Limited sampling strategies for estimation of cyclosporine exposure in pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients : methodological improvement and introduction of sampling time deviation analysis.

Le suivi thérapeutique est recommandé pour l’ajustement de la dose des agents immunosuppresseurs. La pertinence de l’utilisation de la surface sous la courbe (SSC) comme biomarqueur dans l’exercice du suivi thérapeutique de la cyclosporine (CsA) dans la transplantation des cellules souches hématopoïétiques est soutenue par un nombre croissant d’études. Cependant, pour des raisons intrinsèques à la méthode de calcul de la SSC, son utilisation en milieu clinique n’est pas pratique. Les stratégies d’échantillonnage limitées, basées sur des approches de régression (R-LSS) ou des approches Bayésiennes (B-LSS), représentent des alternatives pratiques pour une estimation satisfaisante de la SSC. Cependant, pour une application efficace de ces méthodologies, leur conception doit accommoder la réalité clinique, notamment en requérant un nombre minimal de concentrations échelonnées sur une courte durée d’échantillonnage. De plus, une attention particulière devrait être accordée à assurer leur développement et validation adéquates. Il est aussi important de mentionner que l’irrégularité dans le temps de la collecte des échantillons sanguins peut avoir un impact non-négligeable sur la performance prédictive des R-LSS. Or, à ce jour, cet impact n’a fait l’objet d’aucune étude. Cette thèse de doctorat se penche sur ces problématiques afin de permettre une estimation précise et pratique de la SSC. Ces études ont été effectuées dans le cadre de l’utilisation de la CsA chez des patients pédiatriques ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques. D’abord, des approches de régression multiple ainsi que d’analyse pharmacocinétique de population (Pop-PK) ont été utilisées de façon constructive afin de développer et de valider adéquatement des LSS. Ensuite, plusieurs modèles Pop-PK ont été évalués, tout en gardant à l’esprit leur utilisation prévue dans le contexte de l’estimation de la SSC. Aussi, la performance des B-LSS ciblant différentes versions de SSC a également été étudiée. Enfin, l’impact des écarts entre les temps d’échantillonnage sanguins réels et les temps nominaux planifiés, sur la performance de prédiction des R-LSS a été quantifié en utilisant une approche de simulation qui considère des scénarios diversifiés et réalistes représentant des erreurs potentielles dans la cédule des échantillons sanguins. Ainsi, cette étude a d’abord conduit au développement de R-LSS et B-LSS ayant une performance clinique satisfaisante, et qui sont pratiques puisqu’elles impliquent 4 points d’échantillonnage ou moins obtenus dans les 4 heures post-dose. Une fois l’analyse Pop-PK effectuée, un modèle structural à deux compartiments avec un temps de délai a été retenu. Cependant, le modèle final - notamment avec covariables - n’a pas amélioré la performance des B-LSS comparativement aux modèles structuraux (sans covariables). En outre, nous avons démontré que les B-LSS exhibent une meilleure performance pour la SSC dérivée des concentrations simulées qui excluent les erreurs résiduelles, que nous avons nommée « underlying AUC », comparée à la SSC observée qui est directement calculée à partir des concentrations mesurées. Enfin, nos résultats ont prouvé que l’irrégularité des temps de la collecte des échantillons sanguins a un impact important sur la performance prédictive des R-LSS; cet impact est en fonction du nombre des échantillons requis, mais encore davantage en fonction de la durée du processus d’échantillonnage impliqué. Nous avons aussi mis en évidence que les erreurs d’échantillonnage commises aux moments où la concentration change rapidement sont celles qui affectent le plus le pouvoir prédictif des R-LSS. Plus intéressant, nous avons mis en exergue que même si différentes R-LSS peuvent avoir des performances similaires lorsque basées sur des temps nominaux, leurs tolérances aux erreurs des temps d’échantillonnage peuvent largement différer. En fait, une considération adéquate de l'impact de ces erreurs peut conduire à une sélection et une utilisation plus fiables des R-LSS. Par une investigation approfondie de différents aspects sous-jacents aux stratégies d’échantillonnages limités, cette thèse a pu fournir des améliorations méthodologiques notables, et proposer de nouvelles voies pour assurer leur utilisation de façon fiable et informée, tout en favorisant leur adéquation à la pratique clinique.

In vitro and in vivo effects of deoxynivalenol (DON) mycotoxin on porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) in piglets

Les récoltes de céréales sont souvent contaminées par des moisissures qui se développent pendant la récolte et l’entreposage et produisent des métabolites secondaires appelés mycotoxines. Le porc est reconnu pour être sensible au déoxynivalénol (DON). L’infection virale la plus importante chez le porc est causée par le virus du syndrome reproducteur et respiratoire porcin (VSRRP). Celui-ci provoque un syndrome grippal et des troubles de reproduction. L’objectif du présent projet était de déterminer l'effet in vitro de DON sur la réplication du VSRRP dans de lignées cellulaires permissives, MARC-145 et PAM, et déterminer in vivo l'impact de DON dans des aliments naturellement contaminés sur l’infection au VSRRP chez le porcelet. Tout d’abord, les cellules ont été incubées avec des doses croissantes de DON et ont été infectées avec du VSRRP pour évaluer la viabilité et la mortalité cellulaire, la réplication virale et l’expression de cytokines. Les résultats ont montré que les concentrations de DON de 560ng/ml et plus affectaient significativement la survie des cellules MARC-145 et PAM infectées par le VSRRP. En revanche, il y avait une augmentation significative de la viabilité et une réduction de la mortalité cellulaire à des concentrations de DON de 140 à 280 ng/ml pour les cellules PAM et de 70 à 280 ng/ml pour les cellules MARC-145 avec une réduction de l'effet cytopathique provoqué parle VSRRP. Au niveau in vivo, 30 porcelets divisés en 3 groupes de 10 porcelets et nourris pendant 2 semaines avec 3 différentes diètes naturellement ont été contaminées avec DON (0; 2,5 et 3,5 mg/kg). Les porcelets ont été subdivisés en 6 groupes, 3 groupes de 6 porcelets et ont été exposés au DON pendant 2 semaines et infectés par voie intratrachéale et intramusculaire avec le virus. Les 3 autres groupes de 4 porcelets servaient de contrôle non infectés. Les signes cliniques ont été enregistrés pendant 21 jours. La virémie a été évaluée par PCR. À la fin de l’expérimentation, les porcelets ont été euthanasiés et les lésions pulmonaires ont été évaluées. Les résultats ont montré que l’ingestion de DON à 3,5 mg/kg a augmenté l’effet du VSRRP sur la sévérité des signes cliniques, les lésions pulmonaires et la mortalité. L’ingestion de DON à 2,5 mg/kg a entrainé une augmentation de la virémie au jour 3 après l’infection mais sans impact sur les signes cliniques et les lésions pulmonaires. Mot clés: DON, VSRRP, MARC-145, PAM, effet cytopathique, cytokines, PCR

Population Ethics, Social Choice Theory, and Two problems in the Measurement of Economic Poverty

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The doing and undoing of global literature : myth, microcosm and atopia in triestine writing

La présente étude conduit les traditions fragmentées de la culture littéraire de Trieste vers les préoccupations contemporaines de la littérature mondiale à l’époque actuelle où la mondialisation est largement perçue comme le paradigme historique prédominant de la modernité. Ce que j’appelle la « littérature globalisée » renvoie à la refonte de la Weltliteratur – envisagée par Goethe et traduite comme « world literature » ou la « littérature universelle » – par des discours sur la culture mondiale et le post-nationalisme. Cependant, lorsque les études littéraires posent les questions de la « littérature globalisée », elles sont confrontées à un problème : le passage de l’idée universelle inhérente au paradigme de Goethe entre le Scylla d’un internationalisme relativiste et occidental, et le Charybde d’un mondialisme atopique et déshumanisé. Les spécialistes de la littérature mondiale qui tendent vers la première position acquièrent un fondement institutionnel en travaillant avec l’hypothèse implicite selon laquelle les nations sont fondées sur les langues nationales, ce qui souscrit à la relation entre la littérature mondiale et les littératures nationales. L’universalité de cette hypothèse implicite est réfutée par l’écriture triestine. Dans cette étude, je soutiens que l’écriture triestine du début du XXe siècle agit comme un précurseur de la réflexion sur la culture littéraire globalisée du XXIe siècle. Elle dispose de sa propre économie de sens, de sorte qu’elle n’entre pas dans les nationalismes littéraires, mais elle ne tombe pas non plus dans le mondialisme atopique. Elle n’est pas catégoriquement opposée à la littérature nationale; mais elle ne permet pas aux traditions nationales de prendre racine. Les écrivains de Triestine exprimaient le désir d’un sentiment d’unité et d’appartenance, ainsi que celui d’une conscience critique qui dissout ce désir. Ils résistaient à l’idéalisation de ces particularismes et n’ont jamais réussi à réaliser la coalescence de ses écrits dans une tradition littéraire unifiée. Par conséquent, Trieste a souvent été considérée comme un non-lieu et sa littérature comme une anti-littérature. En contournant les impératifs territoriaux de la tradition nationale italienne – comme il est illustré par le cas de Italo Svevo – l’écriture triestine a été ultérieurement incluse dans les paramètres littéraires et culturels de la Mitteleuropa, où son expression a été imaginée comme un microcosme de la pluralité supranationale de l’ancien Empire des Habsbourg. Toutefois, le macrocosme projeté de Trieste n’est pas une image unifiée, comme le serait un globe; mais il est plutôt une nébuleuse planétaire – selon l’image de Svevo – où aucune idéalisation universalisante ne peut se réaliser. Cette étude interroge l’image de la ville comme un microcosme et comme un non-lieu, comme cela se rapporte au macrocosme des atopies de la mondialisation, afin de démontrer que l’écriture de Trieste est la littérature globalisée avant la lettre. La dialectique non résolue entre faire et défaire la langue littéraire et l’identité à travers l’écriture anime la culture littéraire de Trieste, et son dynamisme contribue aux débats sur la mondialisation et les questions de la culture en découlant. Cette étude de l’écriture triestine offre des perspectives critiques sur l’état des littératures canoniques dans un monde où les frontières disparaissent et les non-lieux se multiplient. L’image de la nébuleuse planétaire devient possiblement celle d’un archétype pour le monde globalisé d’aujourd’hui.