30 resultados para Ce^3
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Ce mmoire dcrit le dveloppement dune nouvelle mthodologie dexpansion de cycle irrversible partir de N-alkyl-3,4-dhydroprolinols pour former des N-alkyl ttrahydropyridines 3-substitues en passant par un intermdiaire aziridinium bicyclique. Cette mthode permet lintroduction dun vaste ventail de substituants la position 3 et tolre bien la prsence de groupements aux positions 2 et 6, donnant accs des pipridines mono-, di- ou trisubstitues avec un excellent diastrocontrle. De plus, il est dmontr que linformation strognique du 3,4-dhydroprolinol de dpart est totalement transfre vers le produit ttrahydropyridine. Additionnellement, une mthodologie fut dvelope pour la prparation des produits de dpart 3,4-dhydroprolinols en forme nantiopure, avec ou sans substituants aux positions 2 et 5, avec un trs bon strocontrle. Le premier chapitre prsente un rsum de la littrature sur le sujet, incluant un bref survol des mthodes existantes pour la synthse de pipridines 3-substitues, ainsi quune vue densemble de la chimie des aziridiniums. Lhypothse originale ainsi que le raisonnement pour lentreprise de ce projet y sont galement inclus. Le second chapitre traite de la synthse des N-alkyl-3,4-dhydroprolinols utiliss comme produits de dpart pour lexpansion de cycle vers les ttrahydropyridines 3-substitues, incluant deux routes synthtiques diffrentes pour leur formation. Le premier chemin synthtique utilise la L-trans-4-hydroxyproline comme produit de dpart, tandis que le deuxime est bas sur une modification de la raction de Petasis-Mannich suivie par une mtathse de fermeture de cycle, facilitant laccs aux prcurseurs pour lexpansion de cycle. Le troisime chapitre prsente une preuve de concept de la viabilit du projet ainsi que loptimisation des conditions ractionnelles pour lexpansion de cycle. De plus, il y est dmontr que linformation strognique des produits de dparts est transfre vers les produits. iv Au quatrime chapitre, ltendue des composs pouvant tre synthtiss par cette mthodologie est prsente, ainsi quune hypothse mcanistique expliquant les strochimies relatives observes. Une synthse nantioslective efficace et divergente de ttrahydropyridines 2,3-disubstitues est galement documente, o les deux substituants furent introduits partir dun intermdiaire commun en 3 tapes.
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Les proprits d'une nouvelle classe de chimie de surface base sur les monocouches auto-assembles de liquides ioniques (ILs-SAMs), ont t tudies pour une utilisation dans la construction de biocapteurs bass sur la rsonance des plasmons de surface (SPR). Les biocapteurs sont utiles pour dtecter des biomolcules spcifiques dans une matrice biologique complexe. Cependant, le signal analytique de la biomolcule spcifique peut tre masqu par ladsorption non spcifique de la matrice biologique, produisant une rponse faussement positive. Par ailleurs, l'activit des rcepteurs molculaires est souvent rduite par des techniques d'immobilisation chimique. Ainsi, il est essentiel de dterminer une surface idale pour la prparation de biocapteurs. Les liquides ioniques sont bien connus pour favoriser l'activit des rcepteurs molculaires et cette tude enqute si cette proprit importante peut se traduire sur des capteurs SPR. Diffrents liquides ioniques ont t utiliss pour former des monocouches auto-assembles sur une surface d'or. Les ILs-SAMs sont tous bass sur les sels de mercapto-(chane alkyle)nCH2-mthylimidazolium avec diffrentes chanes alkyles (n = 3, 6, 9, 12) et diffrents contre-anions (Br-, BF4-, PF6-, NTf2-). Des tudes cintiques de l'adsorption non spcifique de srum bovin ont t ralises sur des capteurs SPR avec un instrument construit sur mesure, bas sur l'interrogation des longueurs dondes SPR sur un prisme dinversion dimage (dove). Par la suite, lanti-IgG de chvre slective lIgG humain a t utilis en tant que modle pour la confection de biocapteurs sur les ILs-SAMs. En solution, il est possible deffectuer des changes du contre-anion des liquides ioniques pour un contre-anion de plus en plus hydrophobe. Cependant, lchange inverse, soit vers des anions de plus en plus hydrophile, savre impossible. Toutefois, il a t observ par les travaux prsents dans ce mmoire, que les liquides ioniques immobiliss sur une surface d'or ont la capacit d'changer leurs contre-anions rversiblement, procurant une mthode simple de moduler leurs proprits physico-chimiques. Ce phnomne a t observ par la mesure dangles de contacts et par les techniques spectroscopiques de linfrarouge moyen (mid-IR), des photolectrons de rayon-X (XPS) et par la diffusion Raman exalte par les surfaces (SERS) ii ainsi que par la spectromtrie de masse (MS). La connaissance des proprits dchange danion est importante pour prdire le comportement de ces surfaces de liquides ioniques dans les tampons et fluides biologiques.
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Les expansions du codon CAG (polyQ) sont impliques dans neuf maladies neurodgnratives. Notre groupe a dmontr que, lors de la traduction de la protine ataxine-3 (Atx3) mute qui est implique dans lataxie spinocrbelleuse de type 3 (SCA3), un changement du cadre de lecture vers un cadre dcal -1 (GCA) se produit. La traduction dans ce nouveau cadre de lecture entraine la production de polyalanine et ceci amplifierait la toxicit des polyQ. Le changement de cadre de lecture (ccl) ribosomique peut se produire des virus aux mammifres mais peu de choses sont connues sur son impact chez lhumain. Afin dtudier ce phnomne dans la protine Atx3 avec expansion de polyQ, nous avons tabli un modle de Drosophile transgnique et test si ctait lARNm ou la protine mute qui tait toxique. Nous avons aussi employ un essai de toeprinting (TP) afin didentifier lemplacement prcis o les ribosomes changent de cadre de lecture sur lARNm. Nos rsultats indiquent que la toxicit est due la prsence de polyalanines faisant suite au ccl et que lARNm en soi nest pas la cause directe de la toxicit. De plus, nous avons observ que les ribosomes sarrtent au 48ime codon glutamine et que cet arrt est spcifique aux polyQ. Larrt des ribosomes a dailleurs aussi t observ dans dautres maladies avec expansions de polyQ. Puisque ces maladies ont des caractristiques communes, un blocage de ce ccl pourrait attnuer les symptmes des patients SCA3 et dautres maladies expansions de polyQ
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La plupart des conditions dtectes par le dpistage nonatal sont relies l'une des enzymes qui dgradent les acyls-CoA mitochondriaux. Le rle physiopathologique des acyls-CoA dans ces maladies est peu connue, en partie parce que les esters lis au CoA sont intracellulaires et les chantillons tissulaires de patients humains ne sont gnralement pas disponibles. Nous avons cr une modle animal murin de l'une de ces maladies, la dficience en 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase (HL), dans le foie (souris HLLKO). HL est la dernire enzyme de la ctogense et de la dgradation de la leucine. Une dficience chronique en HL et les crises mtaboliques aiges, produisent chacune un portrait anormal et distinct d'acyls-CoA hpatiques. Ces profils ne sont pas prvisibles partir des niveaux d'acides organiques urinaires et d'acylcarnitines plasmatiques. La ctogense est indtectable dans les hpatocytes HLLKO. Dans les mitochondries HLLKO isoles, le dgagement de 14CO2 partir du [2-14C]pyruvate a diminu en prsence de 2-ketoisocaproate (KIC), un mtabolite de la leucine. Au test de tolrance au pyruvate, une mesure de la gluconogense, les souris HLLKO ne prsentent pas la rponse hyperglycmique normale. L'hyperammonimie et l'hypoglycmie, des signes classiques de plusieurs erreurs innes du mtabolisme (EIM) des acyls-CoA, surviennent de faon spontane chez des souris HLLKO et sont inductibles par l'administration de KIC. Une charge en KIC augmente le niveau d'acyls-CoA relis la leucine et diminue le niveau d'actyl-CoA. Les mitochondries des hpatocytes des souris HLLKO traites avec KIC prsentent un gonflement marqu. L'hyperammonimie des souris HLLKO rpond au traitement par l'acide N-carbamyl-L-glutamique. Ce compos permet de contourner une enzyme actyl-CoA-dpendante essentielle pour lurogense, le N-actylglutamate synthase. Ceci dmontre un mcanisme dhyperammonimie li aux acyls-CoA. Dans une deuxime EIM des acyls-CoA, la souris SCADD, dficiente en dshydrognase des acyls-CoA chanes courtes. Le profil des acyls-CoA hpatiques montre un niveau lev du butyryl-CoA particulirement aprs un jene et aprs une charge en triglycrides chane moyenne prcurseurs du butyryl-CoA.
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Le but de ce document est doffrir une analyse dtaille de trois fugues et dune pice pour orchestre de chambre, pices composes entre 2013 et 2014 et qui constituent le sommet dune dmarche compositionnelle visant la gradation de difficult dcriture et dexcution. Leur analyse comprend : une explication dtaille de leur position dans lalbum, une explication du ou des concepts qui les sous-tendent en plus dune analyse des diffrentes sections de toutes les pices.
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Lattrait des compagnies pharmaceutiques pour des structures cycliques possdant des proprits biologiques intressantes par les compagnies pharmaceutiques a orient les projets dcrits dans ce mmoire. La synthse rapide, efficace, verte et conomique de ces structures suscite de plus en plus dattention dans la littrature en raison des cibles biologiques vises qui deviennent de plus en plus complexes. Ce mmoire se divise en deux projets ciblant la synthse de deux structures aromatiques importantes dans le monde de la chimie mdicinale. Dans un premier temps, lamlioration de la synthse de drivs phnoliques a t ralise. Lapport de la chimie en flux continu dans le dveloppement de voies synthtiques plus vertes et efficaces sera tout dabord discut. Ensuite, une revue des antcdents concernant lhydroxylation dhalognure daryle sera effectue. Finalement, le dveloppement dune nouvelle approche rapide de synthse des phnols utilisant la chimie en flux continu sera prsent, suivi dun survol de ses avantages et ses limitations. Dans un deuxime temps, le dveloppement dune nouvelle mthodologie pour la formation de 3-aminoindazoles a t ralis. Tout dabord, un rsum de la littrature sur la synthse de diffrents indazoles sera prsent. Ensuite, une prsentation de deux mthodes efficaces dactivation de liens sera effectue, soit lactivation damides par lanhydride triflique et lactivation de liens CH catalyse par des mtaux de transition. Finalement, le dveloppement dune nouvelle mthodologie pour la synthse de 3-aminoindazole utilisant ces deux approches sera discut.
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Rapport d'analyse d'intervention prsent la Facult des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Matrise s sciences (M. Sc.) en psychoducation.
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De nombreux travailleurs sont exposs aux hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP). Le benzo(a)pyrne (BaP) fait partie de ce groupe de polluants. Cette substance a t classe cancrogne reconnu chez lhumain. Pour valuer l'exposition aux HAP cancrognes, plusieurs chercheurs ont propos dutiliser la mesure du 3-hydroxybenzo(a)pyrne (3-OHBaP) dans lurine des travailleurs exposs. Dans le cadre du prsent projet, deux approches de modlisation ont t dveloppes et appliques pour permettre une meilleure comprhension de la toxicocintique du BaP et son biomarqueur dintrt actuel, le 3-OHBaP, et pour aider interprter les rsultats de surveillance biologique. Un modle toxicocintique plusieurs compartiments a t dvelopp sur la base des donnes pralablement obtenues sur le rat par notre groupe. Selon le modle, le BaP inject par voie intraveineuse est rapidement distribu du sang vers les tissus (t 4 h), avec une affinit particulire pour les poumons et les composantes lipidiques des tissus. Le BaP est ensuite distribu vers la peau et le foie. Au foie, le BaP est promptement mtabolis et le 3-OHBaP est form avec une demi-vie de 3 h. Le mtabolisme pulmonaire du BaP a galement t pris en compte, mais sa contribution la cintique globale du BaP a t juge ngligeable. Une fois form, le 3-OHBaP est distribu vers les diffrents organes presque aussi rapidement que la molcule mre (t 2 h). Le profil temporel du 3-OHBaP dans le rein montre une accumulation transitoire en raison de la diffrence observe entre le taux dentre (t = 28 min) et le taux de sortie (t = 4,5 h). La clairance totale de 3-OHBaP du corps est principalement gouverne par le taux de transfert de la bile vers le tractus gastro-intestinal (t 4 h). Le modle toxicocintique plusieurs compartiments a russi simuler un ensemble indpendant de profils urinaires publis sur le 3-OHBaP. Ce modle toxicocintique compartiments s'est avr utile pour la determination des facteurs biologiques dterminants de la cintique du BaP et du 3-OHBaP. Par la suite, un modle pharmacocintique base physiologique (PCBP) reproduisant le devenir du BaP et du 3-OHBaP chez le rat a t construit. Les organes (ou tissus) reprsents comme des compartiments ont t choisis en fonction de donnes exprimentales obtenues in vivo chez le rat. Les coefficients de partition, les coefficients de permabilit, les taux de mtabolisation, les paramtres d'excrtion, les fractions absorbes et les taux d'absorption pour diffrentes voies dexposition ont t obtenus directement partir des profils sanguins, tissulaires, urinaires et fcaux du BaP et du 3-OHBaP. Les valeurs de ces derniers paramtres ont t calcules par des procdures Monte-Carlo. Des analyses de sensibilit ont ensuite t ralises pour sassurer de la stabilit du modle et pour tablir les paramtres les plus sensibles de la cintique globale. Cette modlisation a permis didentifier les facteurs dterminants de la cintique: 1) la sensibilit leve des paramtres de la mtabolisation hpatique du BaP et du 3-OHBaP ainsi que du taux d'limination; 2) la forte distribution du BaP dans les poumons par rapport d'autres tissus; 3) la distribution considrable du BaP dans les tissus adipeux et le foie; 4) la forte distribution du 3-OHBaP dans les reins; 5) le transfert limit du BaP par la diffusion tissulaire dans les poumons; 6) le transfert limit du 3-OHBaP par la diffusion tissulaire dans les poumons, les tissus adipeux et les reins; 7) la recirculation entro-hpatique significative du 3-OHBaP. Suite des analyses de qualit des ajustements des quations du modle aux donnes observes, les probabilits que les simulations reproduisent les donnes exprimentales par pur hasard se sont avres toujours infrieures 10% pour les quatre voies dexposition : intraveineuse, orale, cutane et respiratoire. Nous avons extrapol les modles cintiques du rat lhumain afin de se doter dun outil permettant de reconstituer les doses absorbes chez des travailleurs exposs dans diverses industries partir de mesures de l'volution temporelle du 3-OHBaP dans leur urine. Les rsultats de ces modlisations ont ensuite t compars ceux de simulations obtenues avec un modle toxicocintique compartiment unique pour vrifier lutilit comparative dun modle simple et complexe. Les deux types de modle ont ainsi t construits partir de profils sanguins, tissulaires, urinaires et fcaux du BaP et du 3-OHBaP sur des rats exposs. Ces donnes ont t obtenues in vivo par voie intraveineuse, cutane, respiratoire et orale. Ensuite, les modles ont t extrapols lhumain en tenant compte des dterminants biologiques essentiels des diffrences cintiques entre le rat et lhumain. Les rsultats ont montr que l'inhalation n'tait pas la principale voie d'exposition pour plusieurs travailleurs tudis. Les valeurs de concentrations de BaP dans lair utilises afin de simuler les profils dexcrtion urinaire chez les travailleurs taient diffrentes des valeurs de concentrations de BaP mesures dans lair. Une exposition au BaP par voie cutane semblait mieux prdire les profils temporels observs. Finalement, les deux types de modlisation se sont avrs utiles pour reproduire et pour interprter les donnes disponibles chez des travailleurs.
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Le transport actif de sodium par les cellules pithliales alvolaires est le principal mcanisme impliqu dans la rgulation du niveau de liquide dans le poumon distal. Le canal pithlial sodique (ENaC) exprim par les cellules pithliales alvolaires est essentiel la rsorption du liquide des poumons la naissance ainsi que la rsolution de l'dme pulmonaire chez l'adulte. L'activit et l'expression du canal ENaC sont modules par de nombreux stress pathophysiologiques. L'inflammation pulmonaire constitue un facteur important dans l'inhibition de l'expression du canal ENaC et pourrait favoriser la formation d'dme pulmonaire. Nous avons prcdemment dmontr que diffrentes cytokines pro-inflammatoires, ainsi que les lipopolysaccharides (LPS) de Pseudomonas aeruginosa, inhibent l'expression de l'ARNm ENaC par des mcanismes de rgulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle. Ces rsultats suggrent que les mcanismes qui modulent la stabilit des ARNm ENaC pourraient jouer un rle important dans la rgulation du niveau dexpression du transcrit en condition inflammatoire. Le principal objectif de mes travaux tait de caractriser les mcanismes de modulation de lARNm ENaC dans les cellules pithliales alvolaires lors de diffrents stress pathophysiologiques et dterminer si cette modulation pouvait sexpliquer en partie par une rgulation de la stabilit du transcrit. Mes travaux montrent que les LPS et la cycloheximide inhibent lexpression de lARNm ENaC de faon similaire via lactivation des voies de signalisation des MAPK ERK1/2 et p38. Cependant, les mcanismes de modulation de lexpression de l'ARNm ENaC sont diffrents puisque les LPS rpriment la transcription du gne, alors que la cycloheximide diminuerait la stabilit du transcrit via des mcanismes post-transcriptionnels impliquant la rgion 3' non traduite (3'UTR) de l'ARNm ENaC. Pour mieux tudier le rle du 3'UTR dans ce processus, nous avons dvelopp un modle Tet-Off nous permettant de mesurer la demi-vie de lARNm ENaC indpendamment de lutilisation dun inhibiteur de la transcription comme l'actinomycine D (Act. D). Nous avons montr que la demi-vie de lARNm ENaC tait de 100min, un temps beaucoup plus court que celui rapport dans la littrature. Nous avons dmontr que lAct. D a un effet stabilisateur important sur lARNm ENaC et quil ne peut tre utilis pour valuer la stabilit du transcrit. laide de diffrents mutants de dltion, nous avons entrepris de dterminer la nature des rgions du 3UTR impliques dans la modulation de la stabilit du transcrit. Nous avons trouv que le 3UTR joue un rle la fois de stabilisation (rgion 3UTR proximale) et de dstabilisation (rgion 3UTR distale) du transcrit. Notre systme nous a finalement permis de confirmer que la diminution de lARNm ENaC observe en prsence de TNF- sexpliquait en partie par une diminution importante de la stabilit du transcrit induite par cette cytokine. Enfin, nous avons identifi la nature des protines pouvant se lier au 3UTR de lARNm ENaC et dtermin lesquelles pouvaient moduler la stabilit du transcrit. Des trois protines candidates trouves, nous avons confirm que la surexpression de DHX36 et TIAL1 diminue le niveau de transcrit par un mcanisme impliquant la stabilit du messager. Les travaux prsents ici montrent la complexit des voies de signalisation induites par diffrents stress sur les cellules pithliales alvolaires et montrent comment la stabilit de lARNm ENaC et en particulier, les squences du 3UTR jouent un rle important dans la modulation du niveau de transcrit. Le modle Tet-Off que nous avons dvelopp permet destimer le temps de demi-vie rel de lARNm ENaC et montre que le 3UTR du messager joue un rle complexe dans la stabilisation du messager en condition de base ainsi quen condition pro-inflammatoire. Enfin, nous avons identifi deux protines liant lARNm qui pourraient jouer un rle important dans la modulation de la stabilit du transcrit.
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La station 3-avant de Pointe-du-Buisson (Beauharnois, Haut-Saint-Laurent, Qubec) reprsente la plus importante collection de rcipients de terre cuite datant du Sylvicole moyen ancien (-400 500 de notre re) dans le Nord-Est amricain. De plus, on trouve sur ce site une srie continue doccupations couvrant lensemble de la priode Sylvicole. En dpit de complications dordre stratigraphique (terreau homogne et pdoturbations), des concepts et des mthodes volutionnaires tirs de la thorie de lhrdit duelle sont appliqus ltude de cet assemblage. Dun point de vue anthropologique, que nous apprend ltude de lvolution et de la transmission des savoir-faire dune technologie que nous assumons exclusivement fminine au cours de la priode Sylvicole? Lauteur dfend que larchologie volutionnaire permet de dtecter le contexte de la transmission, cest--dire lorganisation socioconomique des populations du pass. Lexamen des traits stylistiques suggre que la sdentarisation estivale des bandes amrindiennes partir du Sylvicole moyen tardif favorise une homognisation des productions cramiques dans un contexte virilocal qui est la consquence dune transmission de type conformiste oprant sur un axe horizontal (entre pairs). Cependant, le passage probable des tribus iroquoiennes luxorilocalit et la matrilinarit la fin du Sylvicole se traduit par une saisissante htrognisation des pots, qui sexplique possiblement par une slection de marqueurs identitaire dordre clanique (transmission verticale entre parents et descendants). Ltude des traits techno-fonctionnels indique une diversification de la vaisselle de terre cuite mesure que les populations intensifient leurs expriences sur les cultignes. Dans lensemble, cette volution trahit une attention accrue confre la performance des pots en tant que rcipients culinaires. Par ailleurs, le concours de la sriation et de datations AMS permet la reconnaisance dun taxon Sylvicole moyen moyen caractris par une modification morphologique et dcorative des vases. Une enqute comparative portant sur un chantillon de 27 sites archologiques de lhorizon Pseudo-scallop-shell dmontre que la variation populationnelle est structure en fonction de la localisation des communauts dans un bassin hydrographique spcifique. Par consquent, lauteur soumet des pistes en vue de llaboration dune taxonomie robuste et propre au Sylvicole moyen ancien et au Sylvicole moyen moyen. Enfin, des indices de natures diverses (archologiques, paloethnobotaniques, ethnolinguistiques, paloanthropologiques, et dautres issus de la gntique des populations) suggrent une identit proto-algonquienne des bandes des deux sous-priodes susmentionnes.
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Objectif : Cette thse a pour but de prciser les mcanismes neuropsychologiques de la douleur, de la rgulation endogne de la douleur et de l'hypoalgsie induite psychologiquement (HIP) par la synthse de prs de trente ans de recherche imagerie crbrale fonctionnelle. Mthodologie : tant donn l'abondance des tudes sur le sujet et le manque d'intgration de leurs rsultats, la technique de mtaanalyse quantitative base sur les coordonnes d'activation crbrale fut privilgie dans cette thse, telle quimplmente dans l'algorithme ALE (Activation Likelyhood Estimate). Une force supplmentaire de cette thse repose sur la rigueur du processus de slection des articles. En effet, les tudes incluses dans les mtaanalyses devaient satisfaire des critres stricts d'inclusion, ceci dans le but de favoriser la prcision et la validit des conclusions subsquentes. tude 1 : Le premier article visait identifier les aires crbrales impliques dans la rduction de la douleur par des mthodes psychologiques d'interventions. Les articles retenus portent sur une varit de mthodes d'intervention, telles que le placebo, l'hypnose, la mditation, la perception de contrle sur la stimulation douloureuse et l'induction d'motions. Les rsultats indiquent que l'HIP implique un vaste rseau d'activation qui comprend le cortex cingulaire antrieur, l'insula antrieure, les zones orbitofrontale et prfrontale latrale, ainsi que les rgions paritale, temporale et souscorticales. Ces activations reflteraient l'implication des mcanismes neuropsychologiques cognitifs et motionnels sous-tendent les interventions psychologiques cibles par ces tudes, incluant la conscience de soi et la motivation. De plus, les divergences de patron d'activation entre les approches ont t explores, notamment pour le placebo et la distraction. tude 2 : Le deuxime article a identifi des patrons d'activations prfrentiellement associs la perception de la douleur, l'HIP, ainsi que des activations communment associes la douleur et l'HIP. Les rsultats indiquent que 1) la perception de la douleur est associe l'activation d'aires somatosensorielles et motrices, ce qui pourrait tre le reflet de la prparation d'une action adaptative, 2) l'HIP est lie l'engagement de rgions prfrontales antromdianes et orbitales, possiblement en lien avec des processus motivationnels et motionnels, et 3) la douleur et l'HIP sont associs l'activation d'aires prfrontales dorsolatrales, de l'insula antrieure et du cortex cingulaire moyen, ce qui pourrait reflter l'engagement spontan pendant la douleur de mcanismes endognes de rgulation descendante. Conclusion : Par ces tudes, cette thse fait le point sur les mcanismes crbraux impliqus diffrentiellement dans la perception de la douleur, dans sa rgulation endogne et dans l'hypoalgsie induite psychologiquement.
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Pyrroles are found in various natural products and in the chemical composition of certain drugs because of their interesting biological properties. Lipitor, Tolmetin and Amtolmetin are examples of drugs with 1,2,5-substituted pyrroles in their composition, in which biological activities have been certified. Moreover, pyrroles are used as precursors of semiconductor polymers, oligomers and dendrimers useful for the synthesis of electroluminescent materials used in devices, such as organic light-emitting diodes, field-effect transistors, solar and organic photovoltaic cells. We are interested in conjugated polymers based on pyrrole due to their optical properties, electrochemical and the conductivity produced by electron delocalization along their carbon chains. The overall objective of the work presented in this thesis is the synthesis of new molecules based on pyrrole for studying their electronic and electrochemical properties as well for the synthesis of conjugated polymers. Initially, we performed the synthesis of 1,3,5-tri-(1-alkyl-5-methylpyrrol-2-yl)benzenes, which may serve as precursors for the synthesis of conjugated dendrimers. Their synthesis was made in three steps starting from trimethyl 1,3,5-benzene-tricarboxylate which was converted to 1,3,5-tri-(pent-4-enoyl)benzene using vinylmagnesium bromide in a Grignard reaction catalyzed by copper cyanide. The olefins of 1,3,5-tri-(pent-4-enoyl)benzene were oxidized to produce 1,3,5-tri-(4-oxopentanoyl)benzene using a modified protocol of the Tsuji-Wacker reaction. Subsequent, Paal-Knorr condensation reactions on 1,3,5-tri-(4-oxopentanoyl)benzene with different amines were used to synthesize 1,3,5-tri-(1-alkyl-5-methylpyrrol-2-yl)benzenes with different N-substituents in yields between 44 and 60%. Incomplete reaction of vinylmagnesium bromide with trimethyl 1,3,5-benzenetricarboxylate gave the methyl-3,5-di(pent-4-enoyl)benzoate, which was converted to methyl-3,5-dipyrrolylbenzoate following the reaction of Tsuji- Wacker and Paal-Knorr with yields between 30 and 60%. The photochemical and electrochemical properties of the 1,3,5-tri-(1-alkyl-5-methylpyrrol-2-yl)benzenes and methyl-3,5-dipyrrolylbenzoates were studied in collaboration with the research group of professor William Skene. The results have shown that both types of pyrrole have potential for the synthesis of conjugated polymers and dendrimers used in the manufacture of electroluminescent materials. Following these encouraging results, we performed the synthesis of 6,12-dimethyl-1,5-dipyrrolediazocane. Methyl N-(Boc)--alaninate was converted to its corresponding homoallylic ketone, which was oxidized to N-(Boc)aminoheptan-3,6-dione. The Paal-Knorr condensation between N-(Boc)aminoheptan-3,6-dione and aminoheptan-3,6-dione hydrochloride gave 6,12-dimethyl-1,5-dipyrrolediazocane in 17% yield. In sum, we have synthesized and characterized seven new molecules, six of them having photochemical and electrochemical properties interesting for the synthesis of conjugated polymers and dendrimers. The latter offering potential as precursor for the conception of compounds of therapeutic interest.
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Le rcepteur boueur CD36 facilite linternalisation des acides gras libres non estrifis (AGNE) au niveau des tissus cardiaque et priphriques. Lors dune ischmie-reperfusion du myocarde (MI/R), les dommages produits sont en partie lis linternalisation des AGNE et la production despces ractives de loxygne, contrairement ce qui est observ chez des souris dficientes en CD36 (CD36-/-). Nous avons mis lhypothse selon laquelle le CP-3(iv), un ligand synthtique du rcepteur CD36, exercerait un effet cardioprotecteur en rduisant la taille de la zone myocardique infarcie lors dune ischmie transitoire du myocarde. Nos objectifs taient 1) de dterminer leffet cardioprotecteur du CP-3(iv) et 2) de dfinir son mcanisme. Pour cela, des tudes in vivo et ex vivo ont t faites. Des souris de type sauvage ont t traites avec le CP-3(iv) (289 nmol/kg) par voie sous-cutane pendant 14 jours avant dtre soumises 30 minutes dischmie suivant la ligature de lartre coronaire gauche descendante et de sa reperfusion pendant une priode de 6 ou 48 heures. De plus, des coeurs isols de souris ont t perfuss 30 minutes, suivi de 40 minutes faible dbit (10%) et de 30 minutes de reperfusion pendant laquelle le coeur est perfus avec le CP-3(iv) une concentration de 10-6 M. Nos travaux ont montr que leffet cardioprotecteur dun traitement prventif par le CP-3(iv) permet de diminuer la taille de linfarctus et prserve lhmodynamie cardiaque de faon dpendante du CD36 puisque cet effet est non visible chez les souris CD36-/-. De plus, le CP-3(iv) exerce non seulement un effet systmique, mais aussi un effet cardioprotecteur direct sur le coeur isol.
Resumo:
Lobsit est un facteur de risque li des problmes physiques, motionnels et comportementaux. Aujourdhui, lalimentation est compose dun rgime typiquement occidental Western diet qui est riche en acides gras saturs (AGS) et pauvre en acides gras polyinsaturs (AGPI) tel que les omga-3 (N-3) et occasionnant un dsquilibre du ratio alimentaire N-6/N-3. Ce dsquilibre est une des causes de la prvalence des maladies mentales y compris celles des troubles de l'humeur et de lanxit. Lacide docosahexanoque (ADH, 22: 6 n-3) est lacide gras (AG) le plus abondant dans le cerveau et son accumulation est particulirement leve pendant la priode prinatale. Il joue un rle important dans le dveloppement neuronal et d'autres fonctions du cerveau tel l'apprentissage et la mmoire. Des perturbations de lenvironnement prinatal peuvent influencer trs long terme lavenir de la descendance en la rendant plus susceptible de dvelopper des problmes dobsit dans un contexte nutritionnel riche. On ignore cependant si le dficit alimentaire chez la mre et particulirement en ADH aura un impact sur la motivation alimentaire de la progniture. Lobjectif principal de cette thse est dtudier le rle potentiel des N-3 sur la balance nergtique, la motivation alimentaire, la dpression et le niveau danxit des descendants de souris mles adultes assujetties une alimentation riche en gras. Nos donnes ont dmontr quun rgime maternel dficitaire en ADH durant la priode prinatale incitait la descendance fournir plus deffort afin dobtenir un aliment palatable. Ceci entranerait un drglement de lhomostasie nergtique en augmentant le gain de poids et en diminuant lactivit locomotrice tout en exacerbant le comportement de type anxieux ds que les souris sont exposes un milieu obsogne. Les acides gras libres (AGL) sont des nutriments essentiels fonctionnant comme des molcules de signalisation dans le cerveau en ayant des rcepteurs qui jouent un rle important dans le contrle du mtabolisme nergtique. Parmi eux, on distingue un rcepteur coupl la protine G (GPCR), le GPR120. Ce rcepteur activ par les AGPI -3 intervient dans les mcanismes anti-inflammatoires et insulino-rsistants via les N-3. Une mutation dans le gne GPR120 occasionne par une rduction de lactivit de signalisation du gne est lie lobsit humaine. L'objectif premier de cette deuxime tude tait dvaluer l'impact de la stimulation pharmacologique de GPR120 dans le systme nerveux central (SNC) sur l'alimentation, les dpenses d'nergie, le comportement de type anxieux et la rcompense alimentaire. Nos rsultats dmontrent quune injection centrale aigu d'agoniste GPR120 III rduit la prise alimentaire ad libitum et la motivation alimentaire pour un aliment riche en gras et en sucre; ainsi que les comportements de type anxieux. Linjection centrale chronique (21 jours) de ce mme agoniste GPR120 III transmis par une pompe osmotique a dmontr que les souris places sous dite hypercalorique (HFD nont prsent aucune modification lors de la prise alimentaire ni de gain de poids mais quil y avait comparativement au groupe de vhicule, une rduction du comportement de type anxieux, que ce soit dans le labyrinthe en croix surlev (LCS) ou dans le test champ ouvert (OFT). LADH est reconnu pour ses proprits anorexignes au niveau central. De plus, la stimulation des rcepteurs de GPR120 au niveau du cerveau avec un agoniste synthtique peut produire un effet intense intervenir sur le comportement li l'alimentation des rongeurs. Trouver une approche visant contrler la fois la neuroinflammation, la rcompense alimentaire et les troubles motionnels aiderait assurment au traitement de l'obsit et du diabte de type 2.
Resumo:
Rapport d'analyse d'intervention prsent la Facult des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Matrise s sciences (M. Sc.) en psychoducation.
