Étude de faisabilité du modèle de fournisseur de services de dépôt électronique

"Le présent rapport a pour objet de fournir un commentaire détaillé sur la faisabilité globale d'un portail unique de dépôt électronique hébergé par le secteur privé (modèle transactionnel central de dépôt électronique) fondé sur la norme LegalXML. Le résultat attendu principal est une opinion concernant la faisabilité du modèle à guichet unique (portail électronique). D'autres résultats attendus comprennent : une connaissance accrue chez les intéressés du modèle de fournisseur de services et une évaluation préliminaire de l'appui que le modèle reçoit. Nous avons utilisé deux véhicules d'analyse principaux pour réaliser les objectifs de l'étude susmentionnés : des analyses documentaires et des entretiens auprès d'intéressés. Les analyses visent explicitement à : examiner des approches différentes au dépôt électronique, notamment un système de dépôt électronique comme extension de chaque instance, et l'hébergement par le secteur privé par opposition au secteur public d'un guichet unique; recenser les questions et les facteurs de risque critiques se rapportant à la mise en place de services de dépôt électronique dans les cours, notamment la protection des renseignements personnels, la propriété intellectuelle et la sécurité, et en discuter; opposer chacun de ces points au modèle de FSA; faire des recommandations sur la stratégie permettant de régler les questions et les facteurs de risque critiques. L'étude a révélé que : de nombreux intéressés appuient le dépôt électronique; de nombreux intéressés (p. ex. les avocats) ne font aucune distinction entre les formes différentes de dépôt électronique, tandis que d'autres s'en soucient beaucoup (p. ex. administrateurs de certaines cours); un modèle de fournisseur de services de dépôt électronique (FSDE) à guichet unique offre quelques avantages importants par rapport à une approche de dépôt électronique individuelle, surtout pour ce qui concerne les coûts et la plate-forme de l'avenir; un modèle de FSDE du secteur privé offre des avantages considérables par rapport à un modèle de FSDE du secteur privé, surtout en matière de succès et de coût de la mise en œuvre."

Caractérisation du rôle et des mécanismes d’action des gènes Hoxa dans l’hématopoïèse adulte

Chez les humains, un large pourcentage de leucémies myéloïdes et lymphoïdes exprime des gènes Homéobox (Hox) de façon aberrante, principalement ceux du groupe des gènes Hoxa. Cette dérégulation de l’expression des gènes Hox peut provenir directement des translocations impliquant des gènes Hox ou indirectement par d’autres protéines ayant un potentiel oncogénique. De plus, plusieurs études indiquent que les gènes Hox jouent un rôle essentiel dans l'initiation de diverses leucémies. Comprendre le fonctionnement des gènes Hox dans l'hématopoïèse normale est donc une condition préalable pour élucider leurs fonctions dans les leucémies, ce qui pourrait éventuellement conduire à l’élaboration de nouveaux traitements contre cette maladie. Plusieurs études ont tenté d’élucider les rôles exacts des gènes Hox dans l'hématopoïèse via l’utilisation de souris mutantes pour un seul gène Hox. Or, en raison du phénomène de redondance fonctionnelle chez cette famille de gènes, ces études ont été peu concluantes. Il a été précédemment démontré que dans une population de cellules enrichies en cellules souches hématopoïétiques (CSH), les gènes du cluster Hoxa sont plus exprimés que les gènes Hox des autres clusters. Aussi, il a été établi que les gènes du cluster Hoxb sont non essentiels à l’hématopoïèse définitive puisque les CSH mutantes pour les gènes Hoxb1-9 conservent leur potentiel de reconstitution à long terme. En nous basant sur ces données, nous avons émis l'hypothèse suivante : les gènes Hoxa sont essentiels pour l'hématopoïèse normale adulte. Pour tester notre hypothèse, nous avons choisi d’utiliser un modèle de souris comportant une délétion pour l’ensemble des gènes Hoxa. Dans le cadre de cette recherche, nous avons démontré que les CSH, les progéniteurs primitifs et les progéniteurs des cellules B sont particulièrement sensibles au niveau d'expression des gènes Hoxa. Plus particulièrement, une baisse de la survie et une différenciation prématurée semblent être à l’origine de la perte des CSH Hoxa-/- dans la moelle osseuse. L’analyse du profil transcriptionnel des CSH par séquençage de l'ARN a révélé que les gènes Hoxa sont capables de réguler un vaste réseau de gènes impliqués dans divers processus biologiques. En effet, les gènes Hoxa régulent l’expression de plusieurs gènes codant pour des récepteurs de cytokine. De plus, les gènes Hoxa influencent l’expression de gènes jouant une fonction dans l’architecture de la niche hématopoïétique. L’expression de plusieurs molécules d’adhésion est aussi modulée par les gènes Hoxa, ce qui peut affecter la relation des CSH avec la niche hématopoïétique. L’ensemble de ces résultats démontre que les gènes Hoxa sont d'importants régulateurs de l'hématopoïèse adulte puisqu’ils sont nécessaires au maintien des CSH et des progéniteurs grâce à leurs effets sur plusieurs processus biologiques comme l'apoptose, le cycle cellulaire et les interactions avec la niche.

A longitudinal study of overweight during childhood : etiology, mental health outcomes and mediating factors

Au cours des 30 dernières années, l’embonpoint et l’obésité infantile sont devenus de véritables défis pour la santé publique. Bien que l’obésité soit, à la base, un problème physiologique (i.e. balance calorique positive) une série de facteurs psychosociaux sont reliés à son développement. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle des facteurs périnataux et de la petite enfance dans le développement du surpoids, ainsi que la relation entre le surpoids et les troubles internalisés au cours de l’enfance et au début de l’adolescence. Nous avions trois objectifs généraux: 1) Modéliser le développement de l’indice de masse corporelle (IMC) ou du statut pondéral (le fait d’être en surpoids ou non) durant l’enfance, ainsi qu’estimer l’hétérogénéité dans la population au cours du temps (i.e. identification de trajectoires développementales de l’IMC). 2) Identifier les facteurs périnataux et de la petite enfance pouvant accroitre le risque qu’un enfant suive une trajectoire menant au surpoids adolescente. 3) Tester la possibilité que le surpoids durant l’enfance soit associé avec des problèmes de santé mentale internalisés à l’adolescence, et vérifier la possibilité qu’une telle association soit médiatisée par l’expérience de victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle. Ce travail est mené dans une perspective de développement au cours de la vie (life span perspective), considérant l’accumulation des facteurs de risques au cours du temps ainsi que les facteurs qui se manifestent durant certaines périodes critiques de développement.1,2 Nous avons utilisé les données provenant de l’Étude Longitudinale du Développement des Enfants du Québec (ELDEQ), une cohorte de naissances de la province de Québec, Canada. L’échantillon initial était composé de 2120 familles avec un bébé de 5 mois nés au Québec en 1997. Ces familles ont été suivies annuellement ou à tous les deux ans jusqu’à ce que les enfants atteignent l’âge de 13 ans. En ce qui concerne le premier objectif de recherche, nous avons utilisé la méthode des trajectoires développementales fondée sur des groupes pour modéliser l’IMC en continu et en catégories (surpoids vs poids normal). Pour notre deuxième objectif, nous avons effectué des modèles de régression multinomiale afin d’identifier les facteurs périnataux et de la petite enfance associés aux différents groupes développementaux du statut pondéral. Les facteurs de risques putatifs ont été choisis parmi les facteurs identifiés dans la littérature et représentent l’environnement périnatal, les caractéristiques de l’enfant, ainsi que l’environnement familial. Ces facteurs ont été analysés longitudinalement dans la mesure du possible, et les facteurs pouvant servir de levier potentiel d’intervention, tels que l’usage de tabac chez la mère durant la grossesse, le sommeil de l’enfant ou le temps d’écoute de télévision, ont été sélectionnés pour l’analyse. Pour notre troisième objectif, nous avons examiné les associations longitudinales (de 6 à 12 ans) entre les scores-z d’IMC (selon la référence CDC 2000) et les problèmes internalisés avec les modèles d’équations structurales de type « cross-lagged ». Nous avons ensuite examiné comment la victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle durant l’enfance peuvent médiatiser un lien potentiel entre le surpoids et les troubles internalisés au début de l’adolescence. Les contributions scientifiques de la présente thèse incluent l’identification de trajectoires distinctes du statut pondérale durant l’enfance (précoce, tardive, jamais en surpoids), ainsi que les facteurs de risques précoces et les profils de santé mentale pouvant différer selon la trajectoire d’un enfant. De plus, nous avons identifié des mécanismes importants qui expliquent une partie de l’association entre les trajectoires de surpoids et les troubles internalisés: la victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle.

New insights into small molecules inhibitors and protein-protein interactions of VirB8 : a critical conserved component of the type IV secretion system.

Les systèmes bactériens de sécrétion de type IV (T4SS) sont constitués d’un ensemble de 8 à 12 protéines conservées. Ces dernières sont utilisées lors de la translocation de protéines, la translocation de complexes ADN-protéines mais aussi pour le transport de ces derniers au travers de la membrane cellulaire. Les T4SS, en tant que facteurs de virulence pour beaucoup de pathogènes comme Brucella suis, sont donc d’excellents modèles cibles pour le développement de médicaments d’antivirulence. Ces médicaments, en privant le pathogène de son facteur essentiel de virulence : le T4SS, constituent une alternative ou encore une amélioration des traitements antibiotiques utilisés actuellement. VirB8, un facteur d’assemblage conservé dans le T4SS, forme des dimères qui sont importants pour la fonction des T4SS dans ces pathogènes. De par ses interactions multiples, VirB8 est un excellent modèle pour l’analyse des facteurs d’assemblage mais aussi en tant que cible de médicaments qui empêcheraient son interaction avec d’autres protéines et qui, in fine, désarmeraient les bactéries en les privant de leur fonctions essentielles de virulence. À ce jour, nous savons qu’il existe un équilibre monomère-dimère et un processus d’homodimerization de VirB8 dont l’importance est vitale pour la fonctionnement biologique des T4SSs. En se basant sur des essais quantitatifs d’interaction, nous avons identifié (i) des sites potentiels d’interaction avec d’autres protéines VirB du T4SS mais aussi (ii) isolé des petites molécules inhibitrices afin de tester la fonction protéique de VirB8. Afin de déterminer les acides aminés importants pour l’hétérodimérization de VirB8 avec VirB10, nous avons effectué des expériences de mutagenèse aléatoire, de phage display et d’arrimage moléculaire in silico. Ces expériences ont démontré l’importance de trois acides aminés localisés sur le feuillet β : R160, S162, T164 et I165. Ces derniers seraient importants pour l’association de VirB8 avec VirB10 étant donné que leur mutagenèse entraine une diminution de la formation du complexe VirB8-VirB10. L’objectif actuel de notre projet de recherche est de pouvoir mieux comprendre mais aussi d’évaluer le rôle de VirB8 dans l’assemblage du T4SS. Grace à un méthode de criblage adaptée à partir de la structure de VirB8, nous avons pu identifié une petite molécule inhibitrice BAR-068, qui aurait un rôle prometteur dans l’inhibition du T4SS. Nous avons utilisé la spectroscopie par fluorescence, l’essai à deux hybrides, le cross-linking et la cristallographie afin de déterminer le mécanisme d'interaction existant entre VirB8 et BAR-068. Ces travaux pourraient permettre de nombreuses avancées, notamment en termes de compréhension des mécanismes d’inhibition du T4SS. Notre objectif ultime est de pouvoir caractériser la séquence d’évènements essentiels à l’assemblage et au fonctionnement du T4SS. De manière globale, notre projet de recherche permettrait de révéler les grands principes d’assemblage des protéines membranaires, les processus de sécrétion de protéines chez les bactéries mais aussi de proposer une nouvelle stratégie lors du développement de drogues antimicrobiennes.