Mild hypothermia in the prevention of brain edema in acute liver failure: mechanisms and clinical prospects.

Mild hypothermia (32 degrees C-35 degrees C) reduces intracranial pressure in patients with acute liver failure and may offer an effective adjunct therapy in the management of these patients. Studies in experimental animals suggest that this beneficial effect of hypothermia is the result of a decrease in blood-brain ammonia transfer resulting in improvement in brain energy metabolism and normalization of glutamatergic synaptic regulation. Improvement in brain energy metabolism by hypothermia may result from a reduction in ammonia-induced decrease of brain glucose (pyruvate) oxidation. Restoration of normal glutamatergic synaptic regulation by hypothermia may be the consequence of the removal of ammonia-induced decreases in expression of astrocytic glutamate transporters resulting in normal glutamate neurotransmitter inactivation in brain. Randomized controlled clinical trials of hypothermia are required to further evaluate its clinical impact.

Charge virale des papillomavirus et transmission entre partenaires

L’histoire naturelle et la progression des infections au VPH (virus du papillome humain) sont bien décrites. Cependant, la dynamique de transmission reste faiblement documentée. Une meilleure compréhension de la dynamique de transmission ainsi que de ses facteurs de risque permettrait d’optimiser les stratégies de prévention afin de réduire la prévalence de ces infections dans la population par la vaccination et les méthodes contraceptives. Notre étude vise à déterminer si la charge virale des infections au VPH influence leur transmission entre les partenaires sexuels. Pour ce faire, l’association entre la charge virale au niveau des organes génitaux et la concordance spécifique de type des infections prévalentes au VPH a été évaluée pour 250 couples hétérosexuels récemment formés. Les charges virales de VPH16 (r = 0.30), de VPH18 (r = 0.50) et de VPH51 (r = 0.19) étaient significativement corrélées (p < 0.05) entre les deux partenaires sexuels, contrairement à celles de VPH31 (r = 0.08) et de VPH42 (r = -0.1). Lorsqu’ajusté en fonction de l’âge des participants, une charge virale élevée augmentait significativement le taux de détection du même type chez le partenaire pour les types 16, 31 et 51. Ainsi, dans les couples hétérosexuels récemment formés, des charges virales élevées sont associées à une détection accrue du même type chez le partenaire sexuel.

Prevention of Cardiometabolic Disease in Familial Hypercholesterolemia

L’hypercholestérolémie familiale (FH) est un désordre lipidique associé aux maladies cardiovasculaires les plus fréquentes. La FH est causée par des mutations dans les gènes LDLR, APOB et PCSK9. Toutefois, chez 20% des patients souffrant de FH, aucune mutation dans ces gènes n'a été détectée et ceci suggère que d’autres gènes seraient à l’origine de la FH. Actuellement, le seul traitement de la FH est une thérapie aux statines. En général les statines sont bien tolérées, cependant, une monothérapie ne permet pas d’atteindre des niveaux thérapeutiques acceptables et dans bien des cas, une thérapie combinée devient nécessaire. De plus, l’intolérance aux statines est présente dans environ 12% des patients. Dans les trois dernières décennies, la survie des patients avec la FH a augmentée de façon notoire mais on observe aussi l’apparition d’une calcification vasculaire sévère chez certains d’entre eux. Il est donc primordial de développer des nouvelles approches thérapeutiques afin de prévenir ces complications tardives. Dans cette thèse doctorat, nous présentons l’étude d’une famille avec un phénotype de FH sévère non causé par des mutations dans les gènes LDLR, APOB et PCSK9. Par des études biochimiques et par séquençage d’ADN utilisant les technologies de nouvelle génération (NextGenSeq), nous avons découvert une mutation dans le gène de l’APOE (Leu167del). Ceci nous permet de proposer le gène codant pour l’APOE comme le 4e locus responsable de la FH (FH4). Par la suite, nous avons effectué deux études de cohortes chez les patients atteints de FH. Premièrement, dans l’étude JUPITER, nous avons démontré que la rosuvastatin augmente les niveaux sanguins de la protéine PCSK9 et ceci limiterait l’efficacité du traitement aux statines. Nous avons aussi étudié l’influence du mutant naturel R46L (perte de fonction de la PCSK9) dans la réponse aux statines. Deuxièmement, nous avons examiné les effets de la perte de fonction de la PCSK9 sur le profil cardiométabolique au sein d’une population pédiatrique. Nous avons déterminé que le génotype de l’APOE est déterminant dans ce profil cardiométabolique. Enfin, nous avons étudié la calcification vasculaire chez les patients atteints de FH. Cette calcification vasculaire progresse de façon indépendante des niveaux de cholestérol sérique et n’est pas associée aux anomalies de l’homéostasie du calcium. En utilisant des modèles murins, nous avons démontré que les souris Ldlr-/- et Tg(Pcsk9) développent des calcifications vasculaires semblables à celles observées chez l’homme. De plus, nous avons confirmé l’implication de la voie de signalisation LRP5/Wnt dans la pathophysiologie de la calcification artérielle. Avec une étude interventionnelle, nous avons trouvé que l’inhibition de l’interleukine 1β (IL-1β) diminue fortement l’apparition de calcifications vasculaire dans notre modèle murin. En conclusion, nos études ont permis l’identification d’un nouveau gène impliqué dans la FH, ont démontré aussi que les statines augmentent les niveaux sériques de PCSK9 et que la perte de fonction de la PCSK9 altère le profil cardiométabolique. Enfin, nous avons établi que la calcification vasculaire représente une complication tardive chez les patients atteints de FH et que, dans notre modèle murin, la calcification vasculaire peut être retardée par l’inhibition d’IL-1β. Ces découvertes peuvent avoir d’importantes répercussions cliniques chez l’humain.

La pertinence et les enjeux éthiques d'interventions de santé publique envers l'infertilité et l'âge maternel avancé

Des études récentes ont démontré une augmentation de la prévalence de l’infertilité au Canada ainsi qu’une augmentation fulgurante de l’utilisation de la procréation assistée. Le Québec s’est doté en 2010 d’un programme de financement de la procréation assistée visant un accès universel ainsi que la protection de la santé des mères et des enfants. Les diverses parties prenantes attribuent un certain nombre de lacunes à ce programme, incluant l’absence de mesures de prévention et de promotion de la santé visant à réduire la prévalence de l’infertilité. En effet, une proportion significative de cas d’infertilité découle de facteurs modifiables et relatifs aux modes de vie tels que le tabagisme, les infections transmises sexuellement et par le sang, les problèmes de poids, les toxines environnementales et l’âge. De plus, l’âge maternel avancé ainsi que l’usage de la procréation assistée comportent des risques pour la santé des mères et des enfants au sujet desquels la population ne possède pas une connaissance suffisante. Des approches en amont ont été proposées par diverses organisations et dans divers pays, toutefois, peu ont été adoptées. Force est de constater que ces initiatives représentent de grands défis au point de vue de l’acceptabilité sociale, en raison de la nature sensible du sujet et d’une grande valorisation sociale de l’autonomie reproductive. L’éthique des communications en santé permet d’identifier ces défis qui touchent l’usage de tactiques persuasives, le risque de stigmatisation et l’attribution indue d’une responsabilité. Si leur élaboration tient compte de ces enjeux, les campagnes de communications en santé ont le potentiel d’informer adéquatement la population afin de favoriser l’autonomie et la santé reproductive des individus, sans causer de dommage iatrogénique. L’éthique de l’ « empowerment », qui requiert l’attribution d’une responsabilité individuelle de nature prospective, l’apport de ressources concrètes et l’implication des communautés, permet d’identifier les besoins en termes de solutions législatives favorisant des contextes socioéconomiques qui soutiennent la santé reproductive et l’autonomie reproductive.

Les macrophages d’ascendance européenne et africaine répondent différemment aux infections bactériennes

Des études antérieures démontrent que les descendants de peuples européens et africains présentent des différences de susceptibilité à certaines maladies infectieuses. Ces différences suggèrent des variations interpopulationnelles de la réponse immunitaire qui résultent probablement de l’adaptation de ces individus aux pathogènes de leur environnement. Nous avons caractérisé la réponse immunitaire chez des descendants de peuples européens et africains à des infections bactériennes. Nous avons infecté des macrophages dérivés de monocytes de 30 Américains d’origine africaine (Africains) et de 31 Américains d’origine européenne (Européens) avec les pathogènes intracellulaires Listeria monocytogenes et Salmonella typhimurium pendant 4 heures, puis nous avons mesuré le niveau d’expression pangénomique des cellules infectées et non infectées par séquençage de l’ARNm. Nous avons estimé le niveau de contrôle de l’infection par les macrophages à 2, 4 et 24 heures post-infection en évaluant le taux de survie des bactéries. Nous avons observé que les Africains présentent significativement moins de bactéries intracellulaires après 4 et 24 heures que les Européens, suggérant que les Africains contrôlent mieux les infections bactériennes. Nous avons identifié des différences interpopulationnelles dans le niveau de sécrétion des cytokines et dans le niveau d’expression de certains gènes, ce qui suggère que les Africains modulent une réponse inflammatoire plus forte que les Européens. Nous avons démontré que plusieurs de ces gènes ont subi des évènements de sélection positive récents seulement chez les Européens. Notre étude a identifié plusieurs gènes candidats susceptibles d’influencer le cours des infections bactériennes chez les humains. Nos résultats indiquent que les différences dans la progression des maladies infectieuses entre les populations européennes et africaines seraient le résultat de la sélection naturelle.

Le délai entre le traumatisme médullaire et la chirurgie a-t-il un impact sur la survenue de complications durant la phase aigüe d’hospitalisation

Le délai optimal entre une lésion médullaire traumatique (LMT) et la chirurgie demeure indéterminé. Cependant, la relation entre la prévention de complications et le délai chirurgical n’a jamais été spécifiquement étudiée. L’objectif principal de ce travail était de détecter si les taux de complications chez des LMT étaient associés avec le délai chirurgical. L’objectif secondaire était d’identifier si le délai chirurgical est un prédicteur indépendant de la survenue de complications. Un premier article présente l’analyse d’une cohorte rétrospective de 431 LMTs. Une chirurgie réalisée dans un délai inférieur à 24h (ou inférieur à 72h si un délai de 24h ne peut être respecté) prédisait une diminution du taux de l’ensemble des complications, du taux de pneumonies et du taux de plaies de pression. Les autres facteurs prédictifs de complications identifiés étaient : l’âge, la sévérité de l’atteinte neurologique de la lésion selon l’échelle ASIA, un traumatisme cervical plutôt que thoracique, la présence de comorbidités, la sévérité du traumatisme selon l’échelle ISS et la complexité de la chirurgie. Les connaissances actuelles suggèrent qu’une opération chirurgicale rapide n’a que peu d’effet sur la récupération neurologique chez les LMTs complètes (interruption complète des fonctions sensorimotrices). Pour cette raison, notre second article analyse l’impact du délai chirurgical sur la survenue des complications à partir d’une sous-population de 197 LMTs complètes de notre cohorte. Un délai chirurgical supérieur à 24h prédisait une augmentation des complications, notamment les pneumonies et les infections urinaires. Bien que des études prospectives randomisées sont nécessaires pour confirmer nos conclusions, nos études supportent un délai chirurgical rapide afin de diminuer le taux de complications non neurologiques chez les LMTs.

Projet de dépistage du VIH au sein des communautés caribéennes et africaines de Montréal : leçons apprises d’un exercice d’évaluation mettant en exergue des visions contrastées

Malgré une baisse importante de nouvelles infections, l’Afrique subsaharienne et la région des Caraïbes demeurent fortement touchées par l’épidémie du VIH/sida. La diaspora vivant ailleurs en Occident n’est pas épargnée : les communautés originaires de ces pays étant surreprésentées dans la cohorte des personnes vivant avec le VIH. De plus, ces individus rencontrent des difficultés spécifiques en matière d’accès au conseil et dépistage du VIH. Compte tenu l’importance de l’accessibilité à ce service dans la lutte contre le VIH, il devient crucial de mieux en cerner les enjeux. Fort de ces différents constats, le projet « Moi je fais le test » dont l’objectif était d’augmenter l’accès au conseil et dépistage du VIH a été déployé à Montréal en 2010. Notant le peu d’interventions recensées faisant la promotion du dépistage du VIH dans les communautés originaires de pays à forte prévalence pour le VIH, l’objectif de la présente évaluation est double : documenter le projet et évaluer l’implantation de ce dernier. L’évaluation réalisée sous la forme d’une étude de cas sera articulée autour de deux pôles : la théorie de changement sous-tendant le projet ainsi que le processus d’implantation. Les perspectives rapportées par les partenaires du projet de même que les éléments liés à l’implantation démontrent la complexité de mener des actions conjointes, même de tailles modestes. Dans la mesure où les approches combinées de prévention du VIH sont encouragées, l’évaluation du présent projet illustre de façon éloquente les défis du déploiement de projet similaires à l’échelle nationale et internationale.

Les admissions hospitalières pour les infections urinaires: tendances temporelles, fardeau économique et facteurs prédicateurs de mauvaise évolution des patients

Résumé Introduction: Les infections urinaires (IU) sont les infections bactériennes les plus fréquentes chez les patients hospitalisés. Cette étude décrit les tendances temporelles d'admission et de mortalité liées aux hospitalisations pour les IU, ainsi que le fardeau économique associé. Les prédicteurs de mauvaise évolution clinique et de mortalité sont examinés par la suite. Méthodes: Les données ont été extraites à partir de la base de données du NIS entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2010. 1,717,181 hospitalisations liées aux IU ont été retenues. L'incidence et la mortalité ont été calculées et stratifiées selon le sexe, l'âge et la présence de sepsis. Les frais médians et totaux pour les hospitalisations sont calculés et ajustés pour l'inflation. Finalement, les prédicteurs d'avoir un sepsis induit par les IU et de mortalité sont examinés avec une analyse par régression logistique multivariée. Résultats: L'incidence globale d'hospitalisation et la mortalité associées aux IU voit une croissance annuel estimé (EAPC) de +4.764 et +4.610 respectivement (p<0.0001). L'augmentation d'incidence est le plus marquée pour les patients âgés de 55 à 64 ans (EAPC = +7.805; p<0.0001). Les frais médians par hospitalisation ont augmenté de $10 313 en 1998 à $21 049 en 2010 (EAPC +9.405; p<0.0001). Les frais globaux pour les hospitalisations des IU ont augmenté de $8.9 milliard en 1998 à $33.7 milliard en 2010 (EAPC +0.251; p<0.0001). Les patients âgés, de sexe masculin, de race afro-américaine, ainsi que les patients assurés par Medicaid ou ceux sans assurance, et les patients soignés à des centres non-académiques sont à risque plus important de mortalité (p<0.0001). Conclusion: L'incidence et la mortalité associées aux IU ont augmenté au cours de la dernière décennie. Les frais médians ajustés pour l'inflation ainsi que les frais globaux ont augmenté progressivement au cours de la période d'étude. Dans la cohorte étudiée, les patients âgés, de sexe masculin, de race afro-américaine, ainsi que les patients assurés par Medicaid ou ceux sans assurance, et les patients soignés à des centres non-académiques sont à risque plus important de mortalité. Ces données représentent des indicateurs de qualité de soins qui pourraient permettre d'adapter certaines politiques de soins de santé aux besoins des sous-populations plus vulnérables.

Effect of deoxynivalenol (DON) mycotoxin on in vivo and in vitro porcine circovirus type 2 infections.

Deoxynivalenol (DON) is a mycotoxin produced by Fusarium spp and is a common contaminant of grains in North America. Among farm animals, swine are the most susceptible to DON because it markedly reduces feed intake and decreases weight gain. Porcine circovirus type 2 (PCV2) is the main causative agent of several syndromes in weaning piglets collectively known as porcine circovirus-associated disease (PCVAD). The objectives of this study were to investigate the impact of DON on PCV2 replication in NPTr permissive cell line, and to determine eventual potentiating effects of DON on PCV2 infection in pigs. Noninfected and infected cells with PCV2 were treated with increasing concentrations of DON (0, 70, 140, 280, 560, 1200 ng/mL) and cell survival and virus titer were evaluated 72 h postinfection. Thirty commercial piglets were randomly divided into 3 experimental groups of 10 animals based on DON content of served diets (0, 2.5 and 3.5 mg/kg DON). All groups were further divided into subgroups of 6 pigs and were inoculated with PCV2b virus. The remaining pigs (control) were sham-inoculated with PBS. In vitro results showed that low concentrations of DON could potentially increase PCV2 replication depending on virus genotype. In vivo results showed that even though viremia and lung viral load tend to be higher in animal ingesting DON contaminated diet at 2.5 mg/kg, DON had no significant effect on clinical manifestation of PCVAD in PCV2b infected animals. DON has neither in vitro nor in vivo clear potentiating effects in the development of porcine circovirus infection despite slight increases in viral replication.