Progrès vers la synthèse totale de la calyciphylline B

Les alcaloïdes Daphniphyllum constituent une vaste famille de produits naturels isolés à partir de plantes à feuillage persistant couramment utilisés dans la médecine chinoise traditionnelle. Ils affichent une gamme impressionnante d'activités biologiques; antipyrétique, anti-inflammatoire, antioxydant et même anticancéreux. La calyciphylline B appartient à cette famille et possède un motif original comprenant sept stéréocentres adjacents, dont un stéréocentre quaternaire tout carbone, avec un échafaudage hexacyclique. Sa structure a été déterminée par données spectroscopiques, plus précisément par des techniques de RMN 2D. Malgré le peu d'information sur son activité biologique, sa synthèse représente sans le moindre doute un grand défi pour les chimistes organiciens. Le groupe de recherche du Prof. Hanessian a entrepris la synthèse totale de la calyciphylline B en 2010, laquelle est toujours en cours. Une nouvelle approche a été développée pour la préparation d'un intermédiaire azabicyclo[3.3.0]octane avancé. Ce mémoire résume les travaux de recherche de l'auteur sur les progrès réalisés pour la voie alternative élaborée par le groupe du prof. Hanessian. Le travail effectué comprend la formation d'un stéréocentre quaternaire, l'alkylation d'un énolate sur un triflate d'alkyle secondaire, une réduction diastéréosélective, une cyclisation réductrice ainsi qu'une oxydation de Wacker régiosélective.

L'impact des cellules dendritiques dans la dérégulation des cellules B dans un contexte d'infection au virus d'immunodéficience humaine

Les cellules dendritiques (DC) sont parmi les premières cellules à rencontrer le virus d’immunodéficience humaine (VIH) au niveau des muqueuses. De plus, le fait que les DC sont, de manière directe ou indirecte par le virus et ses composantes, altérées tant par leur nombre, leur phénotype et leur fonction suggère leur implication dans les dérégulations des cellules B. Selon cette hypothèse, des études longitudinales impliquant des individus infectés au VIH-1 présentant différents profils de progression clinique menées dans notre laboratoire ont démontré que les altérations des cellules B sont concomitantes à une augmentation de l’expression de BLyS/BAFF dans le sang ainsi que par les DC myéloïdes (mDC) sanguines. De plus, lors de travaux antérieurs utilisant le modèle murin VIH-transgénique, les altérations des cellules B ont démontré une implication des DC et d’un excès de BLyS/BAFF, et ce, dépendamment du facteur négatif du VIH (Nef). Dans cette optique, nous investiguons dans cette présente étude l’implication de Nef dans la modulation du phénotype des DC ainsi que dans les dérégulations des cellules B. Chez tous les patients virémiques infectés au VIH-1, nous avons détecté la présence de Nef dans le plasma ainsi qu’au niveau des mDC et de leurs précurseurs d’origine monocytaire, tout au long du suivi de la progression clinique et au-delà de la thérapie antirétrovirale (ART). La surexpression de BLyS/BAFF est associée à la présence de Nef au niveau des mDC et de leur précurseur.. Des essais in vitro ont permis de démontrer l’induction d’un phénotype proinflammatoire par des mDC dérivés de monocytes lorsqu’en présence de Nef soluble, via l’augmentation de l’expression de BLyS/BAFF et de TNF-α, et où cet effet est bloqué par l’ajout de l’acide rétinoïque. Nos résultats suggèrent donc que Nef est impliquée dans le déclenchement et la persistance des dérégulations des cellules B retrouvées chez les individus infectés au VIH-1. Basé sur nos observations, une thérapie adjointe impliquant le blocage de BLyS/BAFF et/ou Nef pourrait contribuer au contrôle de l’inflammation et des altérations des cellules B. De plus, la quantification de Nef post-ART pourrait s’avérer utile dans l’évaluation du statut des réservoirs. Précédemment, nous avons démontré que les dérégulations des cellules B sanguines de ces mêmes individus présentant un profil de progression rapide et classique sont accompagnées par l’augmentation de la fréquence d’une population partageant des caractéristiques des cellules B transitionnelles immatures (TI) et des cellules B de la zone marginale (ZM), que nous avons nommé les cellules B précurseur de la ZM. Toutefois, cette population est préservée chez les contrôleurs élites, chez qui nous avons trouvé une diminution significative de la fréquence des cellules B de la ZM présentant des marqueurs phénotypiques plus matures. Récemment, ces cellules ont été associées à un potentiel de fonction régulatrice (Breg), motivant ainsi notre poursuite, dans cette étude, de la caractérisation de ces cellules B. Comme pour les individus non infectés au VIH-1, nous avons démontré que les cellules B matures de la ZM contrôlent leur capacité de production d’IL-10 chez les contrôleurs élites, contrairement à une augmentation chez les progresseurs rapides et classiques. Aussi, les cellules B précurseur de la ZM des contrôleurs élites fournissent une expression importante de LT-α lorsque comparés aux individus non infectés au VIH-1, alors que cet apport de LT-α est attribué aux cellules B TI chez les progresseurs. Le contrôle de la progression clinique semble associé à un ratio en faveur de LT-α vs IL-10 au niveau des cellules B précurseur de la ZM. Nos résultats suggèrent qu’un maintien de l’intégrité du potentiel régulateur ainsi qu’une expression augmentée de LT-α par les cellules B de première ligne, telles les populations de la ZM, sont impliqués dans le contrôle de la progression clinique du VIH-1, possiblement par leur contribution à la modulation et l’homéostasie immunitaire. De telles populations doivent être considérées lors de l’élaboration de vaccins, ces derniers cherchant à générer une réponse protectrice de première ligne et adaptative.

Impact des niveaux de B-hydroxybutyrate sur la productivité des chèvres laitières

L’augmentation du β-hydroxybutyrate (BHB) est un changement biochimique que l’on retrouve lors de toxémie de gestation, une maladie d’importance chez la chèvre laitière. L’hypercétonémie n’ayant pas été définie chez la chèvre laitière, les objectifs de cette étude étaient de définir l’hypercétonémie pré-partum en utilisant les valeurs de BHB sanguin obtenues à la ferme à l’aide d’un appareil portatif (Precision Xtra®) permettant de prédire de façon optimale le risque de développer la maladie ou le risque de mortalité lors du dernier mois de gestation. L’appareil a préalablement été validé pour son utilisation chez la chèvre (n = 114) à la ferme (n = 3) et a démontré une excellente corrélation (r² = 0,95) avec l’analyse standard en laboratoire. Un total de 1081 chèvres gestantes provenant de 10 élevages commerciaux du Québec (Canada) ont été prélevées hebdomadairement durant les 5 dernières semaines de gestation. Nos résultats ont montré qu’il est possible de définir l’hypercétonémie pré-partum en mesurant le risque de développer la toxémie de gestation et le risque de mortalité lors du dernier mois de gestation en utilisant les valeurs de cétonémie à la ferme. Les seuils établis varient entre 0,4 et 0,9 mmol/L lors des 5 dernières semaines de gestation pour la toxémie de gestation et entre 0,6 et 1,4 mmol/L pour le risque de mortalité. La 4e semaine pré-partum est la semaine permettant le mieux d’évaluer le risque de toxémie de gestation et de mortalité associé à l’hypercétonémie. Ces valeurs permettront un diagnostic précoce de la maladie.

Étude de la migration des populations de lymphocytes B du sang de patients infectés par le virus d’immunodéficience humaine (VIH)

La dérégulation du compartiment de cellules B est une conséquence importante de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). On observe notamment une diminution des nombres de lymphocytes B sanguins ainsi qu’une variation des fréquences relatives des différentes populations de lymphocytes B chez les individus infectés par rapport aux contrôles sains. Notre laboratoire a précédemment démontré l’implication des cellules dendritiques dans la dérégulation des lymphocytes B via la roduction excessive de BLyS/BAFF, un stimulateur des cellules B. De plus, lors l’études menées chez la souris transgénique présentant une maladie semblable au SIDA, et chez la souris BLyS/BAFF transgénique, l’infection au VIH-1 fut associée à une expansion de la zone marginale (MZ) de la rate. De façon intéressante, nous observons chez les contrôleurs élites une diminution de la population B ‘mature’ de la MZ. Il s’agit du seul changement important chez les contrôleurs élites et reflète possiblement un recrutement de ces cellules vers la périphérie ainsi qu’une implication dans des mécanismes de contrôle de l’infection. Pour tenter d’expliquer et de mieux comprendre ces variations dans les fréquences des populations B, nous avons analysé les axes chimiotactiques CXCL13-CXCR5, CXCL12-CXCR4/CXCR7, CCL20-CCR6 et CCL25-CCR9. L’étude longitudinale de cohortes de patients avec différents types de progression clinique ou de contrôle de l’infection démontre une modulation des niveaux plasmatiques de la majorité des chimiokines analysées chez les progresseurs rapides et classiques. Au contraire, les contrôleurs élites conservent des niveaux normaux de chimiokines, démontrant leur capacité à maintenir l’homéostasie. La migration des populations de cellules B semble être modulée selon la progression ou le contrôle de l’infection. Les contrôleurs élites présentent une diminution de la population B ‘mature’ de la MZ et une augmentation de la fréquence d’expression du récepteur CXCR7 associé à la MZ chez la souris, suggérant un rôle important des cellules de la MZ dans le contrôle de l’infection au VIH-1. De façon générale, les résultats dans cette étude viennent enrichir nos connaissances du compartiment de cellules B dans le contexte de l’infection au VIH-1 et pourront contribuer à élaborer des stratégies préventives et thérapeutiques contre ce virus.

La genèse de The Souls of Black Folk : le chapitre initial de la vie intellectuelle de W. E. B. Du Bois, 1885-1903

En 1903, paraît le magnum opus de William Edward Burghardt Du Bois, The Souls of Black Folk. Ce dernier écrit cet ouvrage en poursuivant trois objectifs. Primo, il souhaite démontrer que Booker T. Washington et ses supporters font fausse route en défendant l’idée selon laquelle les Afro-américains pourront accéder à un avenir meilleur en échangeant leurs droits politiques contre des opportunités économiques. Secundo, Du Bois cherche à faire la lumière sur les talents distinctifs et les grandes réalisations de son peuple afin de convaincre les Blancs que les Noirs ne leur sont pas biologiquement ou moralement inférieurs et, par conséquent, que l’égalité raciale doit être totale et immédiate. Tertio, il veut persuader les Américains de devenir de meilleurs citoyens, en renouant avec les idéaux de leur République et en vivant en fonction de principes moraux élevés. L’écriture de Souls marque un tournant majeur dans la vie intellectuelle de son auteur, car il renonce à cette époque au discours conciliatoire qu’il avait tenu dans sa jeunesse. Les idées qu’il défend dans son livre ont germé quelques années plus tôt, au contact de certains de ses professeurs de l’Université de Berlin, d’Alexander Crummell et surtout, en effectuant une étude de terrain sur la communauté noire de Philadelphie. Du Bois réalise alors l’ampleur des injustices dont sont victimes les Noirs et contre lesquelles la bonne volonté et le travail acharné ne peuvent rien.