Mécanismes cellulaires de l'induction du facteur de transcription Nur77 après un traitement aux antipsychotiques

Les antipsychotiques sont utilisés en clinique depuis plus de 50 ans pour pallier aux symptômes de la schizophrénie. Malgré une recherche intensive, les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’effet clinique de cette médication demeurent encore nébuleux. Ces drogues sont reconnues comme des antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine et peuvent moduler la transcription génique dans le striatum. Au cours des recherches qui ont mené à l'écriture de cette thèse, nous avons exploré l’expression de Nur77, un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, afin de caractériser le rôle de la dopamine, la sérotonine, l’adénosine et le glutamate dans la régulation génique contrôlée par les antagonistes D2. En premier lieu, nous avons examiné l’impact de la co-administration d’agents sérotonergiques et adrénergiques sur l’expression de l’ARNm de Nur77 induite par l’halopéridol, un antipsychotique de première génération. Nous avons observé que le 8-OH-DPAT et le MDL11939 préviennent partiellement l’induction de Nur77 dans le striatum. Au contraire, l’idazoxan potentialise l’effet de l’halopéridol sur l’expression de Nur77 alors que le prazosin reste sans effet. Ces résultats démontrent que l’expression striatale de Nur77 induite par l’halopéridol peut être modulée à la baisse avec un agoniste 5-HT1A ou un antagoniste 5-HT2A. Par la suite, nous avons évalué dans divers paradigmes expérimentaux l’effet de l’éticlopride, un antagoniste spécifique D2, afin d’explorer davantage le mécanisme de l’effet transcriptionnel des antagonistes D2. Étonnamment, la suppression de l’isoforme D2L chez la souris D2L KO ne réduit pas la réponse de l’éticlopride dans le striatum. Par contre, une lésion corticale avec l’acide iboténique bloque l’effet de l’éticlopride sur la transcription de Nur77, suggérant un rôle du glutamate. La combinaison d’un antagoniste des récepteurs métabotropes du glutamate de types 5 (mGluR5) et d’un antagoniste des récepteurs de l’adénosine A2A abolit complètement l’augmentation de la transcription de Nur77 induit par l’éticlopride dans le striatum. La modulation directe de l’expression striatale de Nur77 par les récepteurs mGluR5 et A2A a été confirmée dans un modèle de cultures organotypiques de tranches cérébrales. Ces résultats démontrent clairement que la modulation de l’expression génique dans le striatum, à la suite d’un traitement avec un antagoniste D2 pourrait être indépendante d’une interaction directe avec les récepteurs D2 post-synaptiques, et reposerait plutôt sur son interaction avec les récepteurs D2 hétérosynaptiques des afférences corticostriées et l’activation subséquente des récepteurs post-synaptiques du glutamate et de l’adénosine. En résumé, nos résultats suggèrent que l’interaction des antipsychotiques atypiques avec les récepteurs 5-HT2A et 5-HT1A pourrait expliquer la différence dans le patron d’expression génique induit par ces drogues en comparaison avec les antipsychotiques typiques. De plus, nos résultats révèlent un nouveau mécanisme d’action des antagonistes D2 et supportent un rôle primordial du glutamate et de l’adénosine dans les effets des antipsychotiques de première génération.

A virtual reality approach to the study of visually driven postural control in developing and aging humans

L'être humain utilise trois systèmes sensoriels distincts pour réguler le maintien de la station debout: la somesthésie, le système vestibulaire, et le système visuel. Le rôle de la vision dans la régulation posturale demeure peu connu, notamment sa variabilité en fonction de l'âge, du type développemental, et des atteintes neurologiques. Dans notre travail, la régulation posturale induite visuellement a été évaluée chez des participants au développement et vieillissement normaux âgés de 5-85 ans, chez des individus autistes (développement atypique) âgés de 12-33 ans, ainsi que chez des enfants entre 9-18 ans ayant subi un TCC léger. À cet effet, la réactivité posturale des participants en réponse à un tunnel virtuel entièrement immersif, se mouvant à trois niveaux de vélocité, a été mesurée; des conditions contrôles, où le tunnel était statique ou absent, ont été incluses. Les résultats montrent que la réactivité (i.e. instabilité) posturale induite visuellement est plus élevée chez les jeunes enfants; ensuite, elle s'atténue pour rejoindre des valeurs adultes vers 16-19 ans et augmente de façon linéaire en fonction de l'âge après 45 ans jusqu'à redevenir élevée vers 60 ans. De plus, à la plus haute vélocité du tunnel, les plus jeunes participants autistes ont manifesté significativement moins de réactivité posturale comparativement à leurs contrôles; cette différence n'était pas présente chez des participants plus âgés (16-33 ans). Enfin, les enfants ayant subi un TCC léger, et qui étaient initialement modérément symptomatiques, ont montré un niveau plus élevé d'instabilité posturale induite visuellement que les contrôles, et ce jusqu'à 12 semaines post-trauma malgré le fait que la majorité d'entre eux (89%) n'étaient plus symptomatiques à ce stade. En somme, cela suggère la présence d'une importante période de transition dans la maturation des systèmes sous-tendant l'intégration sensorimotrice impliquée dans le contrôle postural vers l'âge de 16 ans, et d'autres changements sensorimoteurs vers l'âge de 60 ans; cette sur-dépendance visuelle pour la régulation posturale chez les enfants et les aînés pourrait guider l'aménagement d'espaces et l'élaboration d'activités ajustés à l'âge des individus. De plus, le fait que l'hypo-réactivité posturale aux informations visuelles chez les autistes dépende des caractéristiques de l'environnement visuel et de l'âge chronologique, affine notre compréhension des anomalies sensorielles propres à l'autisme. Par ailleurs, le fait que les enfants ayant subi un TCC léger montrent des anomalies posturales jusqu'à 3 mois post-trauma, malgré une diminution significative des symptômes rapportés, pourrait être relié à une altération du traitement de l'information visuelle dynamique et pourrait avoir des implications quant à la gestion clinique des patients aux prises avec un TCC léger, puisque la résolution des symptômes est actuellement le principal critère utilisé pour la prise de décision quant au retour aux activités. Enfin, les résultats obtenus chez une population à développement atypique (autisme) et une population avec atteinte neurologique dite transitoire (TCC léger), contribuent non seulement à une meilleure compréhension des mécanismes d'intégration sensorimotrice sous-tendant le contrôle postural mais pourraient aussi servir comme marqueurs sensibles et spécifiques de dysfonction chez ces populations. Mots-clés : posture, équilibre, vision, développement/vieillissement sensorimoteur, autisme, TCC léger symptomatique, réalité virtuelle.

The Relation Between Depressive Symptoms and Semantic Memory in Amnestic Mild Cognitive Impairment and in Late-Life Depression

Semantic deficits have been documented in the prodromal phase of Alzheimer’s disease, but it is unclear whether these deficits are associated with non-cognitive manifestations. For instance, recent evidence indicates that cognitive deficits in elders with amnestic mild cognitive impairment (aMCI) are modulated by concomitant depressive symptoms. The purposes of this study were to (i) investigate if semantic memory impairment in aMCI is modulated according to the presence (aMCI-D group) or absence (aMCI group) of depressive symptoms, and (ii) compare semantic memory performance of aMCI and aMCI-D groups to that of patients with late-life depression (LLD). Seventeen aMCI, 16 aMCI-D, 15 LLD, and 26 healthy control participants were administered a semantic questionnaire assessing famous person knowledge. Results showed that performance of aMCI-D patients was impaired compared to the control and LLD groups. However, in the aMCI group performance was comparable to that of all other groups. Overall, these findings suggest that semantic deficits in aMCI are somewhat associated with the presence of concomitant depressive symptoms. However, depression alone cannot account solely for the semantic deficits since LLD patients showed no semantic memory impairment in this study. Future studies should aim at clarifying the association between depression and semantic deficits in older adults meeting aMCI criteria.

Transfert et traitement de l’information visuomotrice dans le cerveau autiste : intégrité et hétérogénéité

En plus de la triade de symptômes caractérisant l’autisme, ce trouble neurodévelopmental est associé à des particularités perceptives et motrices et, au niveau cérébral, par une connectivité atypique entre les différentes régions du cerveau. Au niveau anatomique, un des résultats les plus communs est la réduction du corps calleux. Toutefois, des effets directs de cette altération anatomique sur l’intégrité et l’efficacité du transfert interhémisphérique restent à être démontrés. Pour la présente thèse, trois différentes études investiguent différents aspects du traitement de l’information visuomotrice : le transfert interhémisphérique entre les régions bilatérales motrices et visuelles, la vitesse de traitement perceptif, et les habiletés motrices visuellement guidées. Dans la première étude, le paradigme visuomoteur de Poffenberger a été utilisé pour mesurer le temps de transfert interhémisphérique (TTIH). L’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf) et structurale ainsi que l’imagerie de diffusion ont aussi été utilisées pour étudier les réseaux cérébraux impliqués dans la tâche de Poffenberger. Les autistes ont été comparés à un groupe d’individus à développement typique. La deuxième étude avait pour but d’investiguer la vitesse de traitement perceptif en autisme. Dans la troisième étude, deux tâches motrices (Purdue et Annett) ont été utilisées pour examiner la nature et l’importance des déficits moteurs. La tâche de Purdue inclut deux conditions bimanuelles utilisées comme indice additionnel d’intégration interhémisphérique. Dans les études 2 et 3, le groupe d’autistes a aussi été comparé à un groupe d’individus Asperger afin de voir si, et comment, les deux sous-groupes peuvent être distingués en ce qui concerne le traitement visuel et les déficits moteurs. Aucune différence entre les groupes n’a été observée en termes de TTIH. Les résultats de l’étude IRMf révèlent des différences d’activations corticales en lien avec la tâche de Poffenberger. Dans les groupes d’autistes et de typiques, l’efficacité de la communication interhémisphérique était associée à différentes portions du corps calleux (frontales/motrices chez les typiques, postérieures/visuelles chez les autistes). De façon globale, les résultats de cette étude démontrent un patron atypique de transfert interhémisphérique de l’information visuomotrice en autisme, reflétant un rôle plus important des mécanismes visuels dans le comportement sensorimoteur possiblement en lien avec une réorganisation cérébrale. Les résultats des études comportementales 2 et 3 indiquent que les autistes excellent dans la tâche mesurant la vitesse de traitement perceptif alors que les Asperger accomplissent la tâche à des niveaux similaires à ceux des typiques. La nature des déficits moteurs diffère aussi entre les deux sous-groupes; la dextérité et la coordination bimanuelle est affectée chez les individus Asperger mais pas chez les autistes, qui eux sont plus atteints au niveau de la rapidité unimanuelle. Les sous-groupes d’autistes et de syndrome d’Asperger sont caractérisés par des profils cognitifs différents dont les particularités perceptives et motrices font partie intégrante.

How do social interactions with a significant other affect PTSD symptoms? An empirical investigation with a clinical sample.

Social support and coping are both related to posttraumatic stress disorder (PTSD) symptoms, but the mechanisms underlying their relationships remain unclear. This study explores these relationships by examining the perceived frequency of supportive and countersupportive interactions with a significant other in PTSD patients. Ninety-six participants with PTSD were recruited and completed questionnaires assessing social interactions, ways of coping, and PTSD symptoms. Associations of social interactions (r2 = 4.1%–7.9%, p < .05) and coping (r2 = 15.9%– 16.5%, p < .001) with symptoms were independent, and suggested a direct association between social interactions and PTSD. Countersupportive interactions were more associated to symptoms than supportive interactions. Our findings suggest the development of psychotherapies that integrate social support interventions.

Increased spinal pain sensitization : a new explanation for highly prevalent painful somatic symptoms in major depressive disorder?

Objectifs: Malgré que les patients souffrant de dépression majeure (DM) rapportent souvent des symptômes douloureux, la relation entre la douleur et la dépression n’est pas encore claire. Ce n’est que récemment que des études employant des paradigmes de sommation temporelle ont pu offrir une explication préliminaire de la cooccurrence de la douleur et de la dépression. Notre étude vise à évaluer la contribution des procédés spinaux et surpraspinaux dans la sensibilisation de la douleur dans la DM en utilisant un paradigme de sommation temporelle. Participants : Treize sujets sains et quatorze patients souffrant de DM ont été inclues dans l’analyse finale. Méthodes : Pour induire une sommation temporelle, nous avons utilisé des stimulations intermittentes du nerf sural de basses et hautes fréquences. La sensibilisation spinale de la douleur a été quantifiée en mesurant la variation de l’amplitude du réflex de retrait nociceptif (NFR) entre les deux conditions de stimulations, ainsi que la sensibilisation supraspinale de la douleur a été obtenue en mesurant le changement dans l’appréciation verbale de la douleur entre ces deux conditions. Résultats : Nous avons observé une sensibilisation plus élevée de la réponse NFR chez les patients dépressifs durant la condition de stimulation à haute fréquence, un effet qui n’a pas été reflété par une sensibilisation amplifiée des appréciations subjectives de la douleur durant l’expérience. Néanmoins, nous avons observé une association entre la sensibilisation spinale et les symptômes somatiques douloureux chez les patients DM. Conclusion : Ces résultats suggèrent une sensibilisation spinale amplifiée dans la DM, ce qui pourrait expliquer la prévalence élevée des symptômes somatiques douloureux chez ces patients.

The predictive role of parenting practices and family functioning on the core symptoms of ADHD

Cette étude vise à examiner la relation entre les pratiques parentales utilisées durant la période de l'enfance et les dimensions principales du du trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) à l'adolescence, soit l’inattention, l’hyperactivité et l’impulsivité. Les pratiques spécifiques parentales (engagement, pratiques parentales appropriée, supervision, punitions corporelles, discipline appropriée, discipline sévère et incohérente, discipline verbale positive, félicitations et récompenses, et les attentes claires) et les aspects du fonctionnement familial (communication, résolution de problèmes, rôles dans la famille, sensibilité affective, engagement affectif, contrôle comportemental) ont été examinés par rapport à l'inattention et d'hyperactivité. Trente-six enfants de 6 à 9 ans et leurs parents ont participé à une étude longitudinale de 5 ans. Il y a un manque d'études longitudinales dans ce domaine et cette étude vise à combler cette lacune. Les résultats ne montrent pas de résultats significatifs dans la relation entre les pratiques parentales utilisées dans l'enfance et les symptômes principaux de l'hyperactivité et l'inattention à l'adolescence. Les études futures devraient se concentrer sur la relation entre la psychopathologie parentale et les principaux symptômes du TDAH de l'enfance à l'adolescence, ainsi que l'impact des pratiques parentales sur ces principaux symptômes.