Plasticité présynaptique et gliale à long-terme en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique,à la jonction neuromusculaire d’amphibien

La plasticité synaptique est une importante propriété du système nerveux, impliquée dans l’intégration de l’information. Cette plasticité a généralement été décrite par des changements aux niveaux pré et postsynaptiques. Notamment, l’efficacité présynaptique, soit la probabilité de libération de neurotransmetteurs associée au contenu quantique d’une synapse, peut être augmentée ou diminuée selon l’activité antérieure de la synapse. Malgré cette caractérisation, les mécanismes à l’origine de la détermination de l’efficacité présynaptique demeurent obscurs. Également, la plasticité synaptique reste encore mal définie au niveau glial, limitant, de ce fait, notre compréhension de l’intégration de l’information. Pourtant, la dernière décennie a mené à une redéfinition du rôle des cellules gliales. Autrefois reléguées à un rôle de support passif aux neurones, elles sont désormais reconnues comme étant impliquées dans la régulation de la neurotransmission. Notamment, à la jonction neuromusculaire (JNM), les cellules de Schwann périsynaptiques (CSPs) sont reconnues pour moduler l’efficacité présynaptique et les phénomènes de plasticité. Un tel rôle actif dans la modulation de la neurotransmission implique cependant que les CSPs soient en mesure de s’adapter aux besoins changeants des JNMs auxquelles elles sont associées. La plasticité synaptique devrait donc sous-tendre une forme de plasticité gliale. Nous savons, en effet, que la JNM est capable de modifications tant morphologiques que physiologiques en réponse à des altérations de l'activité synaptique. Par exemple, la stimulation chronique des terminaisons nerveuses entraîne une diminution persistante de l’efficacité présynaptique et une augmentation de la résistance à la dépression. À l’opposé, le blocage chronique des récepteurs nicotiniques entraîne une augmentation prolongée de l’efficacité présynaptique. Aussi, compte tenu que les CSPs détectent et répondent à la neurotransmission et qu’elles réagissent à certains stimuli environnementaux par des changements morphologiques, physiologiques et d’expression génique, nous proposons que le changement d'efficacité présynaptique imposé à la synapse, soit par une stimulation nerveuse chronique ou par blocage chronique des récepteurs nicotiniques, résulte en une adaptation des propriétés des CSPs. Cette thèse propose donc d’étudier, en parallèle, la plasticité présynaptique et gliale à long-terme, en réponse à un changement chronique de l’activité synaptique, à la JNM d’amphibien. Nos résultats démontrent les adaptations présynaptiques de l’efficacité présynaptique, des phénomènes de plasticité à court-terme, du contenu mitochondrial et de la signalisation calcique. De même, ils révèlent différentes adaptations gliales, notamment au niveau de la sensibilité des CSPs aux neurotransmetteurs et des propriétés de leur réponse calcique. Les adaptations présynaptiques et gliales sont discutées, en parallèle, en termes de mécanismes et de fonctions possibles dans la régulation de la neurotransmission. Nos travaux confirment donc la coïncidence de la plasticité présynaptique et gliale et, en ce sens, soulèvent l’importance des adaptations gliales pour le maintien de la fonction synaptique.

Mise au point de nanoparticules polymères pour l'administration parentérale d'agents anticancéreux hydrophobes

Plusieurs agents anticancéreux très puissants sont caractérisés par une solubilité aqueuse limitée et une toxicité systémique importante. Cette dernière serait liée d’une part à la solubilisation des agents anticancéreux à l’aide de surfactifs de bas poids moléculaire, connus pour leur toxicité intrinsèque, et d’autre part, par le manque de spécificité tissulaire des anticancéreux. Les vecteurs colloïdaux à base de polymères permettraient de résoudre certains défis liés à la formulation d’agents anticancéreux hydrophobes. D’abord, les polymères peuvent être sélectionnés afin de répondre à des critères précis de compatibilité, de dégradation et d’affinité pour le médicament à formuler. Ensuite, le fait d’encapsuler l’agent anticancéreux dans un vecteur peut améliorer son efficacité thérapeutique en favorisant son accumulation au niveau du tissu cible, i.e. la tumeur, et ainsi limiter sa distribution au niveau des tissus sains. Des travaux antérieurs menés au sein de notre laboratoire ont mené à la mise au point de micelles à base de poly(N-vinyl-pyrrolidone)-bloc-poly(D,L-lactide) (PVP-b-PDLLA) capables de solubiliser des agents anticancéreux faiblement hydrosolubles dont le PTX. Ce dernier est commercialisé sous le nom de Taxol® et formulé à l’aide du Crémophor EL (CrEL), un surfactif de bas poids moléculaire pouvant provoquer, entre autres, des réactions d’hypersensibilité sévères. Bien que les micelles de PVP-b-PDLLA chargées de PTX aient démontré une meilleure tolérance comparée au Taxol®, leur potentiel de ciblage tumoral et leur efficacité thérapeutique étaient similaires à la forme commerciale à doses égales. Ceci était possiblement dû au fait que les micelles étaient rapidement déstabilisées et ne pouvaient retenir leur cargo suite à leur administration intraveineuse. Nous avons donc décidé de poursuivre les travaux avec un autre type de vecteur, soit des nanoparticules, qui possèdent une stabilité intrinsèque supérieure aux micelles. L’objectif principal de cette thèse de doctorat était donc de mettre au point des nanoparticules polymères pour l’administration parentérale d’agents anticancéreux faiblement solubles dans l’eau. Les nanoparticules devaient permettre d’encapsuler des agents anticancéreux hydrophobes et de les libérer de manière contrôlée sur plusieurs jours. De plus, elles devaient démontrer un temps de circulation plasmatique prolongée afin de favoriser l’accumulation passive du médicament encapsulé au niveau de la tumeur. La première partie du travail visait à employer pour la première fois le copolymère amphiphile PVP-b-PDLLA comme émulsifiant dans la préparation de nanoparticules polymères. Ainsi, une méthode de fabrication des nanoparticules par émulsion huile-dans-eau a été appliquée afin de produire des nanoparticules à base de PDLLA de taille inférieure à 250 nm. Grâce aux propriétés lyoprotectrices de la couronne de PVP présente à la surface des nanoparticules, celles-ci pouvaient retrouver leur distribution de taille initiale après lyophilisation et redispersion en milieu aqueux. Deux anticancéreux hydrophobes, soit le PTX et l’étoposide (ETO), ont été encapsulés dans les nanoparticules et libérés de ces dernières de façon contrôlée sur plusieurs jours in vitro. Une procédure de « salting-out » a été appliquée afin d’améliorer le taux d’incorporation de l’ETO initialement faible étant donnée sa solubilité aqueuse légèrement supérieure à celle du PTX. Le second volet des travaux visait à comparer le PVP comme polymère de surface des nanoparticules au PEG, le polymère le plus fréquemment employé à cette fin en vectorisation. Par le biais d’études d’adsorption de protéines, de capture par les macrophages et de biodistribution chez le rat, nous avons établi une corrélation in vitro/in vivo démontrant que le PVP n’était pas un agent de surface aussi efficace que le PEG. Ainsi, malgré la présence du PVP à la surface des nanoparticules de PDLLA, ces dernières étaient rapidement éliminées de la circulation sanguine suite à leur capture par le système des phagocytes mononucléés. Par conséquent, dans le troisième volet de cette thèse, le PEG a été retenu comme agent de surface, tandis que différents polymères biodégradables de la famille des polyesters, certains synthétiques (PDLLA et copolymères d’acide lactique/acide glycolique), d’autres de source naturelle (poly(hydroxyalkanoates)(PHAs)), ont été investiguées comme matériaux formant le cœur des nanoparticules. Il en est ressorti que les propriétés physicochimiques des polyesters avaient un impact majeur sur l’efficacité d’encapsulation du PTX et son profil de libération des nanoparticules in vitro. Contrairement aux PHAs, les polymères synthétiques ont démontré des taux d’incorporation élevés ainsi qu’une libération contrôlée de leur cargo. Des études de pharmacocinétique et de biodistribution ont démontré que les nanoparticules de PDLLA dotées d’une couronne de PEG conféraient un temps de circulation plasmatique prolongé au PTX et favorisaient son accumulation tumorale. Les nanoparticules polymères représentent donc une alternative intéressante au Taxol®.

ADPIC et brevets pharmaceutiques: le difficile accès des pays en développement aux médicaments?

L'Accord sur les Aspects des Droits de Propriété Intellectuelle qui touchent au commerce constitue l'un des principaux piliers des accords de l'Uruguay Round. C'est aussi l'un des plus controversés. Cet Accord renforce les droits de propriété intellectuelle, les associe au commerce et introduit une norme mondiale ayant force exécutoire. La mise en application de cet Accord, qui suppose notamment de reconnaître et de renforcer la protection des produits et procédés pharmaceutiques par des brevets, pose des problèmes particuliers aux pays en développement vu le manque de ressources professionnelles, financières et d'infrastructure. La manière dont se fait l'interprétation de cet Accord peut avoir d'importantes répercussions sur les politiques de santé publique et, en particulier, sur l'accès des populations aux médicaments. Soumis aux pressions des pays riches et des groupes pharmaceutiques, les gouvernements des pays en développement se retrouvent parfois pieds et poings liés et n'utilisent pas les flexibilités prévues à leur avantage dans l'Accord, ce qui rend la situation sanitaire de leur population encore plus précaire. Cette étude décrit les principaux acteurs et les étapes importantes de la négociation de l'Accord, ainsi que les différentes adaptations qui en ont été faites sous les pressions contradictoires des nombreux protagonistes. Elle donne des explications sur les mécanismes en place et les conséquences possibles de l'entrée en vigueur de l'Accord sur l'accessibilité des pays en développement aux médicaments.

La contribution de la famille sur la relation entre les conditions de l’organisation du travail et la consommation de médicaments psychotropes

RÉSUMÉ: L’objectif de ce mémoire de recherche était double, soit de mesurer l’effet des conditions de l’organisation du travail sur la consommation de médicaments psychotropes ainsi que de mesurer l’effet modérateur de la famille sur cette relation dans la population de travailleurs canadiens. Les données utilisées pour mener à terme cette recherche sont des données secondaires provenant de l’Enquête sur la Santé dans les Collectivités Canadiennes (ESCC cycle 2.1) de Statistique Canada. La consommation de médicaments psychotropes fut mesurée sur une période d’un mois. La prévalence de consommation chez les travailleurs canadiens s’élève à 8.8%, plus particulièrement 6.3% pour les hommes et 11.7% en ce qui concerne les femmes. À l’égard des conditions de l’organisation du travail, le nombre d’heures travaillées est associé de manière négative à la consommation de médicaments psychotropes. Ainsi, plus le nombre d’heures travaillées augmente, plus le risque de consommer des médicaments psychotropes est faible. Quant à la situation familiale, le fait de vivre seul, ainsi que le fait d’avoir un revenu économique élevé sont tous deux associés à la consommation de médicaments psychotropes. Les résultats de cette étude suggèrent une influence de la part des conditions de l’organisation du travail et de la famille sur la consommation de médicaments psychotropes. Toutefois, il nous est impossible à cette étape de montrer un effet modérateur de la famille sur la relation entre les conditions de l’organisation du travail et la consommation de médicaments psychotropes. MOTS CLÉS : Conditions de l’organisation du travail, médicaments psychotropes, famille, population active canadienne

Facteurs de risque de ventilation mécanique prolongée aux soins intensifs pédiatriques : étude épidémiologique descriptive

Rationnelle. La ventilation mécanique invasive (VI) s’accompagne lorsqu’elle se prolonge, d’une augmentation de la morbimortalité. Jusqu’à 64% des enfants hospitalisés aux soins intensifs sont ventilés et peu de données épidémiologiques existent afin d’estimer précocement la durée du support ventilatoire. Objectifs. Déterminer l’incidence et les facteurs de risque précoces de ventilation mécanique invasive prolongée aux soins intensifs pédiatriques. Méthode. Nous avons conduit une étude descriptive rétroélective sur un an. Tous les épisodes de VI aux soins intensifs du Centre hospitalier universitaire Sainte Justine de Montréal ont été inclus. Les facteurs de risque de VI prolongée (≥ 96 heures) ont été déterminés par régression logistique. Résultats. Parmi les 360 épisodes de VI, 36% ont duré ≥ 96 heures. Les facteurs de risques de ventilation prolongée en analyse multivariée sont : âge <12 mois, score de PRISM ≥ 15 à l’admission, pression moyenne dans les voies aériennes ≥13 cm H2O au jour 1 de ventilation, utilisation de la sédation intraveineuse continue au jour 1 de ventilation et ventilation non invasive avant intubation. Conclusion. La VI prolongée survient chez environ un tiers des patients ventilés. Les patients de moins de 12 mois semblent être plus à risque que les enfants plus âgés et devraient bénéficier de stratégies différentes pour diminuer leur durée de ventilation mécanique. La sévérité de la maladie, l’agressivité du support ventilatoire, l’utilisation d’une sédation continue au premier jour de ventilation sont également des facteurs à considérer dans les études visant à diminuer la durée de support ventilatoire.

Étude de l’effet des médicaments antiplaquettaires sur la fonction plaquettaire : de la variabilité de réponse à l’effet rebond

En inhibant la formation de caillots dans le sang, les médicaments antiplaquettaires diminuent de façon importante le risque d’événements ischémiques aigus. Cependant, une sous-population de patients souffrant de maladie coronarienne présente une inhibition inadéquate de la fonction plaquettaire malgré la prise quotidienne d’acide acétylsalicylique (AAS). Le premier volet de cette thèse démontre qu’une régénération plaquettaire accélérée pourrait expliquer en partie la variabilité dans la persistance de l’effet antiplaquettaire de l’AAS chez certains sujets souffrant de maladie coronarienne. Ces données suggèrent qu’une augmentation de la fréquence d’administration d’AAS d’une à deux fois par jour pourrait être bénéfique chez ces sujets. Des méta-analyses ont suggéré qu’une réponse plaquettaire inadéquate à l’AAS pourrait augmenter le risque d’événements ischémiques récurrents. La nature rétrospective de ces analyses ne permet pas d’établir la causalité. Dans le deuxième volet de cette thèse, les résultats d’une étude prospective visant à comparer la pertinence clinique de 6 tests de fonction plaquettaire fréquemment utilisés pour évaluer la réponse plaquettaire à l’AAS est présentée. Les résultats démontrent qu’aucun des tests de fonction plaquettaire couramment employés ne prédit la survenue d’événements ischémiques aigus chez des patients souffrant de maladie coronarienne stable. Toutefois, la cessation de la prise d’AAS est un prédicteur important d’événements thrombotiques. La cessation de médicaments antiplaquettaires a souvent été associée à la survenue d’événements thrombotiques dans les jours suivant l’interruption. À savoir si la survenue de ces événements est attribuable uniquement au retrait d’un médicament protecteur ou plutôt à une sensibilisation plaquettaire, constitue un débat d’actualité. Dans le troisième volet de cette thèse, des données sont présentées démontrant que la cessation de clopidogrel après la période recommandée par les lignes directrices actuelles provoque une sensibilisation des plaquettes nouvellement formées aux stimuli plaquettaires physiologiques. Ces résultats encouragent la recherche sur différentes modalités pour atténuer le risque thrombotique accru chez ces patients souffrant de maladie coronarienne. En conclusion, cet ouvrage présente des études visant à identifier les sous-populations de patients qui sont plus à risque de complications cardiovasculaires récurrentes. Dans ce contexte, la personnalisation de traitement est une avenue thérapeutique prometteuse, où chaque patient pourra recevoir un traitement ciblé en fonction de ses besoins et de ses contre-indications. Ce changement de paradigme d’une thérapie empirique issue d’études de grande envergure sur des données populationnelles à une thérapie ajustée aux besoins individuels représente un vaste champ de recherche, où la majorité des découvertes sont à faire.

L'éthique théologique de la libération d'Enrique Dussel : une réponse à la morale dominatrice

Le sous-continent latino-américain vit dans une pauvreté endémique où la lutte pour la survie est au quotidien. Les peuples deviennent de plus en plus pauvres et la vie de la personne humaine est méprisée. Est-il question d’une carence de biens matériels ou d’une mauvaise répartition de la richesse? Nous affirmons qu’il s’agit d’une situation de domination, d’oppression et d’injustice institutionnalisée. Ce mémoire tend à faire une lecture de l’éthique théologique de la libération d’Enrique Dussel dans une perspective émancipatoire. Nous partons du principe que cette éthique matérielle de la vie peut donner une réponse à la morale dominatrice établie et peut contribuer à la transformation de la situation injuste. L’éthique théologique de la libération dusselienne analyse l’être latino-américain considéré comme autre par le système en vigueur et cherche à changer qualitativement les conditions réelles de vie de chaque personne en communauté. Pour ce faire, elle repense de façon critique la totalité des principes de la morale dominatrice à partir de la négation de la vie des victimes et propose une alternative qui doit se réaliser ici maintenant dans l’histoire : la libération des victimes dans n’importe quel système de domination. Ce projet tient compte de la dimension spirituelle du peuple latino-américain. Un sous-continent dit majoritairement chrétien se questionne sur la présence de Dieu et de son agir dans la lutte quotidienne pour la libération. Il se demande comment vivre la foi en Dieu dans une situation d’oppression et de lutte pour la libération. C’est à ce parcours que ce mémoire nous convie en nous rappelant constamment qu’un monde meilleur est possible et que le Dieu de la vie n’abandonne pas sa création.

Conditions de l’organisation du travail, consommation d’alcool à risque et médicaments psychotropes : le rôle modérateur des traits de personnalité

L'objectif principal de ce mémoire est d'évaluer le rôle modérateur de trois traits de personnalité, soit l'estime de soi, le sentiment de cohésion, ainsi que le centre de contrôle interne sur la relation entre les conditions de l'organisation du travail et la consommation d'alcool à risque, ainsi que la consommation de médicaments psychotropes des travailleurs canadiens. Les données sur lesquelles nous nous sommes basés proviennent de l'Enquête Nationale sur la Santé de la Population (ENSP) de Statistique Canada. Celle-ci a été conduite à des intervalles de deux ans, de l’année 1994 jusqu'à l’année 2003, et comprend ainsi cinq cycles longitudinaux. Les analyses multiniveaux que nous avons effectuées nous ont permises d’identifier cinq variables des conditions de l'organisation du travail qui s’associent de manière significative à la consommation d'alcool à risque, soit l’utilisation des compétences qui augmente de 7% le risque de faire partie du groupe de consommation d’alcool à risque par un travailleur, les demandes psychologiques qui augmentent ce risque de 69%, et les travailleurs confrontés à un horaire de travail irrégulier qui consomment 61% plus d’alcool à risque que les travailleurs qui ont un horaire de travail régulier. Inversement, l’insécurité d’emploi réduit de 12% le risque de faire partie du groupe de consommation d’alcool à risque, et les travailleurs bénéficiant d’un soutien social au travail courent 5% moins de risque de consommation d’alcool à risque. Pour ce qui est des médicaments psychotropes, nos analyses multiniveaux nous ont permises d’identifier deux variables des conditions de l’organisation du travail qui y sont associées de manière significative. Il s’agit de l’utilisation des compétences qui augmente de 8% le risque de faire partie du groupe de consommation de médicaments psychotropes, alors que le nombre d’heures travaillées diminue de 1% ce risque. En ce qui concerne les traits de personnalité, l’estime de soi augmente de 17% le risque de consommation d’alcool à risque, alors que le sentiment de cohésion diminue de 1% ce risque. L’estime de soi joue un rôle modérateur faible entre les conditions de l’organisation du travail et la consommation d’alcool à risque, puisque celle-ci diminue de 3% l’effet pathogène des demandes physiques imposées sur les travailleurs sur leur consommation d’alcool à risque. Pour ce qui est des médicaments psychotropes, nos résultats indiquent que l’estime de soi diminue de 4% le risque de consommation de médicaments psychotropes, le centre de contrôle interne diminue de 9% ce risque, et le sentiment de cohésion quant à lui, diminue ce risque de 3%. D’ailleurs, aucun trait de personnalité ne joue un rôle modérateur entre les conditions de l’organisation du travail et la consommation de médicaments psychotropes.

Accès aux médicaments : comment expliquer et améliorer la situation au Brésil

Le Brésil figure parmi les plus grands marchés consommateurs de médicaments. Cependant, le droit à l'accès aux médicaments, prévu dans sa Constitution Fédérale, ne fait pas partie de sa réalité. Cette situation est attribuable à plusieurs facteurs: le Brésil n'est pas capable de répondre à ses besoins internes et la consommation de médicaments n'est pas équilibrée. En réaction à cette constatation, nous analyserons la situation juridique actuelle du Brésil, afin d'indiquer les lacunes et barrières au plein accès aux médicaments et, surtout, de trouver une solution qui pourrait améliorer cette situation. Les organismes gouvernementaux brésiliens jouant un rôle important dans le développement des nouveaux médicaments sont présentés et, ensuite, l'encadrement juridique applicable à la recherche clinique et à l'autorisation de mise en marché des nouveaux médicaments est analysé; un bref survol de la législation applicable aux médicaments génériques est fait. Dans un deuxième moment de l'étude, la question d'accès aux nouveaux médicaments est mise en lumière: la législation brésilienne relative aux brevets, ainsi que le régime de licence obligatoire sont abordés; de plus, nous évaluons la compatibilité de ce régime avec l'Accord sur les ADPIC et nous évoquons les conflits internationaux qu'il a suscités. En vue de trouver des solutions aux difficultés brésiliennes identifiées, nous concluons notre étude avec l'examen de l'initiative canadienne pour favoriser l'accès aux médicaments aux pays du Sud (RCAN). Nous constatons que l'utilisation du RCAM pourrait, à court terme, favoriser l'accès aux médicaments au Brésil et, à moyen terme, aider à réduire les conflits internationaux. Finalement, à long terme, nous croyons que le Brésil pourrait jouer un rôle de leader international en adoptant une loi semblable à celle du Canada et, ainsi, il serait capable d'aider d'autres pays dans le besoin, qui n'ont aucune capacité de production locale, comme par exemple, plusieurs pays en Afrique.

Micelles polyioniques ternaires pour la libération intracellulaire d’oligonucleotides

Les oligonucléotides (ONs) antisens présentent un fort potentiel en tant qu’agents thérapeutiques. Toutefois, leurs propriétés physicochimiques limitent leur utilisation en thérapie génique. Pour pallier aux divers obstacles, des systèmes de vectorisation, tels que les micelles polyioniques (PICMs), ont été développés. Grâce à leur structure unique, les micelles protégent l’ON contre une dégradation prématurée et le couplage d’un ligand à leur surface augmente leur spécificité et leur internalisation. Dans d’autres systèmes, un polymère adjuvant aux propriétés pH-sensibles peut être ajouté pour faciliter la sortie de l’endosome et augmenter l’efficacité de l’ON. L’objectif général de ce mémoire était de mettre au point des PICMs ternaires ciblées pour l’administration d’ONs. Ces micelles assureraient à la fois l’internalisation cellulaire de leur cargaison en interagissant avec des récepteurs cellulaires et sa fuite de l’endosome grâce à un mécanisme de déstabilisation de la membrane endosomale. Pour cela, des PICMs composées d’un copolymère cationique de type poly(éthylène glycol)-bloc-poly(méthacrylate d’(alkylamino)éthyle) et d’un copolymère d’acide méthacrylique ont été préparées. Les propriétés physicochimiques de ces vecteurs ont démontré qu’ils permettaient une condensation efficace de l’acide nucléique et ce, indépendamment de la nature du polymère cationique et de l’acide nucléique. Finalement, une approche de couplage par pont disulfure a été développée afin de greffer au copolymère un fragment d’anticorps dirigé contre les récepteurs de la transferrine. En conclusion, ces travaux démontrent la versatilité et le potentiel des PICMs ternaires en tant que vecteurs d’acide nucléique, et proposent une méthodologie de couplage d’un ligand afin de formuler des PICMs ciblées.

L’exemption de paiement des soins associée à la supervision et à la formation au Burkina Faso : les effets sur la prescription de médicaments

L’accès financier limité aux soins de santé a suscité l’instauration de politiques sanitaires de subvention des soins en Afrique. Au Burkina Faso, une ONG, en complémentarité avec la politique sanitaire nationale subventionne à 100% depuis septembre 2008 les soins et les médicaments pour les enfants de moins de cinq ans dans le district sanitaire de Dori. L’intervention regroupe formation du personnel soignant, supervisions et suppression de paiement des soins et des médicaments. L’objectif de l’étude est d’analyser l’effet de cette intervention sur l’adéquation des prescriptions médicales. Neuf centres de santé ont été pris en compte. Au total 14956 ordonnances d’enfants de moins de cinq ans ciblés par l’intervention ont été sélectionnées par échantillonnage systématique à partir des registres de consultation un an avant et un an après l’instauration de l’intervention. Quatorze prescripteurs ont été interviewés. Les prescriptions ont été analysées par comparaison au référentiel de l’OMS ainsi qu’au référentiel national. Le discours des prescripteurs a été analysé en vue de comprendre leur perception de leur changement de pratiques depuis de début de la subvention. L’intervention a eu pour effet de diminuer l’utilisation des injections (Rapport de cote (RC) =0,28; p<0,005) dans le cas des infections respiratoires aiguës (IRA). Elle a entraîné une diminution de l’utilisation inappropriée des antibiotiques dans les cas de paludisme seul (RC=0,48; p<0,0005). Le nombre moyen de médicaments par ordonnance a également diminué de 14% dans les cas d’IRA (p<0,0005). Les prescripteurs ont affirmé pour la plupart que leurs pratiques se sont soit maintenues soit améliorées. L’intervention a entrainé une amélioration de l’adéquation des prescriptions médicales dans certains cas.

Utilisation de médicaments durant la grossesse et l’allaitement : données d’un centre d’information sur les tératogènes

Les centres d’information sur les tératogènes (CIT) fournissent aux professionnels de la santé ainsi qu’au public de l’information sur les risques et bienfaits associés à l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement. Le Centre IMAGe (Info-Médicaments en Allaitement et Grossesse) du CHU Sainte-Justine (Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine) au Québec, est un CIT qui offre depuis 1997 un service téléphonique d’information gratuit aux professionnels de la santé. Deux études ont été réalisées à partir des appels reçus au Centre IMAGe. La première étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2004 et avril 2007 au sujet de femmes qui prenaient ou envisageaient prendre un médicament durant la grossesse ou l’allaitement. Les objectifs de cette étude visaient à déterminer les classes de médicaments les plus fréquentes ainsi que les indications d’utilisation et les déterminants d’un appel à leur sujet (caractéristiques maternelles associées). Les antidépresseurs, les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les benzodiazépines et les antipsychotiques sont les classes de médicaments qui correspondaient aux plus grands nombres d’appels. Cela porte à croire que pour ces classes de médicaments, il existe chez les professionnels de la santé un besoin d’information en ce qui concerne les risques et bienfaits de leur utilisation durant la grossesse et l’allaitement. La dépression représentait une des trois indications les plus prévalentes chez les femmes qui prenaient ou désiraient prendre des antidépresseurs, des benzodiazépines ou des anti-psychotiques durant la grossesse ou l’allaitement. Le tabagisme était associé à l’utilisation des antidépresseurs et des anti-psychotiques durant la grossesse, ainsi qu’à un appel au sujet des anti-inflammatoires durant l’allaitement. La deuxième étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2003 et mars 2008. Cette étude visait à déterminer l’impact des avis émis par Santé Canada concernant les risques de l’exposition aux antidépresseurs durant la grossesse et celui concernant le retrait du rofécoxib, sur le nombre d’appels reçus à IMAGe. L’analyse des séries temporelles du nombre hebdomadaire d’appels reçus a révélé que l’avis de Santé Canada sur les risques de malformations cardiaques associés à l’utilisation de la paroxétine lors du premier trimestre de la grossesse a généré une augmentation statistiquement significative, soudaine et permanente du nombre d’appels reçus à IMAGe au sujet des antidépresseurs. Ces études permettent de mieux comprendre le besoin d’information des professionnels de la santé sur les risques et bienfaits de l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement.

Caractérisation de la pharmacocinétique de formulations sensibles au pH et de formulations destinées au traitement des intoxications médicamenteuses

La préparation de formulations à libération contrôlée est le domaine des sciences pharmaceutiques qui vise à modifier l’environnement immédiat des principes actifs pour en améliorer l’efficacité et l’innocuité. Cet objectif peut être atteint en modifiant la cinétique de circulation dans le sang ou la distribution dans l’organisme. Le but de ce projet de recherche était d’étudier le profil pharmacocinétique (PK) de différentes formulations liposomales. L’analyse PK, généralement employée pour représenter et prédire les concentrations plasmatiques des médicaments et de leurs métabolites, a été utilisée ici pour caractériser in vivo des formulations sensibles au pH servant à modifier la distribution intracellulaire de principes actifs ainsi que des liposomes destinés au traitement des intoxications médicamenteuses. Dans un premier temps, la PK d’un copolymère sensible au pH, à base de N-isopropylacrylamide (NIPAM) et d’acide méthacrylique (MAA) a été étudiée. Ce dernier, le p(NIPAM-co-MAA) est utilisé dans notre laboratoire pour la fabrication de liposomes sensibles au pH. L’étude de PK conduite sur les profils de concentrations sanguines de différents polymères a défini les caractéristiques influençant la circulation des macromolécules dans l’organisme. La taille des molécules, leur point de trouble ainsi que la présence d’un segment hydrophobe à l’extrémité des chaînes se sont avérés déterminants. Le seuil de filtration glomérulaire du polymère a été évalué à 32 000 g/mol. Finalement, l’analyse PK a permis de s’assurer que les complexes formés par la fixation du polymère à la surface des liposomes restaient stables dans le sang, après injection par voie intraveineuse. Ces données ont établi qu’il était possible de synthétiser un polymère pouvant être adéquatement éliminé par filtration rénale et que les liposomes sensibles au pH préparés avec celui-ci demeuraient intacts dans l’organisme. En second lieu, l’analyse PK a été utilisée dans le développement de liposomes possédant un gradient de pH transmembranaire pour le traitement des intoxications médicamenteuses. Une formulation a été développée et optimisée in vitro pour capturer un médicament modèle, le diltiazem (DTZ). La formulation liposomale s’est avérée 40 fois plus performante que les émulsions lipidiques utilisées en clinique. L’analyse PK des liposomes a permis de confirmer la stabilité de la formulation in vivo et d’analyser l’influence des liposomes sur la circulation plasmatique du DTZ et de son principal métabolite, le desacétyldiltiazem (DAD). Il a été démontré que les liposomes étaient capables de capturer et de séquestrer le principe actif dans la circulation sanguine lorsque celui-ci était administré, par la voie intraveineuse. L’injection des liposomes 2 minutes avant l’administration du DTZ augmentait significativement l’aire sous la courbe du DTZ et du DAD tout en diminuant leur clairance plasmatique et leur volume de distribution. L’effet de ces modifications PK sur l’activité pharmacologique du médicament a ensuite été évalué. Les liposomes ont diminué l’effet hypotenseur du principe actif administré en bolus ou en perfusion sur une période d’une heure. Au cours de ces travaux, l’analyse PK a servi à établir la preuve de concept que des liposomes possédant un gradient de pH transmembranaire pouvaient modifier la PK d’un médicament cardiovasculaire et en diminuer l’activité pharmacologique. Ces résultats serviront de base pour le développement de la formulation destinée au traitement des intoxications médicamenteuses. Ce travail souligne la pertinence d’utiliser l’analyse PK dans la mise au point de vecteurs pharmaceutiques destinés à des applications variées. À ce stade de développement, l’aspect prédictif de l’analyse n’a pas été exploité, mais le côté descriptif a permis de comparer adéquatement diverses formulations et de tirer des conclusions pertinentes quant à leur devenir dans l’organisme.

Optimisation du processus de développement du médicament grâce à la modélisation PK et les simulations d’études cliniques

Le développement d’un médicament est non seulement complexe mais les retours sur investissment ne sont pas toujours ceux voulus ou anticipés. Plusieurs médicaments échouent encore en Phase III même avec les progrès technologiques réalisés au niveau de plusieurs aspects du développement du médicament. Ceci se traduit en un nombre décroissant de médicaments qui sont commercialisés. Il faut donc améliorer le processus traditionnel de développement des médicaments afin de faciliter la disponibilité de nouveaux produits aux patients qui en ont besoin. Le but de cette recherche était d’explorer et de proposer des changements au processus de développement du médicament en utilisant les principes de la modélisation avancée et des simulations d’essais cliniques. Dans le premier volet de cette recherche, de nouveaux algorithmes disponibles dans le logiciel ADAPT 5® ont été comparés avec d’autres algorithmes déjà disponibles afin de déterminer leurs avantages et leurs faiblesses. Les deux nouveaux algorithmes vérifiés sont l’itératif à deux étapes (ITS) et le maximum de vraisemblance avec maximisation de l’espérance (MLEM). Les résultats de nos recherche ont démontré que MLEM était supérieur à ITS. La méthode MLEM était comparable à l’algorithme d’estimation conditionnelle de premier ordre (FOCE) disponible dans le logiciel NONMEM® avec moins de problèmes de rétrécissement pour les estimés de variances. Donc, ces nouveaux algorithmes ont été utilisés pour la recherche présentée dans cette thèse. Durant le processus de développement d’un médicament, afin que les paramètres pharmacocinétiques calculés de façon noncompartimentale soient adéquats, il faut que la demi-vie terminale soit bien établie. Des études pharmacocinétiques bien conçues et bien analysées sont essentielles durant le développement des médicaments surtout pour les soumissions de produits génériques et supergénériques (une formulation dont l'ingrédient actif est le même que celui du médicament de marque, mais dont le profil de libération du médicament est différent de celui-ci) car elles sont souvent les seules études essentielles nécessaires afin de décider si un produit peut être commercialisé ou non. Donc, le deuxième volet de la recherche visait à évaluer si les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte pour un individu pouvaient avoir une incidence sur les conclusions d’une étude de bioéquivalence et s’ils devaient être soustraits d’analyses statistiques. Les résultats ont démontré que les paramètres calculer d’une demi-vie obtenue à partir d'une durée d'échantillonnage réputée trop courte influençaient de façon négative les résultats si ceux-ci étaient maintenus dans l’analyse de variance. Donc, le paramètre de surface sous la courbe à l’infini pour ces sujets devrait être enlevé de l’analyse statistique et des directives à cet effet sont nécessaires a priori. Les études finales de pharmacocinétique nécessaires dans le cadre du développement d’un médicament devraient donc suivre cette recommandation afin que les bonnes décisions soient prises sur un produit. Ces informations ont été utilisées dans le cadre des simulations d’essais cliniques qui ont été réalisées durant la recherche présentée dans cette thèse afin de s’assurer d’obtenir les conclusions les plus probables. Dans le dernier volet de cette thèse, des simulations d’essais cliniques ont amélioré le processus du développement clinique d’un médicament. Les résultats d’une étude clinique pilote pour un supergénérique en voie de développement semblaient très encourageants. Cependant, certaines questions ont été soulevées par rapport aux résultats et il fallait déterminer si le produit test et référence seraient équivalents lors des études finales entreprises à jeun et en mangeant, et ce, après une dose unique et des doses répétées. Des simulations d’essais cliniques ont été entreprises pour résoudre certaines questions soulevées par l’étude pilote et ces simulations suggéraient que la nouvelle formulation ne rencontrerait pas les critères d’équivalence lors des études finales. Ces simulations ont aussi aidé à déterminer quelles modifications à la nouvelle formulation étaient nécessaires afin d’améliorer les chances de rencontrer les critères d’équivalence. Cette recherche a apporté des solutions afin d’améliorer différents aspects du processus du développement d’un médicament. Particulièrement, les simulations d’essais cliniques ont réduit le nombre d’études nécessaires pour le développement du supergénérique, le nombre de sujets exposés inutilement au médicament, et les coûts de développement. Enfin, elles nous ont permis d’établir de nouveaux critères d’exclusion pour des analyses statistiques de bioéquivalence. La recherche présentée dans cette thèse est de suggérer des améliorations au processus du développement d’un médicament en évaluant de nouveaux algorithmes pour des analyses compartimentales, en établissant des critères d’exclusion de paramètres pharmacocinétiques (PK) pour certaines analyses et en démontrant comment les simulations d’essais cliniques sont utiles.