Caractérisation cytogénétique et clinique des gènes de fusion impliquant MLL dans les leucémies

Le gène MLL (Mixed-Lineage Leukemia), un homologue du gène trithorax de la Drosophile, localisé à la bande chromosomique 11q23, est fréquemment réarrangé dans plusieurs types de leucémies, essentiellement suite à des translocations chromosomiques. Dans les différentes translocations chromosomiques, la partie N-terminale de MLL est fusionnée avec les séquences d’un gène partenaire. Malgré le grand nombre de partenaires de fusion rapportés, peu de fusions MLL ont été bien caractérisées sur le plan moléculaire. De plus, l’impact pronostique de plusieurs fusions moins fréquentes n’est pas bien établi. L’objectif de mon projet est de caractériser plusieurs translocations MLL qui ont été détectées dans 39 spécimens leucémiques collectés par la Banque de cellules leucémiques du Québec (www.bclq.gouv.qc.ca), et d’établir une corrélation entre les résultats de la cytogénétique et différents paramètres biologiques et cliniques des leucémies respectives. L’identification des gènes partenaires de fusion (GPF) dans notre série (30 échantillons étudiés), a révélé la fusion de MLL à un gène partenaire très récurrent dans 26 leucémies: MLLT3(AF9), AFF1(AF4), MLLT4(AF6), MLLT1(ENL), ELL; à un GPF modérément commun dans 1 leucémie : MLLT6(AF17); et à un partenaire rare de MLL dans 3 leucémies : GAS7 et AF15/CASC5 (2 cas). Nous avons poursuivi notre travail avec la caractérisation des points de cassure de deux fusions, soit MLL-ELL associée à un syndrome myéloprolifératif (une association rare), et MLL-GAS7 (une fusion rare de MLL), associée à une leucémie aiguë myéloïde. L’analyse des transcrits de fusion par RT-PCR et séquençage a révélé respectivement la fusion de l’exon 9 de MLL à l’exon 2 de ELL et des exons 7 ou 8 de MLL (deux transcrits) à l’exon 2 de GAS7. Ce travail permettra d’effectuer des études fonctionnelles et des projets de recherche translationnelle en utilisant ces spécimens de leucémies avec différents réarrangements de MLL, bien caractérisés sur le plan clinique et moléculaire.

Figures de la filiation littéraire dans Bourlinguer de Blaise Cendrars

Ce mémoire de maîtrise se penche sur les différentes figures de la filiation littéraire dans Bourlinguer de Blaise Cendrars. Le premier chapitre aborde les rapports intertextuels qu’entretient Bourlinguer avec un certain nombre d’œuvres, notamment celle de Rudyard Kipling, et montre bien que Cendrars emploie la connaissance à des fins de compréhension du réel et de sa propre identité. Il met aussi en lumière un procédé étonnant : un double mouvement d’invocation et de rejet des intertextes, permettant la récupération d’un héritage prestigieux et la posture désinvolte de l’auteur épris de liberté. Le second chapitre analyse la bibliothèque, la lecture et les maîtres de Cendrars. Il met en relief la place capitale qu’occupent dans Bourlinguer l’expérience et la lucidité dans l’exercice de la lecture. L’analyse des relations aux maîtres (surtout Rémy de Gourmont) soulève l’importance de l’émancipation de l’autorité, paternelle ou littéraire, qui traverse l’œuvre de Cendrars.

Blood, fire and fertility : human remains and ritual practices at the temple pyramid groups of Cantona, Puebla, Mexico

La ville préhispanique de Cantona, située dans la vallée d’Oriental dans l’état de Puebla au Mexique, atteignit sa première apogée culturelle entre 150 av. J.C. et 600/650 A.D. Durant cette période, des complexes cérémoniaux comprenant des groupes de pyramides-temples et des terrains de jeu de balle furent construits. Ces installations servirent au déroulement de nombreux rites au cours desquels les victimes de sacrifices étaient décapitées, démembrées, décharnées, écorchées, bouillies, brûlées et, dans certains cas, consommées. D’autres traitements du corps humain comportent l’inhumation d’individus en position assise et repliés sur eux-mêmes. Pour mieux comprendre le traitement mortuaire rituel des corps humains à Cantona, les découvertes faites sur place sont comparées aux données datant de la même époque obtenues dans trois régions voisines : la vallée de Mexico, Puebla-Tlaxcala et le golfe du Mexique. A partir de ces renseignements, on peut en déduire que la majorité des découvertes faites à Cantona sont les restes des dépouilles et offrandes provenant de rites destinés à la communication avec les dieux et à l’obtention de la fertilité, tandis que les dépouilles des individus en position assise appartiennent à des prêtres ou à des personnages religieux.

Dissuasion, sécurité routière et inférence causale : le cas des actions policières contre la délinquance routière

Objectifs. L’objectif de ce mémoire est de parfaire nos connaissances quant à l’effet des actions policières sur les collisions routières au Québec. Ultimement, ce mémoire permettra d’identifier les conditions nécessaires pour que l’action policière influe sur les comportements des automobilistes. Pour se faire, deux études de cas sont employées. Dans un premier temps, nous évaluons l’effet d’un relâchement d’environ 60 % dans l’émission de constats d’infraction par les policiers de la ville de Québec sur les collisions avec blessures. Dans cet article, nous distinguons également les effets respectifs des constats d’infraction, des interceptions policières sans constat et des médias. Dans un second temps, nous évaluons l’impact d’une stratégie de sécurité routière mise en place conjointement par l’Association des directeurs de police du Québec (ADPQ) et la Société de l’assurance automobile du Québec (SAAQ). Dans les deux cas, un changement important est survenu dans l’émission de constats d’infraction émis en vertu du Code de la sécurité routière (CSR). Méthodologie. Afin d’évaluer l’effet de ces deux stratégies, nous avons agrégé les données sur les collisions et infractions au CSR sur une base mensuelle. Ces données proviennent principalement des rapports de collisions et des constats d’infraction remplis par les policiers et transmis à la SAAQ. Dans l’ensemble, nous avons utilisé un devis quasi-expérimental, soit celui des séries chronologiques interrompues. Résultats. Les résultats des deux articles démontrent que les policiers sont des acteurs clés en matière de sécurité routière. Les collisions avec blessures sont affectées par les fluctuations de leurs activités. La première série d’analyses établit qu’un relâchement d’environ 60 % dans le nombre de constats émis par les policiers se traduit par une hausse d’environ 10 % des collisions avec blessures, ce qui correspond à 15 collisions avec blessures supplémentaires par mois sur le territoire du Service de police de la ville de Québec. De plus, nos résultats montrent qu’une interception policière suivie d’un avertissement verbal n’est pas suffisante pour prévenir les collisions. De même, l’effet observé n’est pas attribuable aux médias. La deuxième série d’analyse montre que la stratégie conjointe de l’ADPQ et de la SAAQ, caractérisée par une hausse des constats émis et des campagnes médiatiques, fut suivie de baisses variant entre 14 et 36 % des collisions avec blessures graves. Interprétation. Les résultats démontrent que les actions policières ont une influence sur le bilan routier. Par contre, avant d’influer sur le comportement des automobilistes, certaines conditions doivent être respectées. Premièrement, l’intensité des contrôles policiers doit être suffisamment modifiée par rapport à son niveau initial. Deuxièmement, que ce soit une hausse ou une baisse, ce niveau doit être maintenu sur une période relativement longue (entre 12 et 24 mois environ) pour que les automobilistes soient exposés au message pénal et qu’ils considèrent ce changement dans le niveau de répression comme étant crédible. Troisièmement, l’émission de constats est un élément clé; la simple présence policière n’est pas suffisante pour prévenir les collisions. Enfin, les campagnes de sensibilisation semblent importantes, mais d’autres études sont nécessaires pour mieux apprécier leur rôle.

Evaluation of oxytocin pharmacokinetic : pharmacodynamic profile and establishment of its cardiomyogenic potential in swine

La thérapie cellulaire est une avenue pleine de promesses pour la régénération myocardique, par le remplacement du tissu nécrosé, ou en prévenant l'apoptose du myocarde survivant, ou encore par l'amélioration de la néovascularisation. Les cellules souches de la moelle osseuse (CSMO) expriment des marqueurs cardiaques in vitro quand elles sont exposées à des inducteurs. Pour cette raison, elles ont été utilisées dans la thérapie cellulaire de l'infarctus au myocarde dans des études pre-cliniques et cliniques. Récemment, il a été soulevé de possibles effets bénéfiques de l'ocytocine (OT) lors d’infarctus. Ainsi, l’OT est un inducteur de différenciation cardiaque des cellules souches embryonnaires, et cette différenciation est véhiculée par la voie de signalisation du monoxyde d’azote (NO)-guanylyl cyclase soluble. Toutefois, des données pharmacocinétiques de l’OT lui attribue un profil non linéaire et celui-ci pourrait expliquer les effets pharmacodynamiques controversés, rapportés dans la lttérature. Les objectifs de ce programme doctoral étaient les suivants : 1) Caractériser le profil pharmacocinétique de différents schémas posologiques d'OT chez le porc, en développant une modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique plus adaptée à intégrer les effets biologiques (rénaux, cardiovasculaires) observés. 2) Isoler, différencier et trouver le temps optimal d’induction de la différenciation pour les CSMO porcines (CSMOp), sur la base de l'expression des facteurs de transcription et des protéines structurales cardiaques retrouvées aux différents passages. 3) Induire et quantifier la différenciation cardiaque par l’OT sur les CSMOp. 4) Vérifier le rôle du NO dans cette différenciation cardiaque sur les CSMOp. Nous avons constaté que le profil pharmacocinétique de l’OT est mieux expliqué par le modèle connu comme target-mediated drug disposition (TMDD), parce que la durée du séjour de l’OT dans l’organisme dépend de sa capacité de liaison à son récepteur, ainsi que de son élimination (métabolisme). D'ailleurs, nous avons constaté que la différenciation cardiomyogénique des CSMOp médiée par l’OT devrait être induite pendant les premiers passages, parce que le nombre de passages modifie le profile phénotypique des CSMOp, ainsi que leur potentiel de différenciation. Nous avons observé que l’OT est un inducteur de la différenciation cardiomyogénique des CSMOp, parce que les cellules induites par l’OT expriment des marqueurs cardiaques, et l'expression de protéines cardiaques spécifiques a été plus abondante dans les cellules traitées à l’OT en comparaison aux cellules traitées avec la 5-azacytidine, qui a été largement utilisée comme inducteur de différenciation cardiaque des cellules souches adultes. Aussi, l’OT a causé la prolifération des CMSOp. Finalement, nous avons observé que l'inhibition de la voie de signalisation du NO affecte de manière significative l'expression des protéines cardiaques spécifiques. En conclusion, ces études précisent un potentiel certain de l’OT dans le cadre de la thérapie cellulaire cardiomyogénique à base de cellules souches adultes, mais soulignent que son utilisation requerra de la prudence et un approfondissement des connaissances.

Regulation of microsomal prostaglandin E2 synthase-1 and 5-lipoxygenase-activating protein/5-lipoxygenase by 4-hydroxynonenal in human osteoarthritic chondrocytes

L’arthrose (OA) est une maladie dégénérative et multifactorielle caractérisée par une destruction de cartilage, une formation d’ostéophytes et une inflammation au niveau de la membrane synoviale. Le 4-hydroxynonénal (HNE), un produit final de la peroxydation lipidique, a été identifié récemment comme un facteur catabolique et un médiateur inflammatoire dans le cartilage arthrosique humain. Notre projet vise à étudier l’effet du HNE sur la régulation de la prostaglandine E2 synthase-1 microsomale (mPGES-1) et de la protéine activante 5-lipoxygénase (FLAP)/5-lipoxygénase (5-LOX) dans les chondrocytes arthrosiques humains. Lorsque les cellules sont traitées une seule fois avec 10 µM HNE, les résultats de Western blot et de PCR en temps réel montrent que l’expression de la cyclooxygénase-2 (COX-2) et de la mPGES-1 augmente de manière significative et atteint respectivement le maximum après 8 et 16 heures d’incubation puis diminue graduellement. Cependant, lorsque les cellules sont traitées plusieurs fois avec 10 µM HNE à 2 heures d’intervalle, l’expression de la COX-2 et de la mPGES-1 augmente en fonction du temps sans subir une baisse après 24 heures d’incubation. Le HNE induit l’activité du promoteur de la mPGES-1 via l’activation du facteur de transcription Egr-1. L’investigation de la 2ème voie du métabolisme de l’acide arachidonique, à savoir 5-LOX/FLAP, montre que le HNE induit l’expression de FLAP après 24 heures de stimulation et celle de 5-LOX seulement après 48 heures. Ceci semble survenir à l’étape de transcription au cours de laquelle HNE induit l’expression de l’ARNm et l’activité du promoteur du gène 5-LOX. Nous avons démontré aussi que le niveau de leukotriène B4 (LTB4) augmente et suit le même profil que celui de la 5-LOX. L’étude des mécanismes moléculaires susceptibles d’être impliqués dans la régulation de la 5-LOX/FLAP par le HNE montre que ce dernier stimule leur expression via l’action de prostaglandine E2 (PGE2) et du facteur de croissance transformant-beta 1 (TGF-β1). En conclusion, notre étude démontre que le HNE induit à court-terme d’incubation la voie de COX-2/mPGES-1 puis par la suite stimule celle de FLAP/5-LOX à long-terme d’incubation dans les chondrocytes arthrosiques humains. Ces résultats suggèrent que la mPGES-1 et 5-LOX/FLAP sont des potentielles cibles thérapeutiques intéressantes pour contrôler la production de PGE2 et LTB4 dans OA.

Corrélats neuronaux de l'expertise auditive

La voix humaine constitue la partie dominante de notre environnement auditif. Non seulement les humains utilisent-ils la voix pour la parole, mais ils sont tout aussi habiles pour en extraire une multitude d’informations pertinentes sur le locuteur. Cette expertise universelle pour la voix humaine se reflète dans la présence d’aires préférentielles à celle-ci le long des sillons temporaux supérieurs. À ce jour, peu de données nous informent sur la nature et le développement de cette réponse sélective à la voix. Dans le domaine visuel, une vaste littérature aborde une problématique semblable en ce qui a trait à la perception des visages. L’étude d’experts visuels a permis de dégager les processus et régions impliqués dans leur expertise et a démontré une forte ressemblance avec ceux utilisés pour les visages. Dans le domaine auditif, très peu d’études se sont penchées sur la comparaison entre l’expertise pour la voix et d’autres catégories auditives, alors que ces comparaisons pourraient contribuer à une meilleure compréhension de la perception vocale et auditive. La présente thèse a pour dessein de préciser la spécificité des processus et régions impliqués dans le traitement de la voix. Pour ce faire, le recrutement de différents types d’experts ainsi que l’utilisation de différentes méthodes expérimentales ont été préconisés. La première étude a évalué l’influence d’une expertise musicale sur le traitement de la voix humaine, à l’aide de tâches comportementales de discrimination de voix et d’instruments de musique. Les résultats ont démontré que les musiciens amateurs étaient meilleurs que les non-musiciens pour discriminer des timbres d’instruments de musique mais aussi les voix humaines, suggérant une généralisation des apprentissages perceptifs causés par la pratique musicale. La seconde étude avait pour but de comparer les potentiels évoqués auditifs liés aux chants d’oiseaux entre des ornithologues amateurs et des participants novices. L’observation d’une distribution topographique différente chez les ornithologues à la présentation des trois catégories sonores (voix, chants d’oiseaux, sons de l’environnement) a rendu les résultats difficiles à interpréter. Dans la troisième étude, il était question de préciser le rôle des aires temporales de la voix dans le traitement de catégories d’expertise chez deux groupes d’experts auditifs, soit des ornithologues amateurs et des luthiers. Les données comportementales ont démontré une interaction entre les deux groupes d’experts et leur catégorie d’expertise respective pour des tâches de discrimination et de mémorisation. Les résultats obtenus en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ont démontré une interaction du même type dans le sillon temporal supérieur gauche et le gyrus cingulaire postérieur gauche. Ainsi, les aires de la voix sont impliquées dans le traitement de stimuli d’expertise dans deux groupes d’experts auditifs différents. Ce résultat suggère que la sélectivité à la voix humaine, telle que retrouvée dans les sillons temporaux supérieurs, pourrait être expliquée par une exposition prolongée à ces stimuli. Les données présentées démontrent plusieurs similitudes comportementales et anatomo-fonctionnelles entre le traitement de la voix et d’autres catégories d’expertise. Ces aspects communs sont explicables par une organisation à la fois fonctionnelle et économique du cerveau. Par conséquent, le traitement de la voix et d’autres catégories sonores se baserait sur les mêmes réseaux neuronaux, sauf en cas de traitement plus poussé. Cette interprétation s’avère particulièrement importante pour proposer une approche intégrative quant à la spécificité du traitement de la voix.

Le potentiel thérapeutique du GDF-5 dans l’arthrose : une étude in vitro des facteurs anaboliques et cataboliques du cartilage

Introduction: Le principal objectif de cette étude est de mesurer l’effet du GDF-5 sur l’homéostasie du cartilage. Le GDF-5 est un gène de susceptibilité de l’OA faisant partie de la famille des BMPs et qui favorise la synthèse du cartilage. Le but de notre étude a été de déterminer l’effet du GDF-5 sur le métabolisme catabolique ainsi que sur l’équilibre global des chondrocytes, principalement au niveau de l’Aggrécan. Méthode : Des chondrocytes arthrosiques canins et humains OA ont été exposés au GDF-5. L’expression des ARNm et des protéines a été analysée afin d’évaluer la production de l’Aggrécan et le ratio Col-II/Col-I au niveau des facteurs anaboliques et du phénotype. Pour le catabolisme, l’expression et l’activité des aggrécanases ADAMTS-4 et ADAMTS-5 ont été mesurées. Les épitopes NITEGE et CTX-II ont aussi été quantifiés dans le liquide synovial canin après des injections intraarticulaires de GDF-5. Résultats : Le GDF-5 provoque une augmentation de l’activité cellulaire des chondrocytes canins et humains. Pour les ARNm et l’expression protéique, le GDF-5 augmente l’expression de l’Aggrécan alors que les facteurs cataboliques le diminuent. Le phénotype reste inchangé en présence du produit, sauf à haute dose où on augmente le ColI. L’activité des aggrécanases diminue puisque l’épitope NITEGE diminue alors que le CTX-II augmente dans l’articulation. Conclusion : En somme, les facteurs anaboliques du cartilage sont favorisés, alors que les facteurs cataboliques sont diminués par le GDF-5. Cette action double permet d’illustrer l’effet du GDF-5, le classant comme un potentiel médicament modifiant la maladie de l’OA qui mérite d’être étudiée.

Vieillissement démographique et gestion des sociétés vieillissantes des Caraïbes dans le contexte du premier cycle d'évaluation du Plan d'action international de Madrid

La dynamique démographique ayant cours au sein de la région des Caraïbes est très particulière, notamment par la rapidité avec laquelle la population vieillit, un rythme des plus élevés par rapport aux autres régions du monde. Les enjeux cruciaux que sont ceux d’assurer la qualité de vie des aînés d’aujourd’hui et de demain ainsi qu’une gestion efficace de ces sociétés vieillissantes se doivent d’être abordés et pris en compte. Le présent mémoire diffuse les résultats d'une analyse ciblée des caractéristiques sociodémographiques des personnes âgées de quatre États des Caraïbes (Antigua-et-Barbuda, Sainte-Lucie, Saint-Vincent-et-les-Grenadines et Trinité-et-Tobago) à partir des données de leur plus récent recensement. Ce portrait met une emphase particulière sur les conditions de vie, la santé et la participation sur le marché du travail des personnes âgées, soit sur les grands thèmes des trois objectifs du Plan d’action international sur le vieillissement de Madrid. Par ailleurs, un regard est posé sur les effets des cinq premières années en vigueur du Plan de Madrid sur les populations caribéennes. Les informations obtenues à la suite d’interviews effectués auprès de personnes contacts de quelques pays caribéens sont synthétisées et identifient les efforts déployés principalement par les gouvernements pour inclure les objectifs du Plan de Madrid et autres enjeux du vieillissement démographique dans les mécanismes et les politiques de développement social et économique ainsi que ceux de respect des droits humains.

Portée et limites de la participation délibérative : le cas de la Commission d'étude sur la gestion de la forêt publique québécoise

Ce mémoire de maîtrise s’intéresse à la portée et aux limites de la participation publique à la gestion des ressources naturelles. Plus spécifiquement, une étude du cas de la Commission Coulombe est réalisée afin de déterminer, d’une part, dans quelle mesure la participation délibérative a favorisé l’émergence de nouveaux discours et quels ont été ses effets politiques, d’autre part. L’argumentation se fonde sur une approche discursive-institutionnelle et, plus précisément, sur la notion d’arrangement politique développé par Bas Arts et Pieter Leroy. L’étude de la Commission Coulombe révèle que la participation délibérative a permis de renforcer la légitimité des institutions étatiques, elle a encouragé l’émergence de préoccupations et de notions nouvelles, elle a eu des effets sur l’élaboration des règles, des politiques et des programmes et a permis une certaine redéfinition des rapports de pouvoirs entre les acteurs du régime forestier québécois. Ses effets sont cependant ambivalents en termes de démocratisation de la gestion publique. Les pouvoirs publics ont utilisé la Commission pour rétablir leur crédibilité, justifier des décisions impopulaires et faire avancer les grandes orientations du gouvernement. De plus, les acteurs qui ont acquis le plus de pouvoir et les enjeux qui ont émergés de façon la plus marquée sont ceux qui étaient favorisés par le contexte politique de modernisation de l’État québécois.

Mécanismes de subversion de l'immunité innée par le virus de l'Hépatite C (VHC)

L'hépatite C pose un problème de santé publique majeur, dans la mesure où le risque de développer une infection chronique est relativement élevé (40 à 60%) et où la résistance au traitement de choix - l’interféron alpha pégylé et la ribavirine - touche près de la moitié des patients. Cette persistence virale repose avant tout sur de puissantes stratégies d’évasion du système immunitaire inné de l’hôte par le virus. Dans ce projet, nous nous sommes intéressés à la caractérisation de la réponse antivirale dans des hépatocytes primaires humains normaux et chroniquement infectés avec le VHC, un domaine encore largement inconnu dû à la difficulté d’obtenir ce type de matériel primaire. Nous avons étudié la fonctionnalité de deux voies majeures de détection des pathogènes viraux suite à l’exposition d’hépatocytes primaires humains à de l’ARNdb intracellulaire, via le récepteur et adaptateur RIG-I/MDA5-CARDIF, et extracellulaire via TLR3-TRIF, mimant ainsi les étapes précoces de la détection d’un virus par la cellule hôte. Nous avons établi par RT-PCR quantitatif et analyse transcriptomique par microarray, que ces deux voies de stimulation sont fonctionnelles dans des hépatocytes primaires normaux et que leur activation entraîne à la fois l’expression de gènes antiviraux communs (ISG56, ISG15, CXCL10, …) mais aussi spécifiques avec les gènes IL28A, IL28B et IL29 qui sont une signature de l’activation de la voie de détection de l’ARNdb intracellulaire. La protéine virale NS3/4A joue un rôle majeur à la fois dans le clivage de la polyprotéine virale initiale, mais aussi en interférant avec les cascades de signalisation engagées suite à la détection par la cellule hôte de l’ARN du VHC. Plus particulièrement, nous avons démontré que l’expression ectopique de NS3/4A dans des hépatocytes primaires humains normaux entraîne une diminution significative de l’induction des gènes antiviraux dûe au clivage de CARDIF au cours de l’activation de la voie de signalisation médiée par RIG-I. Nous avons également démontré que l’expression de la NS3/4A entraîne des modifications de l’expression de gènes-clé impliqués dans la régulation de l’apoptose et du programme de mort cellulaire, en particulier lorsque la voie TLR3 est induite. L’ensemble de ces effets sont abolis en présence de BILN2061, inhibiteur spécifique de NS3/4A. Malgré les stratégies de subversion de l’immunité innée par le VHC, nous avons démontré l’induction significative de plusieurs ISGs et chemokines dans des hepatocytes primaires provenant de patients chroniquement infectés avec le VHC, sans toutefois détecter d’interférons de type I, III ou certains gènes antiviraux précoces comme CCL5. Ces observations, concomitantes avec une diminution de l’expression de CARDIF et une correlation inverse entre les niveaux d’ARNm des ISGs et l’ARN viral révèlent une réponse antivirale partielle dûe à des mécanismes interférents sous-jacents. Cette réponse antivirale détectable mais inefficace est à mettre en lien avec l’échec du traitement classique PEG-IFN-ribavirine chez la moitié des patients traités, mais aussi en lien avec l’inflammation chronique et les dommages hépatiques qui mènent ultimement au développement d’une fibrose puis d’une cirrhose chez une grande proportion de patients chroniquement infectés.

Généalogie des résistances cinématographiques : le cas de trois machines autopoïétiques (Eisenstein, Syberberg, Welles)

Notre thèse s’attache à définir certains rapports possibles entre le cinéma et le politique ou, plus précisément, entre le cinéma et le concept pratique de résistance. Il existe une théorie de la résistance, soit sous la forme d’une cartographie du pouvoir moléculaire (M. Foucault), soit sous la forme d’une analytique de la résistance (F. Proust). Il existe également une théorie de la résistance cinématographique, soit comme sociologie ou histoire de l’action politique par le cinéma (cinéma de la Résistance, cinéma militant), soit comme une sémiotique des formes et des genres marginaux (cinéma expérimental, cinéma des avant-gardes). Suivant une direction tracée par Serge Daney et Gilles Deleuze, nous croyons qu’il faut poser autrement le problème : si « le politique est affaire de perception », alors la résistance est d’abord une invention de visibilité et d’audibilité. En ce sens, la résistance cinématographique est une exploration de ce que peut le cinéma, tant d’un point de vue esthétique, éthique, que politique. D’où notre hypothèse, qui est double : d’une part, cette invention de visibilité, cette création de potentiel n’est peut-être possible qu’en passant par un ré-enchaînement anachronique d’une déformation plastique, narrative et audiovisuelle à une autre, c’est-à-dire d’une survivance à une autre. D’autre part, nous croyons qu’une forme esthétique est en soi matière politique et manière de politique, et qu’elle implique également une éthique venant brasser notre propre subjectivité (de cinéaste, de spectateur, de citoyen, etc.). Or, pour saisir cette invention de visibilité inhérente au cinéma, il faut en passer par une généalogie de certaines alliances théoriques et pratiques parmi les plus importantes. Le cas de trois machines autopoïétiques nous intéressera tout particulièrement, trois constellations d’œuvres et de pensées qui débordent le nom propre des « Auteurs » convoqués : Eisenstein et les résistances méthodologiques ; Syberberg et les résistances plastiques ou audiovisuelles (à travers la seule figure du hors-champ) ; Welles et les résistances esth/éthico-politiques. Ainsi, une telle chaîne généalogique nous permettra de mieux mesurer l’efficace de ces résistances, mais sans désir de systématisation ni constitution d’une Théorie de la résistance cinématographique.

Lecture pragmatique de trois contes québécois contemporains : Jos Gallant d’André Lemelin, Ti Pinge de Joujou Turenne, L’entrain à vapeur de Fred Pellerin

Dans ce mémoire, les contes de trois conteurs contemporains du Québec – Jos Gallant d’André Lemelin, Ti Pinge de Joujou Turenne et L’entrain à vapeur, de Fred Pellerin – font avant tout l’objet d’une lecture pragmatique afin de mieux comprendre comment le conteur, qui emploie le canevas en spectacle, transmet une fiction à un auditoire ou à un lectorat. L’étude présente d’abord une analyse comparative de chacune des prestations avec la version publiée d’un même récit et met ainsi en relief leurs points de convergence et de divergence. Selon l’hypothèse avancée, l’analyse de la prestation des conteurs qui suivent un canevas révèlerait comment s’y manifestent les dimensions performatives et les articulations du discours fictionnel. Corrélativement, l’examen des rapports entre le conteur et son public permet ensuite de s’interroger sur le statut du narrateur et de voir en quoi et comment, durant la performance, la fiction est partagée avec l’auditoire. L’analyse des énoncés performatifs, inspirés des travaux de Kerbrat-Orechionni et la dynamique de vectorisation proposée par Pavis pour l’étude de la gestuelle, des mimiques et de la voix, sont mises à contribution et visent également à dégager les outils pouvant servir à l’analyse des spectacles de contes. Au terme de cette recherche, l’auteure démontre les avantages liés au canevas, notamment en ce qui concerne les interactions qu’il favorise avec le public et dans la liberté qu’il procure, en permettant de modifier ou d’adapter le discours et les ressources expressives du conteur à chacune de ses représentations.

Chausson dans l'ombre de Wagner? : de la genèse à la réception du Roi Arthus

Thèse réalisée en cotutelle avec la Freie Universität Berlin. La version intégrale de cette thèse est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (www.bib.umontreal.ca/MU).

La PCSK9 humaine, une molécule aux multiples facettes métaboliques et une cible thérapeutique prometteuse : études de régulation in vitro et in vivo

La proprotéine convertase subtilisine/kexine-9 (PCSK9) a été identifiée comme le troisième locus impliqué dans l’hypercholestérolémie autosome dominante (ADH). Les deux autres gènes impliqués dans l’ADH encodent le récepteur des lipoprotéines de faible densité (LDLR) et l’apolipoprotéine B. La PCSK9 est une convertase qui favorise la dégradation du LDLR dans les hépatocytes et augmente le niveau plasmatique de cholestérol des LDL (LDL-C). Les mutations « gain de fonction » de la PCSK9 sont associées à un phénotype d’hypercholestérolémie familiale, tandis que les variantes « perte de fonction » sont associées à un LDL-C réduit et à un risque coronarien plus faible. Pour élucider le rôle physiologique de la PCSK9, nous avons étudié sa régulation génique. En utilisant le RT-PCR quantitatif dans des hépatocytes humains, nous avons analysé la régulation de PCSK9 sous différentes conditions modulant l’expression des gènes impliqués dans le métabolisme du cholestérol. Nous avons démontré que l’expression de la PCSK9 était induite par les statines de manière dose-dépendante et que cette induction était abolie par le mévalonate. De plus, le promoteur de PCSK9 contenait deux motifs conservés pour la régulation par le cholestérol : le sterol regulatory element (SRE) et un site Sp1. La PCSK9 circule dans le plasma sous des formes mature et clivée par la furine. Grâce à notre anticorps polyclonal, nous avons mis au point un test ELISA mesurant la PCSK9 plasmatique totale. Une étude transversale a évalué les concentrations plasmatiques de PCSK9 chez des sujets sains et hypercholestérolémiques, traités ou non par des statines ou une combinaison statine/ezetimibe. Chez 254 sujets sains, la valeur moyenne de PCSK9 (écart-type) était de 89,5 (31,9) µg/L. La concentration plasmatique de la PCSK9 corrélait avec celle de cholestérol total, du LDL-C, des triglycérides (TG), de la glycémie à jeun, l’âge et l’indice de masse corporelle. Le séquençage de PCSK9 chez des sujets aux extrêmes de la distribution des concentrations de PCSK9 de notre cohorte a révélé la présence d’une nouvelle variation « perte de fonction » : R434W. Chez 200 patients hypercholestérolémiques, la concentration de PCSK9 était plus élevée que chez les sujets sains (P<0,04). Elle a augmenté avec une dose croissante de statine (P<0,001), et a augmenté encore plus suite à l’ajout d’ezetimibe (P<0,001). Chez les patients traités, ceux présentant une hypercholestérolémie familiale (HF; due à une mutation du LDLR) avaient des concentrations plus élevées de PCSK9 que les non-HF (P<0,005), et la réduction de LDL-C corrélait positivement avec la concentration de PCSK9 atteinte de la même manière dans les deux sous-catégories (P<0,02 et P<0,005, respectivement). Par ailleurs, une incubation des cellules HepG2 (hépatocytes) et Caco-2 (entérocytes) avec de l’ezetimibe a provoqué une augmentation de l’ARNm de PCSK9 et de NPC1L1 de 1,5 à 2 fois (P<0,05), mais aucune variation significative de PCSK9 sécrétée n’a été observée, suggérant que ces lignées cellulaires ne sont pas un modèle idéal. Nous avons également mesuré le niveau de PCSK9 chez 1 739 Canadiens-français âgés de 9, 13 et 16 ans. La valeur moyenne (écart-type) de PCSK9 dans cette cohorte était de 84,7 (24,7) µg/L, légèrement plus basse que dans la cohorte d’adultes (89,5 (31,9) µg/L). Chez les garçons, la PCSK9 circulante diminuait avec l’âge, tandis que c’était l’inverse chez les filles. Il y avait des associations positives et significatives entre la PCSK9 et la glycémie à jeun, l’insulinémie, le HOMA-IR, et les paramètres lipidiques (TC, LDL-C, TG, HDL-C, apoAI et apoB). Dans l’analyse multivariée, une hausse de 10% de l’insulinémie à jeun était associée à une augmentation de 1 à 2% de PCSK9. La régulation de PCSK9 est typique de celle d’un gène impliqué dans le métabolisme des lipoprotéines et est probablement la cible du facteur de transcription «sterol regulatory element-binding protein » (SREBP-2). La concentration plasmatique de la PCSK9 est associée avec l’âge, le sexe, et de multiples marqueurs métaboliques chez les enfants et les adultes. La détection de la PCSK9 circulante chez les sujets HF et non-HF signifie que ce test ELISA spécifique à PCSK9 pourrait servir à suivre la réponse à la thérapie chez un grand éventail de sujets. PCSK9 semble être une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de l’hypercholestérolémie et de la maladie cardiovasculaire.