New statistical methods to assess the effect of time-dependent exposures in case-control studies

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins

Mutations du gène HFE dans le cancer épithélial de l'ovaire

Le cancer épithélial de l’ovaire est le cancer gynécologique le plus agressif avec le plus haut taux de mortalité. La croissance des cellules cancéreuses de l’ovaire est limitée par les nutriments de l’environnement, le fer étant un des éléments indispensables à leur prolifération. L’hémochromatose héréditaire est une maladie associée à une accumulation corporelle de fer. Cette maladie est liée à deux mutations majeures du gène HFE soit H63D et C282Y. Étant donnée l’influence de la protéine HFE sur l’entrée du fer dans la cellule, des mutations du gène HFE pourraient être associées à une croissance rapide des cellules cancéreuses. Des études de génotypage du gène HFE effectuées chez 526 patientes avec cancer épithélial de l’ovaire, ont révélées une fréquence allélique de la mutation C282Y significativement plus élevées chez les patientes avec tumeur ovarienne comparativement aux patientes du groupe contrôle (5.9% versus 1.3%, p = 0.02). De plus, le taux de survie des patientes avec mutations C282Y et tumeur ovarienne de G3, après 2 ans, est faible (20%) lorsque comparé à celui des patientes sans mutations (60%, p = 0.005). Une analyse de régression multivariée de Cox a démontrée un risque relatif de 3.1, suggérant que les patientes avec mutations C282Y ont 3 fois plus de chance d’avoir une faible survie (p=0.001). Également, des études de corrélation ont démontrées que les niveaux de ferritine du sérum étaient plus élevés chez les patientes avec grade avancé du cancer épithélial de l’ovaire (r = 0.445 et p= 0.00001), suggérant que ce paramètre pourrait servir comme marqueur tumoral. Afin de comprendre ces résultats, nous avons tout d’abord étudiés l’influence des mutations HFE sur les cellules cancéreuses. Pour ce faire, la lignée du cancer de l’ovaire TOV-112D, homozygote pour la mutation C282Y, a été transfectée avec les vecteurs HFEwt et HFEC282Y. Bien qu’aucune différence significative n’ait été trouvée en termes de TfR totaux, des analyses par FACS ont démontrées un phénotype de déficience de fer pour les clones stables HFEwt. In vitro, la restauration de la protéine HFE, dans la lignée TOV-112D du cancer de l’ovaire, n’influence pas la croissance cellulaire. Ensuite, nous avons étudiés l’influence des niveaux de fer sur la progression tumorale. Une expérience in vivo préliminaire a démontré une tendance à un volume tumoral supérieur dans un modèle de souris de surcharge de fer,HfeRag1-/-. De plus, les souris HfeRag1-/-, injectées avec la lignée du cancer de l’ovaire TOV-21G, ont montrées des niveaux significativement plus faibles de fer sérique comparativement à leur contrôle (fer sérique 40±7μM versus 27±6μM, p = 0.001). En conclusion, des études supplémentaires sont nécessaires afin de comprendre davantage le rôle des mutations HFE sur la progression tumorale. Notamment, les niveaux élevés de fer pourraient rendre les cellules tumorales résistantes aux traitements ou encore, augmenter la toxicité et ainsi, contribuer à un mauvais prognostique.

Impact d’une infection intra-mammaire causée par Staphylococcus aureus ou un staphylocoque coagulase-négative présente en début de lactation chez les taures laitières

L’objectif de cette étude était de déterminer l’impact d’une infection intra-mammaire (IIM) subclinique causée par staphylocoque coagulase-négative (SCN) ou Staphylococcus aureus diagnostiquée durant le premier mois de lactation chez les taures sur le comptage de cellules somatiques (CCS), la production laitière et le risque de réforme durant la lactation en cours. Des données bactériologiques provenant d’échantillons de lait composites de 2 273 taures Holstein parmi 50 troupeaux ont été interprétées selon les recommandations du National Mastitis Council. Parmi 1 691 taures rencontrant les critères de sélection, 90 (5%) étaient positives à S. aureus, 168 (10%) étaient positives à SCN et 153 (9%) étaient négatives (aucun agent pathogène isolé). Le CCS transformé en logarithme népérien (lnCCS) a été modélisé via une régression linéaire avec le troupeau comme effet aléatoire. Le lnCCS chez les groupes S. aureus et SCN était significativement plus élevé que dans le groupe témoin de 40 à 300 jours en lait (JEL) (P < 0.0001 pour tous les contrastes). La valeur journalière du lnSCC chez les groupes S. aureus et SCN était en moyenne 1.2 et 0.6 plus élevé que le groupe témoin respectivement. Un modèle similaire a été réalisé pour la production laitière avec l’âge au vêlage, le trait génétique lié aux parents pour la production laitière et le logarithme népérien du JEL de la pesée inclus. La production laitière n’était pas statistiquement différente entre les 3 groupes de culture de 40 à 300 JEL (P ≥ 0.12). Les modèles de survie de Cox ont révélé que le risque de réforme n’était pas statistiquement différent entre le groupe S. aureus ou SCN et le groupe témoin (P ≥ 0.16). La prévention des IIM causées par SCN et S. aureus en début de lactation demeure importante étant donné leur association avec le CCS durant la lactation en cours.

Facteurs de risque de chutes chez les aînés vivant dans la communauté et ayant recours aux services de soutien à domicile : covariables dépendantes du temps et événements récurrents

Les chutes chez les personnes âgées représentent un problème majeur. Il n’est donc pas étonnant que l’identification des facteurs qui en accroissent le risque ait mobilisé autant d’attention. Les aînés plus fragiles ayant besoin de soutien pour vivre dans la communauté sont néanmoins demeurés le parent pauvre de la recherche, bien que, plus récemment, les autorités québécoises en aient fait une cible d’intervention prioritaire. Les études d’observation prospectives sont particulièrement indiquées pour étudier les facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées. Leur identification optimale est cependant compliquée par le fait que l’exposition aux facteurs de risque peut varier au cours du suivi et qu’un même individu peut subir plus d’un événement. Il y a 20 ans, des chercheurs ont tenté de sensibiliser leurs homologues à cet égard, mais leurs efforts sont demeurés vains. On continue aujourd’hui à faire peu de cas de ces considérations, se concentrant sur la proportion des personnes ayant fait une chute ou sur le temps écoulé jusqu’à la première chute. On écarte du coup une quantité importante d’information pertinente. Dans cette thèse, nous examinons les méthodes en usage et nous proposons une extension du modèle de risques de Cox. Nous illustrons cette méthode par une étude des facteurs de risque susceptibles d’être associés à des chutes parmi un groupe de 959 personnes âgées ayant eu recours aux services publics de soutien à domicile. Nous comparons les résultats obtenus avec la méthode de Wei, Lin et Weissfeld à ceux obtenus avec d’autres méthodes, dont la régression logistique conventionnelle, la régression logistique groupée, la régression binomiale négative et la régression d’Andersen et Gill. L’investigation est caractérisée par des prises de mesures répétées des facteurs de risque au domicile des participants et par des relances téléphoniques mensuelles visant à documenter la survenue des chutes. Les facteurs d’exposition étudiés, qu’ils soient fixes ou variables dans le temps, comprennent les caractéristiques sociodémographiques, l’indice de masse corporelle, le risque nutritionnel, la consommation d’alcool, les dangers de l’environnement domiciliaire, la démarche et l’équilibre, et la consommation de médicaments. La quasi-totalité (99,6 %) des usagers présentaient au moins un facteur à haut risque. L’exposition à des risques multiples était répandue, avec une moyenne de 2,7 facteurs à haut risque distincts par participant. Les facteurs statistiquement associés au risque de chutes incluent le sexe masculin, les tranches d’âge inférieures, l’histoire de chutes antérieures, un bas score à l’échelle d’équilibre de Berg, un faible indice de masse corporelle, la consommation de médicaments de type benzodiazépine, le nombre de dangers présents au domicile et le fait de vivre dans une résidence privée pour personnes âgées. Nos résultats révèlent cependant que les méthodes courantes d’analyse des facteurs de risque de chutes – et, dans certains cas, de chutes nécessitant un recours médical – créent des biais appréciables. Les biais pour les mesures d’association considérées proviennent de la manière dont l’exposition et le résultat sont mesurés et définis de même que de la manière dont les méthodes statistiques d’analyse en tiennent compte. Une dernière partie, tout aussi innovante que distincte de par la nature des outils statistiques utilisés, complète l’ouvrage. Nous y identifions des profils d’aînés à risque de devenir des chuteurs récurrents, soit ceux chez qui au moins deux chutes sont survenues dans les six mois suivant leur évaluation initiale. Une analyse par arbre de régression et de classification couplée à une analyse de survie a révélé l’existence de cinq profils distinctifs, dont le risque relatif varie de 0,7 à 5,1. Vivre dans une résidence pour aînés, avoir des antécédents de chutes multiples ou des troubles de l’équilibre et consommer de l’alcool sont les principaux facteurs associés à une probabilité accrue de chuter précocement et de devenir un chuteur récurrent. Qu’il s’agisse d’activité de dépistage des facteurs de risque de chutes ou de la population ciblée, cette thèse s’inscrit dans une perspective de gain de connaissances sur un thème hautement d’actualité en santé publique. Nous encourageons les chercheurs intéressés par l’identification des facteurs de risque de chutes chez les personnes âgées à recourir à la méthode statistique de Wei, Lin et Weissfeld car elle tient compte des expositions variables dans le temps et des événements récurrents. Davantage de recherches seront par ailleurs nécessaires pour déterminer le choix du meilleur test de dépistage pour un facteur de risque donné chez cette clientèle.

A retrospective study of cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease : the effect of cerebrovascular disease on patient outcomes and the impact of biases on the results.

Introduction: La démence peut être causée par la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie cérébrovasculaire (MCEREV), ou une combinaison des deux. Lorsque la maladie cérébrovasculaire est associée à la démence, les chances de survie sont considérées réduites. Il reste à démontrer si le traitement avec des inhibiteurs de la cholinestérase (ChEIs), qui améliore les symptômes cognitifs et la fonction globale chez les patients atteints de la MA, agit aussi sur les formes vasculaires de démence. Objectifs: La présente étude a été conçue pour déterminer si la coexistence d’une MCEREV était associée avec les chances de survie ou la durée de la période jusqu’au placement en hebergement chez les patients atteints de la MA et traités avec des ChEIs. Des études montrant de moins bons résultats chez les patients souffrant de MCEREV que chez ceux n’en souffrant pas pourrait militer contre l’utilisation des ChEIs chez les patients atteints à la fois de la MA et la MCEREV. L'objectif d'une seconde analyse était d'évaluer pour la première fois chez les patients atteints de la MA l'impact potentiel du biais de « temps-immortel » (et de suivi) sur ces résultats (mort ou placement en hebergement). Méthodes: Une étude de cohorte rétrospective a été conduite en utilisant les bases de données de la Régie de l’Assurance Maladie du Québec (RAMQ) pour examiner la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou jusqu’au v décès des patients atteints de la MA, âgés de 66 ans et plus, avec ou sans MCEREV, et traités avec des ChEIs entre le 1er Juillet 2000 et le 30 Juin 2003. Puisque les ChEIs sont uniquement indiquées pour la MA au Canada, chaque prescription de ChEIs a été considérée comme un diagnostic de la MA. La MCEREV concomitante a été identifié sur la base d'un diagnostic à vie d’un accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’une endartériectomie, ou d’un diagnostic d'un accident ischémique transitoire au cours des six mois précédant la date d’entrée. Des analyses séparées ont été conduites pour les patients utilisant les ChEIs de façon persistante et pour ceux ayant interrompu la thérapie. Sept modèles de régression à risque proportionnel de Cox qui ont varié par rapport à la définition de la date d’entrée (début du suivi) et à la durée du suivi ont été utilisés pour évaluer l'impact du biais de temps-immortel. Résultats: 4,428 patients ont répondu aux critères d’inclusion pour la MA avec MCEREV; le groupe de patients souffrant seulement de la MA comptait 13,512 individus. Pour le critère d’évaluation composite considérant la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou jusqu’au décès, les taux de survie à 1,000 jours étaient plus faibles parmi les patients atteints de la MA avec MCEREV que parmi ceux atteints seulement de la MA (p<0.01), mais les différences absolues étaient très faibles (84% vs. 86% pour l’utilisation continue de ChEIs ; 77% vs. 78% pour la thérapie avec ChEIs interrompue). Pour les critères d’évaluation secondaires, la période jusqu’au décès était plus courte chez les patients avec la MCEREV que sans la MCEREV, mais la période jusqu’au vi placement en hebergement n’était pas différente entre les deux groupes. Dans l'analyse primaire (non-biaisée), aucune association a été trouvée entre le type de ChEI et la mort ou le placement en maison d'hébergement. Cependant, après l'introduction du biais de temps-immortel, on a observé un fort effet différentiel. Limitations: Les résultats peuvent avoir été affectés par le biais de sélection (classification impropre), par les différences entre les groupes en termes de consommation de tabac et d’indice de masse corporelle (ces informations n’étaient pas disponibles dans les bases de données de la RAMQ) et de durée de la thérapie avec les ChEIs. Conclusions: Les associations entre la coexistence d’une MCEREV et la durée de la période jusqu’au placement en hebergement ou au décès apparaissent peu pertinentes cliniquement parmi les patients atteints de la MA traités avec des ChEIs. L’absence de différence entre les patients atteints de la MA souffrant ou non de la MCEREV suggère que la coexistence d’une MCEREV ne devrait pas être une raison de refuser aux patients atteints de la MA l’accès au traitement avec des ChEIs. Le calcul des « personne-temps » non exposés dans l'analyse élimine les estimations biaisées de l'efficacité des médicaments.

Validation des modèles statistiques tenant compte des variables dépendantes du temps en prévention primaire des maladies cérébrovasculaires

L’intérêt principal de cette recherche porte sur la validation d’une méthode statistique en pharmaco-épidémiologie. Plus précisément, nous allons comparer les résultats d’une étude précédente réalisée avec un devis cas-témoins niché dans la cohorte utilisé pour tenir compte de l’exposition moyenne au traitement : – aux résultats obtenus dans un devis cohorte, en utilisant la variable exposition variant dans le temps, sans faire d’ajustement pour le temps passé depuis l’exposition ; – aux résultats obtenus en utilisant l’exposition cumulative pondérée par le passé récent ; – aux résultats obtenus selon la méthode bayésienne. Les covariables seront estimées par l’approche classique ainsi qu’en utilisant l’approche non paramétrique bayésienne. Pour la deuxième le moyennage bayésien des modèles sera utilisé pour modéliser l’incertitude face au choix des modèles. La technique utilisée dans l’approche bayésienne a été proposée en 1997 mais selon notre connaissance elle n’a pas été utilisée avec une variable dépendante du temps. Afin de modéliser l’effet cumulatif de l’exposition variant dans le temps, dans l’approche classique la fonction assignant les poids selon le passé récent sera estimée en utilisant des splines de régression. Afin de pouvoir comparer les résultats avec une étude précédemment réalisée, une cohorte de personnes ayant un diagnostique d’hypertension sera construite en utilisant les bases des données de la RAMQ et de Med-Echo. Le modèle de Cox incluant deux variables qui varient dans le temps sera utilisé. Les variables qui varient dans le temps considérées dans ce mémoire sont iv la variable dépendante (premier évènement cérébrovasculaire) et une des variables indépendantes, notamment l’exposition

Rôle de l’acétylation/déacétylation des histones dans la régulation de l’expression des gènes de la COX-2, iNOS et mPGES-1 dans les tissus articulaires.

L’arthrose ou ostéoarthrose (OA) est l’affection rhumatologique la plus fréquente au monde. Elle est caractérisée principalement par une perte du cartilage articulaire et l’inflammation de la membrane synoviale. L’interleukine (IL)-1ß, une cytokine pro-inflammatoire, joue un rôle très important dans la pathogenèse de l’OA. Elle exerce son action en induisant l’expression des enzymes cyclo-oxygénase 2 (COX-2), prostaglandine E synthétase microsomale 1 (mPGES-1) et l’oxyde nitrique synthétase inductible (iNOS) ainsi que la production de la prostaglandine E2 (PGE2) et de l’oxyde nitrique (NO). Ces derniers (PGE2 et NO) contribuent à la synovite et la destruction du cartilage articulaire par leurs effets pro-inflammatoires, pro-cataboliques, anti-anaboliques, pro-angiogéniques et pro-apoptotiques. Les modifications épigénétiques, telles que la méthylation de l’ADN, et l’acétylation et la méthylation des histones, jouent un rôle crucial dans la régulation de l’expression des gènes. Parmi ces modifications, l’acétylation des histones est la plus documentée. Ce processus est contrôlé par deux types d’enzymes : les histones acétyltransférases (HAT) qui favorisent la transcription et les histones déacétylases (HDAC) qui l’inhibent. L’objectif de ce travail est d’examiner le rôle des enzymes HDAC dans la régulation de l’expression de la COX-2, mPGES-1 et iNOS. Nous avons montré qu’au niveau des chondrocytes, les inhibiteurs des HDAC (iHDAC), trichostatine A (TSA) et butyrate de sodium (NaBu), suppriment l’expression de la COX-2 et iNOS au niveau de l’ARNm et protéique, ainsi que la production de la PGE2 et du NO, induites par l’IL-1ß. L’effet inhibiteur à lieu sans affecter l’activité de liaison à l’ADN du facteur de transcription NF-κB (nuclear factor κ B). La TSA et le NaBu inhibent également la dégradation induite par l’IL-1ß des protéoglycanes au niveau du cartilage. Nous avons également montré, qu’au niveau des fibroblastes synoviaux, les iHDAC, TSA, NaBu et acide valproïque (VA), suppriment l’expression de la mPGES-1 ainsi que la production de la PGE2 induites par l’IL-1ß. En utilisant diverses approches expérimentales, nous avons montré que HDAC4 est impliquée dans l’induction de l’expression de la mPGES-1 par l’IL-1ß. HDAC4 exerce son action, via son activité déacétylase, en augmentant l’activité transcriptionnelle de Egr-1 (early growth factor 1), facteur de transcription principal de l’expression de la mPGES-1. L’ensemble de ces résultats suggère que les inhibiteurs des HDAC pourraient être utilisés dans le traitement de l’OA.

Statistiques appliquées en chirurgie cardiaque adulte : analyses de survie et applications du “propensity score”

L'objectif principal de ce travail est d’étudier en profondeur certaines techniques biostatistiques avancées en recherche évaluative en chirurgie cardiaque adulte. Les études ont été conçues pour intégrer les concepts d'analyse de survie, analyse de régression avec “propensity score”, et analyse de coûts. Le premier manuscrit évalue la survie après la réparation chirurgicale de la dissection aigüe de l’aorte ascendante. Les analyses statistiques utilisées comprennent : analyses de survie avec régression paramétrique des phases de risque et d'autres méthodes paramétriques (exponentielle, Weibull), semi-paramétriques (Cox) ou non-paramétriques (Kaplan-Meier) ; survie comparée à une cohorte appariée pour l’âge, le sexe et la race utilisant des tables de statistiques de survie gouvernementales ; modèles de régression avec “bootstrapping” et “multinomial logit model”. L'étude a démontrée que la survie s'est améliorée sur 25 ans en lien avec des changements dans les techniques chirurgicales et d’imagerie diagnostique. Le second manuscrit est axé sur les résultats des pontages coronariens isolés chez des patients ayant des antécédents d'intervention coronarienne percutanée. Les analyses statistiques utilisées comprennent : modèles de régression avec “propensity score” ; algorithme complexe d'appariement (1:3) ; analyses statistiques appropriées pour les groupes appariés (différences standardisées, “generalized estimating equations”, modèle de Cox stratifié). L'étude a démontrée que l’intervention coronarienne percutanée subie 14 jours ou plus avant la chirurgie de pontages coronariens n'est pas associée à des résultats négatifs à court ou long terme. Le troisième manuscrit évalue les conséquences financières et les changements démographiques survenant pour un centre hospitalier universitaire suite à la mise en place d'un programme de chirurgie cardiaque satellite. Les analyses statistiques utilisées comprennent : modèles de régression multivariée “two-way” ANOVA (logistique, linéaire ou ordinale) ; “propensity score” ; analyses de coûts avec modèles paramétriques Log-Normal. Des modèles d’analyse de « survie » ont également été explorés, utilisant les «coûts» au lieu du « temps » comme variable dépendante, et ont menés à des conclusions similaires. L'étude a démontrée que, après la mise en place du programme satellite, moins de patients de faible complexité étaient référés de la région du programme satellite au centre hospitalier universitaire, avec une augmentation de la charge de travail infirmier et des coûts.

Role of histone methylation in the regulation of COX-2, iNOS, and mPGES-1 gene expression in human chondrocytes: Implication for Osteoarthritis

L'arthrose (OA) est une maladie articulaire dégénérative, classée comme la forme la plus fréquente au monde. Elle est caractérisée par la dégénérescence du cartilage articulaire, l’inflammation de la membrane synoviale, et le remodelage de l’os sous-chondral. Ces changements structurels et fonctionnels sont dues à de nombreux facteurs. Les cytokines, les prostaglandines (PG), et les espèces réactives de l'oxygène sont les principaux médiateurs impliqués dans la pathophysiologie de l'OA. L'interleukine-1β (IL-1β) est une cytokine pro-inflammatoire majeure qui joue un rôle crucial dans l'OA. L'IL-1β induit l'expression de la cyclooxygénase-2 (COX-2), la microsomale prostaglandine E synthase-1 (mPGES-1), la synthase inductible de l'oxyde nitrique (iNOS), ainsi que leurs produits la prostaglandine E2 (PGE2) et l'oxyde nitrique (NO). Ce sont des médiateurs essentiels de la réponse inflammatoire au cours de l'OA qui contribuent aux mécanismes des douleurs, de gonflement, et de destruction des tissus articulaires. Les modifications épigénétiques jouent un rôle très important dans la régulation de l’expression de ces gènes pro-inflammatoires. Parmi ces modifications, la méthylation/ déméthylation des histones joue un rôle critique dans la régulation des gènes. La méthylation/ déméthylation des histones est médiée par deux types d'enzymes: les histones méthyltransférases (HMT) et les histones déméthylases (HDM) qui favorisent l’activation et/ou la répression de la transcription. Il est donc nécessaire de comprendre les mécanismes moléculaires qui contrôlent l’expression des gènes de la COX-2, la mPGES-1, et l’iNOS. L'objectif de cette étude est de déterminer si la méthylation/déméthylation des histones contribute à la régulation de l’expression des gènes COX-2, mPGES-1, et iNOS dans des chondrocytes OA humains induits par l'IL-1β. Nous avons montré que la méthylation de la lysine K4 de l'histone H3 (H3K4) par SET-1A contribue à l’activation des gènes COX-2 et iNOS dans les chondrocytes humains OA induite par l'IL-1β. Nous avons également montré que la lysine K9 de l’histone H3 (H3K9) est déméthylée par LSD1, et que cette déméthylation contribue à l’expression de la mPGES-1 induite par IL-1β dans les chondrocytes humains OA. Nous avons aussi trouvé que les niveaux d'expression des enzymes SET-1A et LSD1 sont élevés au niveau du cartilage OA. Nos résultats montrent, pour la première fois, l'implication de la méthylation/ déméthylation des histones dans la régulation de l’expression des gènes COX-2, mPGES-1, et iNOS. Ces données suggèrent que ces mécanismes pourraient être une cible potentielle pour une intervention pharmacologique dans le traitement de la physiopathologie de l'OA.

Sexage et phylogénie, à partir des gènes CHD (-Z et -W) et COX-1, des oiseaux de proie du Québec et de perroquets d’attrait vétérinaire

Connaître le sexe d’un oiseau est important pour divers domaines notamment pour les vétérinaires, les écologistes ainsi que pour les éleveurs d’oiseaux qui veulent former des couples qui serviront à la reproduction. Plusieurs espèces d’oiseaux, juvéniles et adultes, n’ont pas de dimorphisme sexuel. L’utilisation de l’ADN est une façon rapide de déterminer le sexe à partir d’un échantillon de sang, de muscle, de plumes ou de fèces. Par contre, la méthode devrait être validée pour chaque espèce et idéalement, standardisée. Le premier objectif de cette étude est de développer une méthode de sexage par séquençage des oiseaux à partir des séquences du gène CHD, en utilisant les oiseaux de proie et les perroquets vus en clinique au Québec. Un deuxième objectif est de faire l’identification de l’espèce à sexer, à partir du gène mitochondrial COX-1 et aussi à partir des séquences CHD-Z et CHD-W, utilisés pour le sexage. Un troisième objectif est d’évaluer les séquences sorties (CHD-Z, CHD-W et COX-1) en vue d’une étude phylogénique. Une extraction d’ADN a été effectuée chez 27 espèces de perroquets, 34 espèces d’oiseaux de proie, une corneille (Corvus brachyrhynchos) et un poulet (Gallus gallus). Une amplification par PCR a été exécutée pour les exons partiels 23 et 24 du gène CHD. Le séquençage de cet amplicon permettait de savoir s’il s’agissait d’un mâle (séquence simple CHD-Z) ou d’une femelle (séquences CHD-Z et CHD-W qui se chevauchent). Afin d’avoir des séquences CHD-W distinctes, un sous-clonage a été fait chez les femelles de chaque espèce. De cette manière, les séquences partielles du gène CHD, Z et W, ont été trouvées pour les espèces échantillonnées. Une étude phylogénique a été effectuée avec les séquences de COX-1, CHD-Z et CHD-W grâce au site « Clustal-Omega ». La méthode de sexage des oiseaux par séquençage du gène CHD est standard et efficace. Le gène COX-1 permet une meilleure identification des espèces parentes et le gène CHD-Z est le plus utile pour étudier la phylogénie profonde.

Modified Large Margin Nearest Neighbor Metric Learning for Regression

The main objective of this letter is to formulate a new approach of learning a Mahalanobis distance metric for nearest neighbor regression from a training sample set. We propose a modified version of the large margin nearest neighbor metric learning method to deal with regression problems. As an application, the prediction of post-operative trunk 3-D shapes in scoliosis surgery using nearest neighbor regression is described. Accuracy of the proposed method is quantitatively evaluated through experiments on real medical data.