The Role of ULK1 in the Pathophysiology of Osteoarthritis

L'arthrose est la maladie musculo-squelettique la plus commune dans le monde. Elle est l'une des principales causes de douleur et d’incapacité chez les adultes, et elle représente un fardeau considérable sur le système de soins de santé. L'arthrose est une maladie de l’articulation entière, impliquant non seulement le cartilage articulaire, mais aussi la synoviale, les ligaments et l’os sous-chondral. L’arthrose est caractérisée par la dégénérescence progressive du cartilage articulaire, la formation d’ostéophytes, le remodelage de l'os sous-chondral, la détérioration des tendons et des ligaments et l'inflammation de la membrane synoviale. Les traitements actuels aident seulement à soulager les symptômes précoces de la maladie, c’est pour cette raison que l'arthrose est caractérisée par une progression presque inévitable vers la phase terminale de la maladie. La pathogénie exacte de l'arthrose est encore inconnue, mais on sait que l'événement clé est la dégradation du cartilage articulaire. Le cartilage articulaire est composé uniquement des chondrocytes; les cellules responsables de la synthèse de la matrice extracellulaire et du maintien de l'homéostasie du cartilage articulaire. Les chondrocytes maintiennent la matrice du cartilage en remplaçant les macromolécules dégradées et en répondant aux lésions du cartilage et aux dégénérescences focales en augmentant l'activité de synthèse locale. Les chondrocytes ont un taux faible de renouvellement, c’est pour cette raison qu’ils utilisent des mécanismes endogènes tels que l'autophagie (un processus de survie cellulaire et d’adaptation) pour enlever les organelles et les macromolécules endommagés et pour maintenir l'homéostasie du cartilage articulaire. i L'autophagie est une voie de dégradation lysosomale qui est essentielle pour la survie, la différenciation, le développement et l’homéostasie. Elle régule la maturation et favorise la survie des chondrocytes matures sous le stress et des conditions hypoxiques. Des études effectuées par nous et d'autres ont montré qu’un dérèglement de l’autophagie est associé à une diminution de la chondroprotection, à l'augmentation de la mort cellulaire et à la dégénérescence du cartilage articulaire. Carames et al ont montré que l'autophagie est constitutivement exprimée dans le cartilage articulaire humain normal. Toutefois, l'expression des inducteurs principaux de l'autophagie est réduite dans le vieux cartilage. Nos études précédentes ont également identifié des principaux gènes de l’autophagie qui sont exprimés à des niveaux plus faibles dans le cartilage humain atteint de l'arthrose. Les mêmes résultats ont été montrés dans le cartilage articulaire provenant des modèles de l’arthrose expérimentaux chez la souris et le chien. Plus précisément, nous avons remarqué que l'expression d’Unc-51 like kinase-1 (ULK1) est faible dans cartilage humain atteint de l'arthrose et des modèles expérimentaux de l’arthrose. ULK1 est la sérine / thréonine protéine kinase et elle est l’inducteur principal de l’autophagie. La perte de l’expression de ULK1 se traduit par un niveau d’autophagie faible. Etant donné qu’une signalisation adéquate de l'autophagie est nécessaire pour maintenir la chondroprotection ainsi que l'homéostasie du cartilage articulaire, nous avons proposé l’hypothèse suivante : une expression adéquate de ULK1 est requise pour l’induction de l’autophagie dans le cartilage articulaire et une perte de cette expression se traduira par une diminution de la chondroprotection, et une augmentation de la mort des chondrocytes ce qui conduit à la dégénérescence du cartilage articulaire. Le rôle exact de ULK1 dans la pathogénie de l'arthrose est inconnue, j’ai alors créé pour la première fois, des souris KO ULK1spécifiquement dans le cartilage en utilisant la technologie Cre-Lox et j’ai ensuite soumis ces souris à la déstabilisation du ménisque médial (DMM), un modèle de l'arthrose de la souris pour élucider le rôle spécifique in vivo de ULK1 dans pathogenèse de l'arthrose. Mes résultats montrent que ULK1 est essentielle pour le maintien de l'homéostasie du cartilage articulaire. Plus précisément, je montre que la perte de ULK1 dans le cartilage articulaire a causé un phénotype de l’arthrose accéléré, associé à la dégénérescence accélérée du cartilage, l’augmentation de la mort cellulaire des chondrocytes, et l’augmentation de l'expression des facteurs cataboliques. En utilisant des chondrocytes provenant des patients atteints de l’arthrose et qui ont été transfectées avec le plasmide d'expression ULK1, je montre qu’ULK1 est capable de réduire l’expression de la protéine mTOR (principal régulateur négatif de l’autophagie) et de diminuer l’expression des facteurs cataboliques comme MMP-13 et ADAMTS-5 et COX-2. Mes résultats jusqu'à présent indiquent que ULK1 est une cible thérapeutique potentielle pour maintenir l'homéostasie du cartilage articulaire.

La souffrance féminine chez Huysmans, Bloy, Bernanos et Mauriac : catholicisme et maladie mentale

Silence et soumission aux valeurs patriarcales dominantes : ainsi peut être brossée dans son ensemble et sans pour autant la déformer l’image de la condition féminine encore pleinement opérante à la fin du XIXe siècle et au début du XXe siècle en France. La femme, ouvrière, bourgeoise ou noble, est destinée à la maternité, et ses désirs sont méprisés au profit de ceux de son (futur) époux. En littérature cependant, à partir de Madame Bovary (1857) et parallèlement à la montée timide du féminisme, apparaissent plusieurs figures féminines éminemment tragiques qui contestent la condition féminine. Louise Marles, Véronique Cheminot, Mouchette et Thérèse Desqueyroux – et tant d’autres encore… – sont autant de (jeunes) personnages féminins qui rejettent plus ou moins violemment la mise sous tutelle de la femme et l’impossibilité d’avoir un statut social et juridique accepté en dehors du mariage. Pourtant, parce qu’en ces figures de femme – et souvent malgré elles – refuse de se taire une torturante aspiration à la liberté, elles sont fatalement vouées à la folie et à la mort, deviennent prostituées, criminelles, internées ou suicidaires, voire les quatre. Selon nous, la folie est l’état dans lequel ces personnages féminins s’enlisent car ils remettent profondément en question les valeurs établies par des hommes et pour des hommes. Nous pensons que la folie est le moyen littéraire utilisé par les écrivains pour montrer l’ampleur de leur souffrance existentielle et son unique langage possible ; en ce sens, la folie serait la représentation extérieure d’une écrasante souffrance morale et psychologique. Enfin, la possession diabolique est une autre cause portée par Bernanos pour répondre à la question de la folie des femmes. Notre étude portera sur quatre figures tragiques de personnages féminins imaginées par quatre écrivains catholiques : Louise dans En rade (Huysmans, 1887), Véronique dans Le Désespéré (Léon Bloy, 1887), Mouchette dans Sous le soleil de Satan (Bernanos, 1926) et Thérèse Desqueyroux dans le roman éponyme de Mauriac (1927).

Balzac entre 1856 et 1858

Entre mai 1856 et mars 1858, un foisonnement d’études inédites paraissent sur Honoré de Balzac qui s’écartent de la tradition des témoignages et des critiques biographiques — celle des contemporains qui ont côtoyé le grand homme disparu et se grandissent en disant qu’ils l’ont bien connu. Si l’on peut affirmer qu’une révolution s’est opérée en août 1850 sur la tombe de Balzac qui affecte les appropriations de son oeuvre autant que le discours global sur le genre romanesque et sur son ennoblissement, on peut ajouter que la mêlée des discours qui s’appliquent à l’auteur de « La comédie humaine » sept ans plus tard, tandis que Flaubert et Baudelaire sont poursuivis pour outrage à la morale publique et à la religion, permet de réarticuler les tensions entre romantisme, réalisme et naturalisme, et entre romantisme et modernité.

Après le dernier clic : que signifie mourir sur le web ?

L’expérience de la mort sur le web révèle un paradoxe évident, celui de sites ou de profils abandonnés par leurs ’propriétaires’, des pages qui deviennent alors des cadavres numériques, leur définitive inactivité équivalant à la mort. Il s’agit cependant d’une mort qui ne correspond pas à une disparition. Au contraire, nous sommes devant une mort temporaire, qui continue à être visible même si tout processus d’écriture, l’écriture polymorphe au fondement de notre existence numérique, s’est arrêté.

« Bousille et les justes »

C'est le 17 août 1959, soit plus de onze ans après la première de « Tit-Coq » et moins d'un mois avant la mort de Duplessis, qu'était créé le deuxième drame de Gratien Gélinas, « Bousille et les Justes ». La critique, quoique favorable, ne fut pas unanime. Elle reprocha à l'oeuvre de s'éterniser, de maltraiter gratuitement la religion et la famille, de sombrer parfois dans la grossièreté et la vulgarité. En dépit de ces réserves, la pièce obtint un succès considérable, plus retentissant encore que celui de « Tit-Coq ». [...]

Déterminer le lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du Diabète Associé à la Fibrose Kystique.

La Fibrose kystique (FK) est une maladie génétique qui se traduit par une destruction progressive des poumons et éventuellement, à la mort. La principale complication secondaire est le diabète associé à la FK (DAFK). Une dégradation clinique (perte de poids et de la fonction pulmonaire) accélérée est observée avant le diagnostic. L’objectif principal de mon projet de doctorat est de déterminer, par l’intermédiaire du test d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO), s’il existe un lien entre l’hyperglycémie et/ou l’hypoinsulinémie et la dégradation clinique observée avant le diagnostic du DAFK. Nous allons ainsi évaluer l’importance des temps intermédiaires de l’HGPO afin de simplifier le diagnostic d’une dysglycémie ainsi que d’établir des nouveaux marqueurs indicateurs de patients à risque d’une détérioration clinique. L’HGPO est la méthode standard utilisée dans la FK pour le diagnostic du DAFK. Nous avons démontré que les valeurs de glycémie obtenues au temps 90-min de l’HGPO seraient suffisantes pour prédire la tolérance au glucose des patients adultes avec la FK, autrement établie à l’aide des valeurs à 2-h de l’HGPO. Nous proposons des glycémies à 90-min de l’HGPO supérieure à 9.3 mmol/L et supérieure à 11.5 mmol/L pour détecter l’intolérance au glucose et le DAFK, respectivement. Une cause importante du DAFK est un défaut de la sécrétion d’insuline. Les femmes atteintes de la FK ont un risque plus élevé de développer le DAFK que les hommes, nous avons donc exploré si leur sécrétion était altérée. Contrairement à notre hypothèse, nous avons observé que les femmes avec la FK avaient une sécrétion d’insuline totale plus élevée que les hommes avec la FK, mais à des niveaux comparables aux femmes en santé. Le groupe de tolérance au glucose récemment proposé et nommé indéterminé (INDET : 60-min HGPO > 11.0 mais 2h-HGPO <7.8mmol/L) est à risque élevé de développer le DAFK. Par contre, les caractéristiques cliniques de ce groupe chez les patients adultes avec la FK n’ont pas été établies. Nous avons observé que le groupe INDET a une fonction pulmonaire réduite et similaire au groupe DAFK de novo et aucun des paramètres glucidiques et insulinémiques expliqueraient cette observation. Dans une population pédiatrique de patients avec la FK, une association a été rapportée entre une glycémie élevée à 60-min de l’HGPO et une fonction pulmonaire diminuée. Dans notre groupe de patients adultes avec la FK, il existe une association négative entre la glycémie à 60-min de l’HGPO et la fonction pulmonaire et une corrélation positive entre l’insulinémie à 60-min de l’HGPO et l’indice de masse corporelle (IMC). De plus, les patients avec une glycémie à 60-min HGPO > 11.0 mmol/L ont une fonction pulmonaire diminuée et une sensibilité à l’insuline basse alors que ceux avec une insulinémie à 60-min HGPO < 43.4 μU/mL ont un IMC ainsi qu’une fonction pulmonaire diminués. En conclusion, nous sommes le premier groupe à démontrer que 1) le test d’HGPO peut être raccourci de 30 min sans compromettre la catégorisation de la tolérance au glucose, 2) les femmes avec la FK démontrent une préservation de leur sécrétion de l’insuline, 3) le groupe INDET présente des anomalies précoces de la fonction pulmonaire comparable au groupe DAFK de novo et 4) la glycémie et l’insuline à la première heure de l’HGPO sont associées aux deux éléments clefs de la dégradation clinique. Il est crucial d’élucider les mécanismes pathophysiologiques importants afin de mieux prévoir la survenue de la dégradation clinique précédant le DAFK.

La victoire du lobby gallinacé, ou les enjeux de la révolution numérique dans l'oeuvre photofictionnelle de Joan Fontcuberta

Face à l’émergence de la culture numérique, le marché de l’image subit depuis plusieurs années une série de mutations : obsolescence de l’argentique, difficultés des services photos de la presse écrite. Quel écho donnent les artistes, photographes ou écrivains, à cet état de crise avant tout économique du fait photographique? Assisterait-on vraiment à la mort du photographique? Cet article propose de mesurer l’impact de la révolution numérique à travers le prisme des photofictions de Joan Fontcuberta. Rejetant aussi bien les interprétations téléologiques qu’apocalyptiques de cette transition technologique, Joan Fontcuberta prend acte d’une désindexation du fait photographique, et signe une oeuvre résolument photolittéraire.

Les virtualités du sténopé dans « Le Retour imaginaire » d’Atiq Rahimi

Depuis quelque temps déjà, le bruit court que nous serions entrés dans « l'ère du virtuel », sans que l'on sache très bien ce qu'une telle expression signifie - et qui, d'ailleurs, cache une grande confusion avec l'avènement des nouvelles technologies numériques. Si, incontestablement, l'outil numérique aura marqué le tournant du XXIe siècle, la révolution souvent promise se traduit par davantage de permanences que de ruptures : c'est ainsi que, dans le champ de la photographie, on n'en finit plus d'attendre la disparition définitive de l'argentique, dont la mort est sans cesse reprogrammée. [...]

Implicating the mechanisms of ADP-ribosylation factor activation in the resistance of invasive breast cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors

ADP-ribosylation factor-1 (ARF1) est une petite GTPase principalement connue pour son rôle dans la formation de vésicules au niveau de l’appareil de Golgi. Récemment, dans des cellules de cancer du sein, nous avons démontré qu’ARF1 est aussi un médiateur important de la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) contrôlant la prolifération, la migration et l'invasion cellulaire. Cependant, le mécanisme par lequel l’EGFR active la GTPase ainsi que le rôle de cette dernière dans la régulation de la fonction du récepteur demeure inconnue. Dans cette thèse, nous avions comme objectifs de définir le mécanisme d'activation de ARF1 dans les cellules de cancer du sein hautement invasif et démontrer que l’activation de cette isoforme de ARF joue un rôle essentiel dans la résistance de ces cellules aux inhibiteurs de l'EGFR. Nos études démontrent que les protéines d’adaptatrices Grb2 et p66Shc jouent un rôle important dans l'activation de ARF1. Alors que Grb2 favorise le recrutement d’ARF1 à l'EGFR ainsi que l'activation de cette petite GTPase, p66Shc inhibe le recrutement du complexe Grb2-ARF1 au récepteur et donc contribue à limiter l’activation d’ARF1. De plus, nous démontrons que ARF1 favorise la résistance aux inhibiteurs des tyrosines kinases dans les cellules de cancer du sein hautement invasif. En effet, une diminution de l’expression de ARF1 a augmenté la sensibilité descellules aux inhibiteurs de l'EGFR. Nous montrons également que de hauts niveaux de ARF1 contribuent à la résistance des cellules à ces médicaments en améliorant la survie et les signaux prolifératifs à travers ERK1/2, Src et AKT, tout en bloquant les voies apoptotiques (p38MAPK et JNK). Enfin, nous mettons en évidence le rôle de la protéine ARF1 dans l’apoptose en réponse aux traitements des inhibiteurs de l’EGFR. Nos résultats indiquent que la dépletion d’ARF1 promeut la mort cellulaire induite par gefitinib, en augmentant l'expression de facteurs pro-apoptotiques (p66shc, Bax), en altérant le potentiel de la membrane mitochondriale et la libération du cytochrome C. Ensemble, nos résultats délimitent un nouveau mécanisme d'activation de ARF1 dans les cellules du cancer du sein hautement invasif et impliquent l’activité d’ARF1 comme un médiateur important de la résistance aux inhibiteurs EGFR.