Microstructural and metabolic changes in the brains of concussed athletes

Les commotions cérébrales ont longtemps été considérées comme une blessure ne comportant que peu ou pas de conséquences. Cependant, la mise à la retraite forcée de plusieurs athlètes de haut niveau, liée au fait d'avoir subi des commotions cérébrales multiples, a porté cette question au premier plan de la culture scientifique et sportive. Malgré la sensibilisation croissante du public et la compréhension scientifique accrue des commotions cérébrales, il reste encore beaucoup d’inconnus au sujet de ces blessures. En effet, il est difficile de comprendre comment cette atteinte peut avoir des effets si profonds malgré le fait qu’elle n’entraîne apparemment pas de conséquences physiques apparentes lorsque les techniques traditionnelles d’imagerie cérébrale sont utilisées. Les techniques de neuroimagerie fonctionnelle ont cependant contribué à répondre aux nombreuses questions entourant les conséquences des commotions cérébrales ainsi qu'à accroître la compréhension générale de la physiopathologie de commotions cérébrales. Bien que les techniques de base telles que l'imagerie structurelle comme les scans TC et IRM soient incapables de détecter des changements structurels dans la grande majorité des cas (Ellemberg, Henry, Macciocchi, Guskiewicz, & Broglio, 2009; Johnston, Ptito, Chankowsky, & Chen, 2001), d'autres techniques plus précises et plus sensibles ont été en mesure de détecter avec succès des changements dans le cerveau commotionné. Des études d’IRM fonctionelle ont entre autres établi une solide relation entre les altérations fonctionnelles et les symptômes post-commotionels (Chen, Johnston, Collie, McCrory, & Ptito, 2007; Chen et al., 2004; Chen, Johnston, Petrides, & Ptito, 2008; Fazio, Lovell, Pardini, & Collins, 2007). Les mesures électrophysiologiques telles que les potentiels évoqués cognitifs (ERP) (Gaetz, Goodman, & Weinberg, 2000; Gaetz & Weinberg, 2000; Theriault, De Beaumont, Gosselin, Filipinni, & Lassonde, 2009; Theriault, De Beaumont, Tremblay, Lassonde, & Jolicoeur, 2010) et la stimulation magnétique transcrânienne ou SMT (De Beaumont, Brisson, Lassonde, & Jolicoeur, 2007; De Beaumont, Lassonde, Leclerc, & Theoret, 2007; De Beaumont et al., 2009) ont systématiquement démontré des altérations fonctionnelles chez les athlètes commotionnés. Cependant, très peu de recherches ont tenté d'explorer davantage certaines conséquences spécifiques des commotions cérébrales, entre autres sur les plans structural et métabolique. La première étude de cette thèse a évalué les changements structurels chez les athlètes commotionnés à l’aide de l'imagerie en tenseur de diffusion (DTI) qui mesure la diffusion de l'eau dans la matière blanche, permettant ainsi de visualiser des altérations des fibres nerveuses. Nous avons comparé les athlètes commotionnés à des athlètes de contrôle non-commotionnés quelques jours après la commotion et de nouveau six mois plus tard. Nos résultats indiquent un patron constant de diffusion accrue le long des voies cortico-spinales et dans la partie du corps calleux reliant les régions motrices. De plus, ces changements étaient encore présents six mois après la commotion, ce qui suggère que les effets de la commotion cérébrale persistent bien après la phase aiguë. Les deuxième et troisième études ont employé la spectroscopie par résonance magnétique afin d'étudier les changements neurométaboliques qui se produisent dans le cerveau commotionné. La première de ces études a évalué les changements neurométaboliques, les aspects neuropsychologiques, et la symptomatologie dans la phase aiguë post-commotion. Bien que les tests neuropsychologiques aient été incapables de démontrer des différences entre les athlètes commotionnés et non-commotionnés, des altérations neurométaboliques ont été notées dans le cortex préfrontal dorsolatéral ainsi que dans le cortex moteur primaire, lesquelles se sont avérées corréler avec les symptômes rapportés. La deuxième de ces études a comparé les changements neurométaboliques immédiatement après une commotion cérébrale et de nouveau six mois après l’atteinte. Les résultats ont démontré des altérations dans le cortex préfrontal dorsolatéral et moteur primaire dans la phase aiguë post-traumatique, mais seules les altérations du cortex moteur primaire ont persisté six mois après la commotion. Ces résultats indiquent que les commotions cérébrales peuvent affecter les propriétés physiques du cerveau, spécialement au niveau moteur. Il importe donc de mener davantage de recherches afin de mieux caractériser les effets moteurs des commotions cérébrales sur le plan fonctionnel.

Atténuation de la dépression post-infarctus par une diète riche en oméga-3 ou par la prise de probiotiques

L'Infarctus du myocarde (IM) provoque, chez le rat, une augmentation de l'apoptose dans le système limbique en plus d'induire des symptômes qui s'apparentent à la dépression chez l'humain. Nous avons démontré qu'une diète élevée en oméga-3 ou la prise de probiotiques pouvaient être efficaces pour réduire ces effets si ces interventions débutaient avant l'induction de l'ischémie myocardique. Cette étude a pour objectif de déterminer l'efficacité de ces interventions si elles débutent après l'ischémie myocardique. L’IM a été induit chez le rat mâle Sprague-Dawley par l’occlusion de l’artère coronaire descendante antérieure gauche pendant 40 minutes. À la suite de l’ischémie, les rats ont reçu des probiotiques (1 billion de bactéries vivantes de L. helveticus R0052 et de B. longum R0175) ou un véhicule dans leur eau de boisson en présence d'une diète élevée ou faible en oméga-3. À 3 jours post-IM, l’activité enzymatique de la caspase-3 et le nombre de cellules dUTP nick-end labelling (TUNEL) positives sont diminués dans les régions CA1 et le corps godronné de l’hippocampe ainsi que dans l’amygdale en présence de la diète élevée en oméga-3. La prise de probiotiques atténue également l’activité de la caspase-3 et le nombre de cellules TUNEL positives dans le corps godronné et l’amygdale médiane. À 2 semaines post-IM, le comportement dépressif évalué par 3 tests comportementaux (test d’interaction sociale, test de nage forcée et test d’évitement passif) a été observé chez le groupe recevant la diète faible en oméga-3 sans probiotiques et le comportement dépressif a été atténué avec la diète élevée en oméga-3 et/ou la prise de probiotiques. Les probiotiques ont augmenté les niveaux plasmatiques d’interleukine-4 (IL- 4) tandis que la diète élevée en oméga-3 a montré une diminution de la protéine chimiotactique monocytaire 1 (MCP-1). Ces résultats indiquent qu’une diète élevée en oméga-3 ou la prise de probiotiques, débutant à la suite de l’IM, s’avèrent bénéfiques pour atténuer la dépression et l’apoptose dans le système limbique.

La dialectique pluralisme religieux/incertitude religieuse dans la pensée de Peter L. Berger : analyse conceptuelle et essai critique.

La dialectique pluralisme religieux/incertitude religieuse, sur laquelle porte cette thèse, se révèle être un thème majeur dans la pensée de Peter L. Berger, en sociologie des religions et en théologie protestante. Une analyse systématique et détaillée des concepts-clés qui la constituent débouche sur la question des rapports entre sociologie et théologie à laquelle Berger lui-même s’est confronté. Abordée sous l’angle de l’idée du principe protestant, cette question s’est résolue, dès la fin des années 1960, en un certain « mariage » entre son approche de la sociologie de la connaissance et son approche théologique libérale. Les concepts de foi et théologie « inductives », de « voie médiane entre le fondamentalisme et le relativisme », semblent jaillir de cette dialectique et de ce « mariage ». Si néanmoins cette dialectique se retrace dans la pensée de Berger dès ses premières œuvres, la défense d’une via media théologique appliquée à toutes les religions se révèle être la conséquence de l’abandon (dès 1967), de sa posture théologique néo-orthodoxe. Dans cette posture, la dialectique bergérienne s’appliquait à toutes les religions mais laissait la foi chrétienne intouchée et pensée en termes de certitude. Or, une analyse critique de sa pensée permet de situer au moins à trois niveaux un certain nombre de problèmes : le niveau de sa conception de la religion manifestant une ambiguïté; le niveau des rapports entre sociologie et théologie révélant un biais libéral et une absence de contenu religieux concret pour le principe protestant; enfin le niveau de sa critique des quêtes contemporaines de certitudes religieuses, critique dont le fondement sur sa dialectique peut être questionné par des exemples de conception différente de la religion et de la certitude religieuse. Pour ces trois niveaux, l’exemple de la conception de la certitude religieuse par les protestants évangéliques permet au moins une ébauche d’un tel questionnement. Cette conception, surtout dans son idée de l’« assurance du salut», se fonde, dans son approche surnaturelle de la certitude religieuse, sur une adhésion et une confiance fortes quant aux contenus traditionnels de la foi chrétienne. Si les arguments avancés dans cette perspective demeurent discutables, ils semblent assez pertinents puisque la vitalité contemporaine de la religion à l’ère du pluralisme religieux (voir notamment le protestantisme évangélique aux États-Unis) constitue une indication que la validité empirique de la dialectique bergérienne, et la critique qu’elle fonde, sont largement problématiques si l’on tient compte de l’auto-compréhension des groupes religieux eux-mêmes.

Essais sur des questions internationales en économie des ressources naturelles

Cette thèse s'articule autour de trois essais portant sur des questions internationales en économie des ressources naturelles. Le premier essai examine la production et l'échange des ressources non-renouvelables dans un modèle spatial et souligne le rôle de la superficie des pays et du coût des transports dans la détermination du sens de l'échange. Le deuxième essai considère le tarif d'extraction de la rente de rareté liée aux ressources naturelles non-renouvelables avec le modèle spatial développé dans premier essai. Le cadre spatial (plus général) permet de représenter des pays qui sont à la fois importateurs et producteurs de la ressource, ce qui n'est pas possible dans les modèles traditionnels de commerce international où les pays sont traités comme des points (sans dimension). Le troisième essai aborde la question des droits de propriétés sur les zones maritimes et examine l'allocation d'une population de pêcheurs entre les activités productives et non-productives dans une communauté côtière. Le premier chapitre propose un modèle spatial de commerce international des ressources non-renouvelables. Le cadre spatial considère explicitement la différence de taille géographique (superficie) entre les pays et permet ainsi de tenir compte du fait que les gisements naturels et leurs utilisateurs soient dispersés dans l'espace, même à l'intérieur d'un pays. En utilisant un modèle spatial à la Hotelling, nous examinons l'évolution dans le temps du sens de l'échange entre deux pays (ou régions) qui diffèrent du point de vue de leur technologie de production, de leur superficie et de leur dotation en gisement d'une ressource naturelle non-renouvelable. Le chapitre met en évidence le rôle de la taille géographique dans la détermination du sens de l'échange, à côté des explications traditionnelles que sont l'avantage comparatif et les dotations des facteurs. Notre analyse est fondamentalement différente des autres contributions dans la littérature sur le commerce international des ressources naturelles parce qu'elle souligne l'importance de la taille géographique et du coût de transport par rapport à d'autres facteurs dans la détermination des flux de ressource à l'équilibre. Le coût unitaire de transport joue un rôle capital pour déterminer si la différence de superficie entre les pays influence le sens de l'échange à l'équilibre plus que les autres facteurs. Le chapitre discute aussi du caractère régional des échanges qui a été observé pour certaines ressources telles que le minerai de fer et la bauxite. Le chapitre deux aborde la question de la répartition de la rente de rareté liée aux ressources naturelles non-renouvelables entre les pays producteurs et les pays consommateurs. Cette question a été abordée dans la littérature sous une hypothèse quelque peu restrictive. En effet, dans la plupart des travaux portant sur ce sujet le pays importateur est automatiquement considéré comme dépourvu de gisement et donc non producteur de la ressource. Pourtant la réalité est qu'il existe des ressources pour lesquelles un pays est à la fois producteur et importateur. Le cadre d'analyse de ce second essai est le modèle spatial développé dans le premier essai, qui permet justement qu'un pays puisse être à la fois importateur et producteur de la ressource. Le pays importateur détermine alors simultanément le tarif optimal et le taux d'extraction de son propre stock. Nous montrons que le tarif optimal croît au taux d'intérêt et de ce fait, ne crée aucune distorsion sur le sentier d'extraction de la ressource. Le tarif optimal permet de récupérer toute la rente lorsque le pays exportateur ne consomme pas la ressource. Néanmoins, la possibilité pour le pays exportateur de consommer une partie de son stock limite la capacité du pays importateur à récupérer la rente chez le pays exportateur. La présence de gisements de la ressource dans le pays importateur réduit la rente du pays exportateur et de ce fait renforce la capacité du pays importateur à récupérer la rente chez le pays exportateur. Le tarif initial est une fonction décroissante du stock de ressource dans le pays importateur. Cet essai aborde également la question de la cohérence dynamique du tarif obtenu avec la stratégie en boucle ouverte. Le troisième chapitre examine un problème d'allocation de l'effort entre les activités productives (par exemple la pêche) et les activités non productives (par exemple la piraterie maritime) dans une population de pêcheurs. La répartition de la population entre les activités de pêche et la piraterie est déterminée de façon endogène comme une conséquence du choix d'occupation. Nous établissons l'existence d'une multiplicité d'équilibres et mettons en évidence la possibilité d'une trappe de piraterie, c'est-à-dire un équilibre stable où une partie de la population est engagée dans les actes de piraterie. Le modèle permet d'expliquer l'augmentation significative des attaques de piraterie dans le Golfe d'Aden au cours des dernières années. Le chapitre discute aussi des différents mécanismes pour combattre la piraterie et souligne le rôle crucial des droits de propriété.

Étude du système binaire CV Ser à l'aide du satellite MOST

Ce mémoire s’intéresse au système binaire massif CV Serpentis, composé d’une Wolf- Rayet riche en carbone et d’une étoile de la séquence principale, de type spectral O (WC8d + O8-9IV). D’abord, certains phénomènes affectant les étoiles massives sont mentionnés, de leur passage sur la séquence principale à leur mort (supernova). Au cours du premier cha- pitre, un rappel est fait concernant certaines bases de l’astrophysique stellaire observa- tionnelle (diagramme Hertzsprung-Russell, phases évolutives, etc...). Au chapitre suivant, un des aspects les plus importants de la vie des étoiles massives est abordé : la perte de masse sous forme de vents stellaires. Un historique de la découverte des vents ouvre le chapitre, suivi des fondements théoriques permettant d’expliquer ce phénomène. Ensuite, différents aspects propres aux vents stellaires sont présentés. Au troisième chapitre, un historique détaillé de CV Ser est présenté en guise d’introduc- tion à cet objet singulier. Ses principales caractéristiques connues y sont mentionnées. Finalement, le cœur de ce mémoire se retrouve au chapitre 4. Des courbes de lumière ultra précises du satellite MOST (2009 et 2010) montrent une variation apparente du taux de perte de masse de la WR de l’ordre de 62% sur une période orbitale de 29.701 jours. L’analyse des résidus permet de trouver une signature suggérant la présence de régions d’interaction en corotation (en anglais corotating interaction regions, ou CIR) dans le vent WR. Une nouvelle solution orbitale est présentée ainsi que les paramètres de la région de collision des vents et les types spectraux sont confirmés.

Substrats neuronaux du traitement sémantique des concepts concrets et abstraits : apports de la neuropsychologie par l’étude de patients ayant subi une lobectomie temporale gauche ou droite

La recherche dans le domaine de la mémoire sémantique a permis de documenter l’effet de concrétude (avantage pour les mots concrets relativement aux mots abstraits), et plus récemment, l’effet de concrétude inverse (avantage pour les mots abstraits relativement aux mots concrets). Ces effets, observés chez le sujet sain et dans différentes populations cliniques en neurologie, ont suscité de nombreuses interprétations théoriques, autant sur le plan cognitif que neuroanatomique. En effet, cette double dissociation entre les deux types de concepts suggère que leur traitement doit reposer au moins en partie sur des processus mentaux et neuroanatomiques distincts. Néanmoins, les origines de ces différences restent largement débattues et sont caractérisées par une absence notable de consensus. L’objectif principal de la présente thèse est d’explorer les substrats cérébraux sous-tendant la compréhension des concepts concrets et abstraits. Dans un premier temps, un article de revue de la littérature dresse un état des lieux des connaissances actuelles portant sur le traitement sémantique des mots concrets et abstraits ainsi que sur leurs fondements cérébraux. Cet article met une emphase particulière sur les différences inter-hémisphériques dans le traitement des mots concrets et abstraits (Article 1). Dans un deuxième temps, une étude expérimentale de la compréhension des mots concrets et abstraits a été réalisée auprès de populations cliniques rares, des patients ayant subi soit i) une résection unilatérale de la partie antérieure du lobe temporal (temporo-polaire), soit ii) une résection unilatérale de la région hippocampique (temporale interne) (Article 2). Le premier article fait ressortir la grande hétérogénéité des résultats dans le domaine, et suggère que les différences observées dans le traitement des mots concrets et abstraits peuvent difficilement être interprétées seulement en termes de différences inter-hémisphériques. Les résultats du second article indiquent qu’une lésion de la région temporale antérieure gauche ou droite entraîne une atteinte plus marquée des concepts concrets comparativement aux abstraits, alors qu’une lésion unilatérale des régions temporales internes affecte de manière équivalente le traitement sémantique des deux types de concepts. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats sont discutées, ainsi que les limites et perspectives futures.

L’information de localisation à Montréal : une exploration

Ce mémoire de maîtrise est une recherche exploratoire sur les expériences de localisation vécues dans l’espace urbain montréalais par des sujets en relation à l’information dite « de localisation ». La localisation est un processus d’orientation spatiale où l’emplacement d’un lieu dans l’espace est un problème à résoudre. Cette exploration est basée sur la théorisation de l’information proposée par Bateson (1972) et le développement du concept de dispositif par Belin (2002) et Agamben (2007) à la suite de Foucault, la localisation étant le concept empirique exploratoire. Le processus de localisation est investigué quant à son caractère médiatique : l’information de localisation est le medium qui, en étant un résultat et une cause de l’action, donne forme à ce processus mené par l’effort. Un travail de terrain ethnométhodologique déployé par le biais d’observations empiriques et d’entrevues qualitatives permet d’identifier certaines conditions qui rendent possibles, dans la vie quotidienne, les relations entre l’information de localisation, l’espace urbain et un sujet. Étant majoritairement vécue lors de déplacements présents, futurs ou passés, la localisation est ainsi conceptualisée en tant que wayfinding : l’action de déterminer quelles voies ou trajets emprunter pour se rendre d’un point A à un point B. Ce mémoire est en réalité une problématisation ouverte qui vise à explorer et identifier certains enjeux qui sont au cœur des processus de localisation dans l’espace urbain montréalais. Si « [l]e fait humain par excellence », comme le souligne Leroi-Gouhran (1965) « est peut-être moins la création de l’outil que la domestication du temps et de l’espace » (p. 139), le fait d’habiter en un certain temps et en un certain espace est en soi une relation problématique de confiance. Le vivant et le non-vivant habitent des espaces aménagés qui sont continuellement transformés par leur détermination mutuelle. En partant du constat que l’environnement construit se déploie en étant produit et aménagé dans des dispositions où certains de nos gestes sont délégués, peut-on envisager être libre sans (se) faire confiance ?

Le monde à l'envers : analyse de la structure du trafic transnational de drogues illicites

La thèse vise à analyser la structure des échanges transnationaux de cocaïne, d’héroïne et de marijuana. Partant de la perspective des systèmes-mondes, l’hypothèse que le trafic de drogues forme un système inverse au commerce légal est développée. Les outils de l’analyse de réseaux sont appliqués aux échanges de drogues entre pays. La thèse s’appuie sur deux sources de données complémentaires. La première est une banque d’informations uniques compilées par l’United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC) sur les saisies d’importance effectuées dans le monde entre 1998 et 2007 (n = 47629). Ces données sont complétées par les informations contenues dans une dizaine de rapports publiés par des organismes internationaux de surveillance du trafic de drogues. Les réseaux d’échanges dirigés construits à partir de ces données permettent d’examiner l’étendue du trafic entre la plupart des pays du monde et de qualifier leur implication individuelle. Les chapitres 3 et 4 portent sur la structure du trafic elle-même. Dans un premier temps, les différents rôles joués par les pays et les caractéristiques des trois marchés de drogues sont comparés. Les quantités en circulation et les taux d’interception sont estimés pour les 16 régions géographiques définies par l’UNODC. Dans un deuxième temps, leurs caractéristiques structurelles sont comparées à celles des marchés légaux. Il en ressort que les marchés de drogues sont beaucoup moins denses et que les pays périphériques y jouent un rôle plus prononcé. L’inégalité des échanges caractérise les deux économies, mais leurs structures sont inversées. Le chapitre 5 propose une analyse de la principale source de risque pour les trafiquants, les saisies de drogues. Les données compilées permettent de démontrer que les saisies policières de drogues agrégées au niveau des pays sont principalement indicatrices du volume de trafic. L’éventuel biais lié aux pressions policières est négligeable pour les quantités saisies, mais plus prononcé pour le nombre de saisies. Les organismes de contrôle seraient donc plus à même de moduler leurs activités que les retombées éventuelles. Les résultats suggèrent aussi que les trafiquants adoptent des stratégies diverses pour limiter les pertes liées aux saisies. Le chapitre 6 s’attarde à l’impact de la structure sur le prix et la valeur des drogues. Le prix de gros varie considérablement d’un pays à l’autre et d’une drogue à l’autre. Ces variations s’expliquent par les contraintes auxquelles font face les trafiquants dans le cadre de leurs activités. D’une part, la valeur des drogues augmente plus rapidement lorsqu’elles sont destinées à des pays où les risques et les coûts d’importation sont élevés. D’autre part, la majoration des prix est plus prononcée lorsque les échanges sont dirigés vers des pays du cœur de l’économie légale. De nouveau, les rôles sont inversés : les pays généralement avantagés dépendent des plus désavantagés, et les pays pauvres en profitent pour exploiter les riches.

Modifications de l’activité préfrontale pendant le traitement de stimuli émotionnels visuels chez des patients schizophrènes avant et après médication à la Ziprasidone : étude en IRM fonctionnelle

Bien que les troubles cognitifs soient un aspect essentiel de la schizophrénie, le dysfonctionnement des systèmes émotionnels y est également considéré comme un élément très important de cette maladie d’autant plus que plusieurs régions du cerveau sont concernées par la régulation émotionnelle. Le principal objectif du présent travail était d’explorer, en imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle (IRMf), l’effet de la ziprasidone sur les différentes réponses neuronales à l’affichage de stimuli émotionnels au niveau de la région préfrontale,particulièrement dans le cortex cingulaire antérieur [CCA], le cortex orbito-frontal [COF] et le cortex préfrontal dorso-latéral [CPFDL]. Nous avons examiné les activations cérébrales, chez des patients souffrants de schizophrénie avant et après médication à la ziprasidone, en leur présentant des séries d’images émotionnellement chargées (négatives, neutres et positives) associées à différentes instructions quand aux types d’images qu’ils devaient sélectionner (négatives,neutres et positives). Nous avons analysé les différents changements d’activation (avant et après médication) essentiellement pour les valences extrêmes des stimuli (positives et négatives), ensuite nous avons regardé l’effet du type d’instruction sur ces changements. L’échantillon comprenait 13 patients atteints de schizophrénie et 15 témoins sains. Nous avons également effectué une évaluation clinique des symptômes dépressifs, positifs et négatifs de la maladie ainsi que des mesures biochimiques et de poids avant et après 16 semaines de médication. Malgré l’absence de changement significatif sur les mesures cliniques (PANSS et Dépression) avant et après une moyenne de 14.3 semaines de médication à la ziprasidone, plusieurs régions préfrontales (CCA, COF, CPDL) ont sensiblement accru leur réponse aux stimuli positifs par rapport aux stimuli négatifs. En outre, dans les régions habituellement impliquées dans le contrôle cognitif (CCA et CPFDL), cette tendance s'est accentuée lorsque les patients ont été invités à ne sélectionner que les stimuli négatifs (effet du type d’instruction). Nous avons également trouvé plusieurs similitudes dans le fonctionnement préfrontal (à la fois dans le volume et la force d'activation) entre les contrôles sains et les patients après médication en tenant compte du type d’instruction plus que de la valence émotionnelle des images. Pour conclure, les résultats de la présente étude suggèrent que le traitement antipsychotique avec la ziprasidone améliore le fonctionnement cognitif lié au traitement de l'information émotionnelle dans le cortex préfrontal chez les patients souffrant de schizophrénie. Étant donné le mécanisme d'action neuro-pharmacologique de la ziprasidone (plus d'affinité pour la sérotonine que pour les récepteurs de la dopamine dans le cortex préfrontal), nous pensons que nos résultats démontrent que le contrôle cognitif et la régulation des réactions face à des stimuli émotionnellement chargés dans la schizophrénie sont liés à une plus forte concentration de dopamine dans les voies préfrontales.

L’éthique de la valorisation des bases de données et des banques de matériel créées à des fins de recherche : une étude empirique et normative

La recherche du premier chapitre de ce mémoire a été menée en collaboration avec les co-chercheurs suivants: Catherine Olivier et Michel Bergeron.

Exclusion de liaison génétique au locus SPAX2 de cas canadiens-français d’ataxie spastique

Les ataxies héréditaires sont des désordres neuro-dégénératifs qui causent une ataxie comme symptôme primaire; soit une perte de coordination des mouvements volontaires, un sens de l’équilibre déficient et un trouble à la motricité. Elles forment un groupe cliniquement et génétiquement hétérogène. De ce fait, de nombreuses classifications existent basées sur différents critères. Cependant, le consensus actuel veut que le mode de transmission soit le critère premier de classement. On estime la prévalence mondiale des ataxies héréditaires à 6/100 000 bien que ce nombre diffère entre régions. C’est le cas du Québec où la structuration historique du bassin génétique canadien-français a menée à des effets fondateurs régionaux, ce qui a eu comme conséquence de hausser la prévalence régionale de certaines maladies. L’Acadie est également une région canadienne-française avec des effets fondateurs où le taux de prévalence de certaines ataxies héréditaires est plus élevé. Nous avons recruté huit familles canadiennes-françaises provenant de diverses régions du Québec, ayant un lien génétique plus ou moins rapproché avec l’Acadie, dans lesquelles nous avons observé dix cas d’une forme d’ataxie spastique autosomique récessive relativement légère qui a résistée à l’analyse des gènes d’ataxies connues. Nous avons émis l’hypothèse d’être en présence d’une nouvelle forme d’ataxie à effet fondateur pour la population canadienne-française. Afin d’identifier le gène muté responsable de cette ataxie, un criblage génomique des marqueurs SNP pour les individus recrutés fut effectué. Puis, par cartographie de l’homozygotie, une région de 2,5 Mb fut identifiée sur le chromosome 17p13 dans une famille. Une revue de la littérature nous a permis de constater, qu’en 2007, quatre familles nord-africaines atteintes d’une ataxie dénommée SPAX2 qui présentaient des manifestations cliniques semblables avaient déjà été liées au même locus sur le chromosome 17. Afin de supporter notre hypothèse que les malades étaient porteurs de deux copies de la même mutation fondatrice et de cartographier plus finement notre région d’intérêt, les haplotypes de tous les atteints de nos huit familles furent étudiés. Nous avons établie qu’un intervalle de 200 kb (70 SNP), soit du marqueur rs9900036 à rs7222052, était partagé par tous nos participants. Les deux gènes les plus prometteurs des 18 se trouvant dans la région furent séquencés. Aucune mutation ne fut trouvée dans les gènes SLC25A11 et KIF1C. Par la suite, une analyse de liaison génétique stricte avec calcul de LOD score nous a permis d’exclure ce locus de 200 kb comme étant celui porteur du gène muté causant l’ataxie dans la majorité de nos familles. Nous avons donc conclus que malgré qu’une famille soit homozygote pour une grande région du chromosome 17, l’absence d’Informativité des marqueurs SNP dans la région de 200 kb fut responsable de l’apparent partage d’haplotype homozygote. Le travail reste donc entier afin d’identifier les mutations géniques responsables de la présentation ataxique chez nos participants de souche acadienne.

Observational learning of motor skills : Looking for optimal models

L’observation d’un modèle pratiquant une habileté motrice promeut l’apprentissage de l’habileté en question. Toutefois, peu de chercheurs se sont attardés à étudier les caractéristiques d’un bon modèle et à mettre en évidence les conditions d’observation pouvant optimiser l’apprentissage. Dans les trois études composant cette thèse, nous avons examiné les effets du niveau d’habileté du modèle, de la latéralité du modèle, du point de vue auquel l’observateur est placé, et du mode de présentation de l’information sur l’apprentissage d’une tâche de timing séquentielle composée de quatre segments. Dans la première expérience de la première étude, les participants observaient soit un novice, soit un expert, soit un novice et un expert. Les résultats des tests de rétention et de transfert ont révélé que l’observation d’un novice était moins bénéfique pour l’apprentissage que le fait d’observer un expert ou une combinaison des deux (condition mixte). Par ailleurs, il semblerait que l’observation combinée de modèles novice et expert induise un mouvement plus stable et une meilleure généralisation du timing relatif imposé comparativement aux deux autres conditions. Dans la seconde expérience, nous voulions déterminer si un certain type de performance chez un novice (très variable, avec ou sans amélioration de la performance) dans l’observation d’une condition mixte amenait un meilleur apprentissage de la tâche. Aucune différence significative n’a été observée entre les différents types de modèle novices employés dans l’observation de la condition mixte. Ces résultats suggèrent qu’une observation mixte fournit une représentation précise de ce qu’il faut faire (modèle expert) et que l’apprentissage est d’autant plus amélioré lorsque l’apprenant peut contraster cela avec la performance de modèles ayant moins de succès. Dans notre seconde étude, des participants droitiers devaient observer un modèle à la première ou à la troisième personne. L’observation d’un modèle utilisant la même main préférentielle que soi induit un meilleur apprentissage de la tâche que l’observation d’un modèle dont la dominance latérale est opposée à la sienne, et ce, quel que soit l’angle d’observation. Ce résultat suggère que le réseau d’observation de l’action (AON) est plus sensible à la latéralité du modèle qu’à l’angle de vue de l’observateur. Ainsi, le réseau d’observation de l’action semble lié à des régions sensorimotrices du cerveau qui simulent la programmation motrice comme si le mouvement observé était réalisé par sa propre main dominante. Pour finir, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés à déterminer si le mode de présentation (en direct ou en vidéo) influait sur l’apprentissage par observation et si cet effet est modulé par le point de vue de l’observateur (première ou troisième personne). Pour cela, les participants observaient soit un modèle en direct soit une présentation vidéo du modèle et ceci avec une vue soit à la première soit à la troisième personne. Nos résultats ont révélé que l’observation ne diffère pas significativement selon le type de présentation utilisée ou le point de vue auquel l’observateur est placé. Ces résultats sont contraires aux prédictions découlant des études d’imagerie cérébrale ayant montré une activation plus importante du cortex sensorimoteur lors d’une observation en direct comparée à une observation vidéo et de la première personne comparée à la troisième personne. Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que le niveau d’habileté du modèle et sa latéralité sont des déterminants importants de l’apprentissage par observation alors que le point de vue de l’observateur et le moyen de présentation n’ont pas d’effets significatifs sur l’apprentissage d’une tâche motrice. De plus, nos résultats suggèrent que la plus grande activation du réseau d’observation de l’action révélée par les études en imagerie mentale durant l’observation d’une action n’induit pas nécessairement un meilleur apprentissage de la tâche.

Représentations votives pour la « Dame de Vie » : analyse iconographique des bols de faïence du Nouvel Empire égyptien

La question de recherche à la base de cette étude soulève le point de la nature paradoxale du canon de représentation égyptien qui démontre, simultanément, une certaine rigidité dans l’application de règles stylistiques et iconographiques établies, particulièrement dans l’art non commandité par l’État, et des preuves de transformation et d’intégration de motifs nouveaux. Partant de cette problématique, l’étude vise à identifier les mécanismes par lesquels ce canon permet, à la fois, l’innovation et le maintien d’une certaine tradition. L’approche est de nature double et consiste tout d’abord à identifier de grandes tendances et discontinuités stylistiques et iconographiques sur les bols de faïence du Moyen au Nouvel Empire. De plus, elle tente de déterminer si les transformations d’ordre sociopolitique et idéologique, survenant à ces périodes, peuvent être lues dans les variations stylistiques et iconographiques trouvées sur les bols de faïence. Après une description du champ conceptuel de la « représentation » en contexte égyptien, l’auteur effectue l’analyse iconographique exhaustive de ce qui constitue l’apport majeur de son étude, un corpus de 500 bols et fragments de faïence provenant de divers sites égyptiens du Moyen au Nouvel Empire. Les données ont été traitées par le biais de la méthode d’analyse iconologique proposée par Panofsky, qui lui permet de dévoiler un grand nombre de continuités et de transformations d’ordre stylistique et iconographique pour les différentes périodes. Plusieurs facteurs semblent avoir été à l’origine de ces transformations, dont la fluctuation entre un contexte de centralisation et de décentralisation politique de l’État, ainsi que l’intégration de motifs étrangers (proche-orientaux et égéens) résultant d’un contact accru entre l’Égypte et les régions voisines. De plus, les transformations idéologiques apportées par le règne d’Akhénaton et par la « contre-réforme » idéologique à la période ramesside, semblent avoir également contribué à des innovations au sein du canon, même si ce dernier maintient une certaine continuité légitimée par le pouvoir étatique. Le canon de représentation, devient ainsi une forme de langage dont l’État se sert et qui, parfois malgré lui, se transforme et fluctue selon les réalités des différentes périodes.

Développement de modulateurs allostériques peptidiques inhibiteurs de l’activité des récepteurs de l’interleukine 1 et de la vasopressine

L’approche Module X a été créée dans le but de concevoir de petits peptides modulateurs ayant des propriétés allostériques. Module X reproduit de petites parties des portions extracellulaires flexibles des récepteurs. Ces petits peptides vont interagir en s’interposant entre deux sous unités ou entre deux régions de la même sous-unité qui interagissent par des liens hydrogènes, des ponts salins ou des liens disulfure. Ces régions sont spécialement choisies à l’extérieur du domaine de liaison du ligand orthostérique et sont situées dans les régions inter domaines, la portion juxta membranaire ou dans les boucles. Étant donné que les boucles sont exposées durant les changements de conformation, une séquence peptidique reproduisant certaines régions de ces boucles pourrait s’insérer à un endroit approprié dans la structure où se lier à son partenaire de signalisation dans le complexe protéique, ce qui aurait comme effet de déplacer l’équilibre de l’ensemble vers un état particulier et modulerait ainsi la signalisation. De cette façon, certaines voies de signalisation pourraient être partiellement inhibées tandis que d’autres voies ne seraient pas touchées puisque le ligand orthostérique pourrait toujours se lier au récepteur. Dans une première étude, nous avons conçu des peptides inhibiteurs du récepteur de l’interleukine 1 (IL-1R/IL-1RAcP) plus précisément en reproduisant des régions flexibles de la protéine accessoire, sous-unité signalisatrice du récepteur. IL-1 est un médiateur majeur de l’inflammation, mais le seul antagoniste disponible est l’analogue naturel de IL-1, IL-1Ra qui compétitionne avec IL-1 pour le site de liaison sur le récepteur. Nous avons conçu plusieurs peptides à partir des boucles de la protéine accessoire. Un de ces peptides, rytvela (101.10) a démontré des propriétés de non-compétitivité et de sélectivité fonctionnelle caractéristiques des modulateurs allostériques. 101.10 bloque la prolifération des thymocytes et la synthèse de PGE2 avec un IC50 de 1 nM mais une efficacité de 100 % et 45 % respectivement et ne déplace pas IL-1 radioactif dans des essais de radioliaisons. De plus, 101.10 n’a qu’un effet minime sur l’affinité de IL-1 pour son récepteur. 101.10 démontre, de plus, une activité inhibitrice in vivo dans des modèles d’inflammation de l’intestin chez le rat (efficacité supérieure aux corticostéroïdes et à IL-1Ra) et de dermatite chez la souris de même que dans un modèle d’hyperthermie induite par IL-1. La deuxième étude démontre que Module X peut être utilisé pour concevoir des inhibiteurs pour une autre grande famille de récepteurs : les récepteurs couplés aux protéines G. La vasopressine joue un rôle important dans l’équilibre hydro-osmotique et un moindre rôle dans la vasomotricité. Six peptides ont été conçus à partir de régions juxta membranaires du récepteur de la vasopressine V2R. Le peptide le plus actif, VRQ397 (IC50 = 0,69 nM dans un modèle de vasorelaxation du crémastère), a démontré de la sélectivité fonctionnelle en inhibant la synthèse de prostacycline mais sans inhiber l’activation de la protéine Gs et la génération d’ AMP cyclique. Le peptide VRQ397 ne pouvait déplacer le ligand naturel AVP marqué radioactivement; de même VRQ397 radioactif ne se liait que sur V2R et non pas sur d’autres récepteurs de la même famille tel que V1R (récepteur de la vasopressine de type I). Ces études décrivent la caractérisation de petits peptides modulateurs de la signalisation de IL-1R et V2R et présentant des propriétés de modulateurs allostériques.

MAST3 : facteur de risque génétique aux maladies inflammatoires de l’intestin et modulateur d’inflammation

La maladie de Crohn (MC) et la colite ulcéreuse (CU) sont des maladies inflammatoires chroniques du tube digestif qu’on regroupe sous le terme maladies inflammatoires de l’intestin (MII). Les mécanismes moléculaires menant au développement des MII ne sont pas entièrement connus, mais des études génétiques et fonctionnelles ont permis de mettre en évidence des interactions entre des prédispositions génétiques et des facteurs environnementaux - notamment la flore intestinale – qui contribuent au développement d’une dérégulation de la réponse immunitaire menant à l’inflammation de la muqueuse intestinale. Des études d’association pangénomiques et ciblées ont permis d’identifier plusieurs gènes de susceptibilité aux MII mais les estimations de la contribution de ces gènes à l’héritabilité suggèrent que plusieurs gènes restent à découvrir. Certains d’entre eux peuvent se trouver dans les régions identifiées par des études de liaison génétique. L’objectif de mon projet de doctorat était d’identifier un ou des facteurs de risque génétique dans la région chromosomale 19p (identifiée comme région de liaison IBD6) et de le/les caractériser au niveau fonctionnel. Nous avons d’abord entrepris une cartographie d’association de la région 19p. À la suite du génotypage successif de deux cohortes indépendantes, nous avons identifié un SNP intronique et quatre SNP codants dont un non-synonyme, rs8108738, tous localisés dans le gène microtubule associated serine threonine kinase gene-3 (MAST3) et associés aux MII. Peu d’information fonctionnelle sur MAST3 était disponible. Par contre MAST2, une protéine encodée par un gène de la même famille, régule l’activité du facteur de transcription inflammatoire NF-kappaB. Nous avons confirmé l’implication de MAST3 dans l’activité de NF-kappaB via un knockdown de MAST3 et des essais gène-rapporteur. Pour poursuivre la caractérisation fonctionnelle de MAST3, nous avons choisi une approche non ciblée pour étudier les effets de la variation des niveaux d’expression de MAST3 sur la cellule. C’est-à-dire que nous avons créé un 1er modèle cellulaire de surexpression du gène MAST3 dans les cellules HEK293 et analysé l’expression pangénomique endogène. La validation de l’expression génique dans un 2e modèle cellulaire de knockdown et de type cellulaire différent (THP1), nous a permis d’identifier et de contrer les effets non-spécifiques dus aux niveaux non-physiologiques. Notre étude d’expression a mené à l’identification d’un groupe de gènes dont l’expression est régulée par MAST3. Ces gènes sont majoritairement impliqués dans des fonctions immunitaires (cytokines pro-inflammatoires, régulateurs de NF-kappaB, migration cellulaire, etc.) et une forte proportion est régulée par NF-kappaB. Nous avons évalué l’importance du groupe de gènes régulés par MAST3 dans la présentation clinique des MII à travers des études d’expression dans des biopsies intestinales de patients atteints de CU. Nous avons constaté que l’expression de ces gènes est significativement supérieure dans les régions enflammées par rapport aux régions saines de la muqueuse intestinale des patients atteints de CU. Globalement, les résultats de nos études suggèrent que le facteur de risque aux MII MAST3 agit via la voie du facteur de transcription NF-kappaB pour influencer l’expression d’un groupe de gènes impliqués dans l’inflammation intestinale typique des MII. Chaque étude génétique sur les MII a le potentiel d’orienter les recherches fonctionnelles vers de nouvelles voies biologiques causales. Le dévoilement des mécanismes moléculaires sous-jacents à ces voies permet d’augmenter les connaissances sur le développement de ces maladies vers une compréhension plus complète de la pathogenèse qui permettra d’optimiser le diagnostic et le traitement de ces maladies.