe et transcutanée chez la souris

La stimulation électrique directe (SED), pour une heure, améliore la régénération de nerfs périphériques chez le rat après la réparation. Cliniquement, ceci augmenterait le temps opératoire, rehaussant les risques de complications périopératoires. Objectif: Cette étude examine si la stimulation électrique transcutanée (SETC) est aussi efficace à améliorer la régénération de nerfs périphériques que la stimulation électrique directe. Méthode: Le nerf sciatique droit de 28 souris a été axotomisé. Une réparation par microsuture est effectuée. Quatre groupes sont étudiés : (1) sham; (2) suture seulement; (3) suture et SED; (4) suture et SETC. La stimulation est appliquée pour 1 heure à 20 Hz. Les souris sont étudiées pour un total de 12 semaines. La récupération sciatique est évaluée aux semaines 0, 1, 2 et aux 2 semaines par la suite par analyse de démarche sur la poutre. Résultats: La cinématique post-récupération démontre un index fonctionnel sciatique et angle de décollement significativement améliorés pour les groupes SED et SETC aux semaines 8, 10 et 12. Conclusions: 12 semaines après l’axotomie du nerf sciatique, la récupération fonctionnelle est significativement améliorée avec la SED et la SETC. Donc, la SETC est aussi bénéfique pour la promotion de la régénération nerveuse et réinnervation musculaire fonctionnelle que la SED.

Développement de la sensibilité des neurones du collicule supérieur à la durée de la stimulation auditive

Chez plusieurs espèces, les neurones auditifs sensibles à la durée de la stimulation sont présents au niveau des collicules inférieurs. Toutefois, le décours temporel de leur développement fonctionnel est inconnu. Étant donné que le collicule supérieur est l’un des principaux relais sous-cortical impliqué dans l’intégration des stimuli audio-visuels, nous voulons déterminer si le collicule supérieur du rat contient de tels neurones et s’ils sont sensibles et sélectifs à différentes durées de stimulation auditive. De plus, l'originalité de cette étude est de déterminer les étapes de leur maturation fonctionnelle. Des enregistrements neuronaux unitaires et extra-cellulaires sont effectués dans le collicule supérieur de rats juvéniles (P15-P18, P21-P24, P27-P30) et adultes anesthésiés. La sensibilité à la durée est déterminée lors de la présentation de bruits gaussiens (2-10 dB SPL au-dessus du seuil) de durées variables (3-100 ms). Seulement un faible pourcentage des neurones du collicule supérieur est de type passe-bande (3-9% des neurones parmi les ratons et 20% chez les rats adultes). Une différence significative de la distribution entre les différents types de neurones auditifs sensibles à la durée est présente au cours du développement: les neurones de type passe-haut (63-75%) sont présents en majorité chez les groupes juvéniles alors que 43% des neurones sont de type insensible à la durée de la stimulation auditive chez les rats adultes. Ces résultats montrent qu’une population importante de neurones auditifs du collicule supérieur du rat est sensible à la durée des signaux sonores et qu’un développement fonctionnel important survient au cours du premier mois postnatal.

Les effets de la stimulation électrique transcrânienne à courant direct appliquée au cortex somatosensoriel primaire sur la perception vibrotactile

La stimulation électrique transcrânienne à courant direct (tDCS) est une technique non invasive de neuromodulation qui modifie l’excitabilité corticale via deux grosses électrodes de surface. Les effets dépendent de la polarité du courant, anodique = augmentation de l’excitabilité corticale et cathodique = diminution. Chez l’humain, il n’existe pas de consensus sur des effets de la tDCS appliquée au cortex somatosensoriel primaire (S1) sur la perception somesthésique. Nous avons étudié la perception vibrotactile (20 Hz, amplitudes variées) sur le majeur avant, pendant et après la tDCS appliquée au S1 controlatéral (anodale, a; cathodale, c; sham, s). Notre hypothèse « shift-gain » a prédit une diminution des seuils de détection et de discrimination pour la tDCS-a (déplacement vers la gauche de la courbe stimulus-réponse et une augmentation de sa pente). On attendait les effets opposés avec la tDCS-c, soit une augmentation des seuils (déplacement à droite et diminution de la pente). Chez la majorité des participants, des diminutions des seuils ont été observées pendant et immédiatement suivant la tDCS-a (1 mA, 20 min) en comparaison à la stimulation sham. Les effets n’étaient plus présents 30 min plus tard. Une diminution du seuil de discrimination a également été observée pendant, mais non après la tDCS-c (aucun effet pour détection). Nos résultats supportent notre hypothèse, uniquement pour la tDCS-a. Une suite logique serait d’étudier si des séances répétées de tDCS-a mènent à des améliorations durables sur la perception tactile. Ceci serait bénéfique pour la réadaptation sensorielle (ex. suite à un accident vasculaire cérébral).

Analysis of intrinsic cardiac neuron activity in relation to neurogenic atrial fibrillation and vagal stimulation

La fibrillation auriculaire est le trouble du rythme le plus fréquent chez l'homme. Elle conduit souvent à de graves complications telles que l'insuffisance cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux. Un mécanisme neurogène de la fibrillation auriculaire mis en évidence. L'induction de tachyarythmie par stimulation du nerf médiastinal a été proposée comme modèle pour étudier la fibrillation auriculaire neurogène. Dans cette thèse, nous avons étudié l'activité des neurones cardiaques intrinsèques et leurs interactions à l'intérieur des plexus ganglionnaires de l'oreillette droite dans un modèle canin de la fibrillation auriculaire neurogène. Ces activités ont été enregistrées par un réseau multicanal de microélectrodes empalé dans le plexus ganglionnaire de l'oreillette droite. L'enregistrement de l'activité neuronale a été effectué continument sur une période de près de 4 heures comprenant différentes interventions vasculaires (occlusion de l'aorte, de la veine cave inférieure, puis de l'artère coronaire descendante antérieure gauche), des stimuli mécaniques (toucher de l'oreillette ou du ventricule) et électriques (stimulation du nerf vague ou des ganglions stellaires) ainsi que des épisodes induits de fibrillation auriculaire. L'identification et la classification neuronale ont été effectuées en utilisant l'analyse en composantes principales et le partitionnement de données (cluster analysis) dans le logiciel Spike2. Une nouvelle méthode basée sur l'analyse en composante principale est proposée pour annuler l'activité auriculaire superposée sur le signal neuronal et ainsi augmenter la précision de l'identification de la réponse neuronale et de la classification. En se basant sur la réponse neuronale, nous avons défini des sous-types de neurones (afférent, efférent et les neurones des circuits locaux). Leur activité liée à différents facteurs de stress nous ont permis de fournir une description plus détaillée du système nerveux cardiaque intrinsèque. La majorité des neurones enregistrés ont réagi à des épisodes de fibrillation auriculaire en devenant plus actifs. Cette hyperactivité des neurones cardiaques intrinsèques suggère que le contrôle de cette activité pourrait aider à prévenir la fibrillation auriculaire neurogène. Puisque la stimulation à basse intensité du nerf vague affaiblit l'activité neuronale cardiaque intrinsèque (en particulier pour les neurones afférents et convergents des circuits locaux), nous avons examiné si cette intervention pouvait être appliquée comme thérapie pour la fibrillation auriculaire. Nos résultats montrent que la stimulation du nerf vague droit a été en mesure d'atténuer la fibrillation auriculaire dans 12 des 16 cas malgré un effet pro-arythmique défavorable dans 1 des 16 cas. L'action protective a diminué au fil du temps et est devenue inefficace après ~ 40 minutes après 3 minutes de stimulation du nerf vague.

L’effet du vieillissement normal sur les mécanismes centraux de la régulation de la douleur

Les personnes vieillissantes doivent composer au quotidien avec des douleurs chroniques. Le but de ce travail est de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents qui contribueraient aux douleurs chroniques liées au vieillissement et par là, ouvrir un chemin vers de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs (CIDN) ont un rôle qui n’est pas des moindres dans le contrôle de la douleur. Des études expérimentales examinant l’effet analgésique de la contre stimulation hétérotopique nociceptive (HNCS), un protocole permettant de tester l’efficacité de ces CIDN, suggèrent que le recrutement des CIDN au sein de cette population était plus faible (i.e. moins d’inhibition) comparé à une population plus jeune. En revanche, les études examinant la sensibilisation centrale induite par sommation temporelle (TS) de la douleur rapportent des résultats mitigés. De plus, une composante importante influençant l’expérience de douleur, les ressources cognitives, dont l’inhibition cognitive, se voient aussi décliner avec l’âge. Premièrement, le recrutement des CIDN a été comparé entre des participants sains, jeunes et des plus âgés avec la HNCS, et le recrutement des mécanismes de sensibilisation centrale avec la TS. La stimulation électrique du nerf sural a été choisie pour permettre de quantifier la douleur, tout en prenant une mesure indicative de la nociception spinale qu’est le réflexe nociceptif spinal (RIII). Nos sujets ont aussi participé à une tâche cognitive (le Stroop), testant l’inhibition cognitive. Deuxièmement, l’efficacité des CIDN ainsi que de l’inhibition cognitive a été testée chez les jeunes et les aînés en imagerie par résonance magnétique (IRM), afin de vérifier la relation entre ces deux mesures psychophysiques et l’épaisseur corticale des régions qui y sont impliquées ainsi que l’effet de l’âge sur celles-ci. Les résultats suggèrent un moindre recrutement des CIDN chez les plus âgés lors de l’expérimentation de la HNCS. Également, les sujets âgés présentaient des capacités d’inhibitions cognitives plus faibles que les jeunes. En plus, une corrélation entre l’inhibition cognitive et la modulation du réflexe RIII par la HNCS a été mise en évidence. Pour l’expérience de TS, les résultats étaient comparables pour les deux groupes, suggérant que les mécanismes impliqués dans la régulation de la douleur ne subiraient pas l’effet de l’âge de la même manière. Pour l’étude de l’épaisseur corticale, on y trouve une diminution globale de l’épaisseur corticale liée à l’âge, mais aussi une corrélation de l’analgésie par la HNCS avec l’inhibition cognitive et également, une relation des deux avec l’épaisseur corticale du cortex orbitofrontal (OFC) latéral gauche, suggérant la possibilité d’une existence d’un réseau neuronal au moins partiellement commun du contrôle inhibiteur descendant sensoriel et cognitif. Ce travail montre que l’effet de l’âge sur les mécanismes centraux de la régulation de la douleur est loin d’être uniforme. Également, il montre une corrélation entre la modulation endogène de la douleur et l’inhibition cognitive, ces deux processus seraient associés à une même région cérébrale. Ces résultats pourraient contribuer à identifier d’autres méthodes thérapeutiques, ouvrant ainsi une nouvelle avenue vers d’autres options dans la prise en charge des douleurs chroniques chez les personnes vieillissantes.

Effets de la stimulation magnétique transcrânienne dans la maladie de Parkinson avec déficits cognitifs légers

Beaucoup de patients atteints de la maladie de Parkinson (MP) peuvent souffrir de troubles cognitifs dès les étapes initiales de la maladie et jusqu’à 80% d’entre eux vont développer une démence. Des altérations fonctionnelles au niveau du cortex préfrontal dorsolatéral (CPFDL), possiblement en relation avec le noyau caudé, seraient à l’origine de certains de ces déficits cognitifs. Des résultats antérieurs de notre groupe ont montré une augmentation de l’activité et de la connectivité dans la boucle cortico-striatale cognitive suite à la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) utilisant des paramètres « theta burst » intermittent (iTBS) sur le CPFDL gauche. Pour cette étude, 24 patients atteints de la MP avec des troubles cognitifs ont été séparées en 2 groupes : le groupe iTBS active (N=15) et le groupe sham (stimulation simulée, N=9). Une batterie neuropsychologique détaillée évaluant cinq domaines cognitifs (attention, fonctions exécutives, langage, mémoire et habiletés visuo-spatiales) a été administrée lors des jours 1, 8, 17 et 37. Le protocole iTBS a été appliqué sur le CPFDL gauche durant les jours 2, 4 et 7. Les scores z ont été calculés pour chaque domaine cognitif et pour la cognition globale. Les résultats ont montré une augmentation significative de la cognition globale jusqu’à 10 jours suivant l’iTBS active, particulièrement au niveau de l’attention, des fonctions exécutives et des habiletés visuo-spatiales. Cet effet sur la cognition globale n’est pas répliqué dans le groupe sham. Ces résultats suggèrent donc que l’iTBS peut moduler la performance cognitive chez les patients atteints de MP avec des déficits cognitifs.

Effets de la stimulation du nerf fémoral sur l'activité volontaire du muscle soléaire chez des sujets hémiparétiques

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Stimulation électrique de la moelle épinière lombaire pour déclencher la marche chez le chat spinal

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.