Exposition au bruit dans une installation gazière

L'étude vise à évaluer l'exposition professionnelle au bruit des travailleurs d'une plateforme gazière en Algérie et à mettre en évidence des déterminants influençant cette exposition. Des groupes d'exposition homogène (GEH) ont été constitués sur la base de ressemblances quant à l'exposition au bruit, aux titres d'emploi et aux lieux de travail. Deux stratégies d'échantillonnage ont été suivies, la première selon la norme internationale ISO 9612 : 2009 et la seconde selon la stratégie aléatoire de l'AIHA. Pour les deux approches, les niveaux de bruit (Lex, 8h, niveaux d'exposition au bruit pondéré (A) ajustés à une journée de travail de 8 heures) des opérateurs et des superviseurs étaient généralement > 85 dB(A) alors que pour les techniciens-tableau, les niveaux de bruit (Lex, 8h) étaient en tout temps < 85 dB(A). Pour les trois GEH du titre d'emploi des maintenanciers, il y a eu régulièrement des dépassements de la valeur de référence. Plusieurs travailleurs oeuvrant sur les plateformes gazières sont exposés à des niveaux importants de bruit et sont à risque de développer des problèmes auditifs.

The process of anxiety reduction during the treatment of social phobia with an interpersonal approach : alone or combined with paroxetine

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Examen de l'effet de potentialisation des médicaments antipsychotiques par les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine pour traiter les symptômes négatifs de la schizophrénie : approche méta-analytique

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Localisation et caractère monogénique de cinq loci de traits quantitatifs de l'hypertension artérielle sur le chromosome 10 du rat Dahl salt-sensitive

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Expression des allèles spécifiques chez l'hybride clonal Phoxinus eos-neogaeus (Pisces : Cyprinidae)

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Homéostasie phosphocalcique et vitamine D : effets sur le cartilage de croissance par la mesure des paramètres physiques, biochimiques et géniques liés à la croissance osseuse

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Étude de la régulation transcriptionnelle du gène Indian Hedgehog et de son rôle dans l'ostéoarthrose

L’Ostéoarthrose (OA) est une maladie articulaire entrainant une dégénérescence du cartilage et une ossification de l’os sous-chondral. Elle touche un Canadien sur 10 et pourtant l’origine de cette pathologie est encore inconnue. Dans le cadre de ce projet, la contribution de deux facteurs de transcription, NFAT1 et PITX1, dans la régulation transcriptionnelle du promoteur d’IHH a été examiné compte tenu de l’implication potentielle de la voie hedgehog (Hh) et de ces facteurs dans la pathogenèse de l’OA. La voie de signalisation Hh régule la croissance et la différenciation des chondrocytes. Indian hedgehog (IHH), l’un des trois membres de la famille Hh, contrôle leur prolifération et leur différenciation.

Influence du milieu d'évaluation sur la réalisation de tâches liées à la préparation de repas auprès de personnes âgées fragiles

Le but général de la thèse consiste à mieux connaître l’influence du milieu d’évaluation (domicile vs clinique) sur la réalisation de tâches liées à la préparation de repas auprès de personnes âgées fragiles. La thèse s'articule autour de trois objectifs spécifiques, dont les résultats sont présentés dans le cadre de cinq articles scientifiques. Le premier objectif vise à faire état des connaissances relatives au concept de fragilité en ergothérapie et à l'influence du milieu d'évaluation auprès des personnes âgées fragiles. Dans un premier temps, une analyse critique d'écrits portant sur la fragilité a été effectuée. Les résultats (article 1) démontrent la pertinence du concept de fragilité en ergothérapie, en suggérant qu'une meilleure compréhension de ce concept puisse aider les ergothérapeutes à offrir aux personnes fragiles des soins et services mieux adaptés à leurs besoins. Dans un deuxième temps, une recension des études ayant comparé la réalisation d'activités de la vie domestique (AVD) entre les milieux d'évaluation a été réalisée. Les résultats (article 2) révèlent que les personnes âgées sans déficit cognitif important tendent à offrir une meilleure performance à domicile, plutôt qu'en milieu clinique, lors de la réalisation d'AVD. Quelques facteurs, tels que la familiarité avec l’environnement, contribueraient à expliquer cette différence entre les milieux d'évaluation. Cette recension critique suggère que des résultats similaires puissent être obtenus auprès de personnes âgées fragiles. Le second objectif cherche à comparer la réalisation de tâches liées à la préparation de repas entre les milieux d’évaluation auprès de personnes âgées fragiles. Pour atteindre cet objectif, trente-sept personnes âgées répondant aux critères de fragilité (Fried et al.,2001) ont été évaluées en milieux clinique et domiciliaire suivant un devis contrebalancé au moyen du Assessment of Motor and Process Skills (AMPS) et du Performance Assessment of Self-Care Skills (PASS). Les résultats (articles 3, 4 et 5) concourent, dans l'ensemble, à démontrer une meilleure performance des personnes fragiles lorsqu’elles sont évaluées à domicile. Le dernier objectif a pour but d'identifier les facteurs sociodémographiques,physiques, cognitifs, psychologiques et environnementaux susceptibles d'expliquer la différence entre les milieux d'évaluation. Les résultats de la thèse (articles 3, 4 et 5) tendent à démontrer que le déclin de certaines fonctions exécutives constitue un facteur prépondérant pour expliquer une meilleure performance à domicile. Nos analyses révèlent que d'autres facteurs cognitifs, sociodémographiques, psychologiques, physiques et environnementaux contribuent également, mais de façon moins importante, à la différence observée entre les milieux d'évaluation. Les résultats de cette thèse peuvent aider les ergothérapeutes à mieux distinguer les personnes âgées fragiles susceptibles de présenter une performance différente selon le milieu dans lequel elles sont évaluées et conséquemment, pour qui une visite à domicile devrait être préconisée. Les connaissances générées par la thèse pourraient ultimement contribuer à offrir aux personnes âgées fragiles des services mieux adaptés à leurs besoins, tout en favorisant une gestion efficiente des ressources en matière de santé.

Mécanismes cellulaires de l'induction du facteur de transcription Nur77 après un traitement aux antipsychotiques

Les antipsychotiques sont utilisés en clinique depuis plus de 50 ans pour pallier aux symptômes de la schizophrénie. Malgré une recherche intensive, les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de l’effet clinique de cette médication demeurent encore nébuleux. Ces drogues sont reconnues comme des antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine et peuvent moduler la transcription génique dans le striatum. Au cours des recherches qui ont mené à l'écriture de cette thèse, nous avons exploré l’expression de Nur77, un facteur de transcription de la famille des récepteurs nucléaires, afin de caractériser le rôle de la dopamine, la sérotonine, l’adénosine et le glutamate dans la régulation génique contrôlée par les antagonistes D2. En premier lieu, nous avons examiné l’impact de la co-administration d’agents sérotonergiques et adrénergiques sur l’expression de l’ARNm de Nur77 induite par l’halopéridol, un antipsychotique de première génération. Nous avons observé que le 8-OH-DPAT et le MDL11939 préviennent partiellement l’induction de Nur77 dans le striatum. Au contraire, l’idazoxan potentialise l’effet de l’halopéridol sur l’expression de Nur77 alors que le prazosin reste sans effet. Ces résultats démontrent que l’expression striatale de Nur77 induite par l’halopéridol peut être modulée à la baisse avec un agoniste 5-HT1A ou un antagoniste 5-HT2A. Par la suite, nous avons évalué dans divers paradigmes expérimentaux l’effet de l’éticlopride, un antagoniste spécifique D2, afin d’explorer davantage le mécanisme de l’effet transcriptionnel des antagonistes D2. Étonnamment, la suppression de l’isoforme D2L chez la souris D2L KO ne réduit pas la réponse de l’éticlopride dans le striatum. Par contre, une lésion corticale avec l’acide iboténique bloque l’effet de l’éticlopride sur la transcription de Nur77, suggérant un rôle du glutamate. La combinaison d’un antagoniste des récepteurs métabotropes du glutamate de types 5 (mGluR5) et d’un antagoniste des récepteurs de l’adénosine A2A abolit complètement l’augmentation de la transcription de Nur77 induit par l’éticlopride dans le striatum. La modulation directe de l’expression striatale de Nur77 par les récepteurs mGluR5 et A2A a été confirmée dans un modèle de cultures organotypiques de tranches cérébrales. Ces résultats démontrent clairement que la modulation de l’expression génique dans le striatum, à la suite d’un traitement avec un antagoniste D2 pourrait être indépendante d’une interaction directe avec les récepteurs D2 post-synaptiques, et reposerait plutôt sur son interaction avec les récepteurs D2 hétérosynaptiques des afférences corticostriées et l’activation subséquente des récepteurs post-synaptiques du glutamate et de l’adénosine. En résumé, nos résultats suggèrent que l’interaction des antipsychotiques atypiques avec les récepteurs 5-HT2A et 5-HT1A pourrait expliquer la différence dans le patron d’expression génique induit par ces drogues en comparaison avec les antipsychotiques typiques. De plus, nos résultats révèlent un nouveau mécanisme d’action des antagonistes D2 et supportent un rôle primordial du glutamate et de l’adénosine dans les effets des antipsychotiques de première génération.

Socio-demographic, visual and psychological factors associated with adjustment to vision loss in retinitis pigmentosa

Malgré des recherches intensives portant sur l’hérédité et les aspects biologiques de la rétinite pigmentaire (RP), peu de recherches fondées ont porté sur les aspects psychologiques. Ces quelques études suggèrent que les personnes atteintes de rétinite pigmentaire s’adaptent différemment à la déficience visuelle. Le but de la présente étude était donc de vérifier si les personnes atteintes de rétinite pigmentaire s’adaptaient différemment d’un point de vue psychologique par rapport à des personnes ayant une déficience visuelle causée par une autre pathologie. Des entrevues téléphoniques incluant des personnes ayant la rétinite pigmentaire, la rétinopathie diabétique (RD) et l’albinisme ont été menées. Cinq questionnaires ont été utilisés afin d’évaluer le bien-être psychologique et de recueillir les données démographique. Les résultats de la première étude démontrent qu’il n’existe aucune différence entre les individus atteints de rétinite pigmentaire et ceux ayant d’autres pathologies visuelles d’un point de vue « bien-être psychologique ». En fait, les facteurs démographiques, la baisse de vision, les fluctuations et le type de perte de vision semblent être les seuls facteurs directement corrélés à l’adaptation et au bien-être psychologique. Dans la deuxième étude, aucune différence n’a pu être établie entre les trois types de pathologies. Ce sont plutôt, des facteurs comme la perception des capacités fonctionnelles, l’identité personnelle, l’appréhension de la perception sociale et le niveau d’indépendance qui étaient davantage reliés au bien-être psychologique associé à la déficience visuelle. Les résultats de cette étude suggèrent que les personnes atteintes de Rétinite pigmentaire ne présentent pas de différences au niveau du bien-être psychologique et de l’adaptation. Les facteurs démographiques et psychologiques sont plus importants que la pathologie elle-même.

Identification de facteurs nucléaires modifiant l'activité des cellules souches hématopoïétiques

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont rares, mais indispensables pour soutenir la production des cellules matures du sang, un tissu en constant renouvellement. Deux caractéristiques principales les définissent; la propriété d’auto-renouvellement (AR), ou la capacité de préserver leur identité cellulaire suivant une division, et la multipotence, ce potentiel de différentiation leur permettant de générer toutes les lignée hématopoïétiques. De par leurs attributs, les CSH sont utilisée en thérapie cellulaire dans le domaine de la transplantation. Une organisation tissulaire hiérarchique est aussi préservée dans la leucémie, ou cancer du sang, une masse tumorale hétérogène devant être maintenue par une fraction de cellules au potentiel prolifératif illimité, les cellules souches leucémiques (CSL). Les travaux présentés dans ce manuscrit visent à explorer les bases moléculaires de l’AR, encore mal définies. Certains membres de la famille des facteurs de transcription à homéodomaine HOX sont impliqués dans la régulation de l’hématopoïèse normale, et leur dérégulation peut contribuer à la transformation leucémique. En particulier, la surexpression du gène Hoxb4 dans les CSH influence leur destin cellulaire, favorisant des divisions d’auto-renouvellement et leur expansion en culture et in vivo. En général, les CSH s’épuisent rapidement lorsque maintenue hors de leur niche ex vivo. Différents facteurs interagissent avec les HOX et modulent leur liaison à l’ADN, dont la famille des protéines TALE (Three Amino acid Loop Extension), comme MEIS1 et PBX1. En utilisant une stratégie de surexpression combinée de Hoxb4 et d’un anti-sens de Pbx1 dans les CSH, générant ainsi des cellules Hoxb4hiPbx1lo, il est possible de majorer encore d’avantage leur potentiel d’AR et leur expansion in vitro. Les CSH Hoxb4hiPbx1lo demeurent fonctionnellement intactes malgré une modulation extrême de leur destin cellulaire en culture. Les niveaux d’expressions de facteurs nucléaires, seules ou en combinaison, peuvent donc s’avérer des déterminants majeurs du destin des CSH. Afin d’identifier d’autres facteurs nucléaires potentiellement impliqués dans le processus d’AR des CSH, une stratégie permettant d’évaluer simultanément plusieurs gènes candidats a été élaborée. Les progrès réalisés en termes de purification des CSH et de leur culture en micro-puits ont facilité la mise au point d’un crible en RNAi (interférence de l’ARN), mesurant l’impact fonctionnel d’une diminution des niveaux de transcrits d’un gène cible sur l’activité des CSH. Les candidats sélectionnés pour cette étude font partie du grand groupe des modificateurs de la chromatine, plus précisément la famille des histones déméthylases (HDM) contenant un domaine catalytique Jumonji. Ce choix repose sur la fonction régulatrice de plusieurs membres de complexes méthyl-transférases sur l’AR des CSH, dont l’histone méthyl-transférases MLL (Mixed Lineage Leukemia). Cette stratégie a aussi été utilisée dans le laboratoire pour étudier le rôle de facteurs d’asymétrie sur le destin des CSH, en collaboration. Ces études ont permis d’identifier à la fois des régulateurs positifs et négatifs de l’activité des CSH. Entre autre, une diminution de l’expression du gène codant pour JARID1B, une HDM de la lysine 4 de l’histone H3 (H3K4), augmente l’activité des CSH et s’accompagne d’une activation des gènes Hox. En conclusion, divers déterminants nucléaires, dont les facteurs de transcription et les modificateurs de la chromatine peuvent influencer le destin des CSH. Les mécanismes sous-jacents et l’identification d’autres modulateurs de l’AR demeurent des voies à explorer, pouvant contribuer éventuellement aux stratégies d’expansion des CSH ex vivo, et l’identification de cibles thérapeutiques contre les CSL. Mots-clés : cellules souches hématopoïétiques, Hoxb4, Pbx1, auto-renouvellement, histone déméthylases, RNAi

Cyanocobalamin is a Superoxide Scavenger and Neuroprotectant in Neuronal Cells

Les dommages au nerf optique (neuropathie optique) peuvent entraîner la perte permanente de la vision ou la cécité causée par la mort des cellules ganglionnaires de la rétine (CGR). Nous avons identifié qu’une surproduction de l'anion superoxyde constitue un événement moléculaire critique précédant la mort cellulaire induite par des lésions. Récemment, Suarez-Moreira et al (JACS 131:15078, 2009) ont démontré que la vitamine B12 peut capter l’anion superoxyde aussi efficacement que l’enzyme superoxyde dismutase. La carence en vitamine B12 peut conduire à une neuropathie optique causée par des mécanismes inconnus. Nous avons étudié la relation entre la captation de superoxyde par la cyanocobalamine (forme de vitamine B12 la plus abondante) et ses propriétés neuroprotectrices dans les cellules neuronales. La cyanocobalamine aux concentrations de 10 μM et 100 μM a réduit le taux de production de superoxyde respectivement par 34% et 79% dans les essais sans-cellule. Dans les cellules RGC-5 traités avec la ménadione, les concentrations de cyanocobalamine supérieures à 10 nM ont diminué l’anion superoxyde à des valeurs similaires à celles traitées par PEG-SOD. La cyanocobalamine aux concentrations de 100 μM et 1 μM a réduit la mort des cellules RGC-5 exposées à la ménadione par 20% et 32%, respectivement. Chez les rats avec section du nerf optique unilatérale, une dose intravitréenne de 667 μM de cyanocobalamine a réduit le nombre de CGRs exposées au superoxyde. Cette dose a également augmenté le taux de survie des CGRs comparativement aux rats injectés avec la solution témoin. Ces données suggèrent que la vitamine B12 peut être un neuroprotecteur important, et sa carence nutritionnelle pourrait causer la mort de CGRs. La vitamine B12 pourrait aussi potentiellement être utilisée comme une thérapie pour ralentir la progression de la mort CGR chez les patients avec les neuropathies optiques caractérisés par une surproduction de superoxyde.

Étude comparative de la morphologie du plancher pelvien des femmes âgées continentes et avec incontinence urinaire

But: Cette étude a pour but de comparer : a)la morphologie du plancher pelvien (PP), du col vésical et du sphincter urogénital strié (SUS) par IRM et b) la fonction du PP par palpation digitale (PERFECT scheme) chez les femmes âgées continentes ou avec incontinence urinaire à l’effort (IUE) et mixte (IUM). Méthode: Les femmes ont appris à contracter correctement leur PP et la fonction de leur PP a été évaluée. Une séance d’IRM dynamique 3T a suivi. Résultats: 66 femmes ont participé à l’étude. Les groupes étaient similaires en âge, IMC, nombre d’accouchements vaginaux et d’hystérectomie. La validité et la fidélité des différentes mesures anatomiques utilisées ont été confirmées au début de cette étude. Afin de contrôler l’effet potentiel de la taille du bassin sur les autres paramètres, les femmes ont été appariées par la longueur de leur inlet pelvien. Les femmes avec IUM ont un PP plus bas et un support des organes pelviens plus faible, selon leurs ligne M, angle LPC/Ligne H et hauteur de la jonction urétro-vésicale (UV). Les femmes avec IUE ont un PP similaire à celui des continentes, mais présentent plus d’ouverture du col vésical et un angle UV postérieur plus large au repos que les autres groupes. Il n’y a aucune différence de morphologie du SUS entre les groupes. De plus, selon les résultats du PERFECT scheme, les femmes avec IU ont une force du PP plus faible que les continentes. Les femmes avec IUM montrent aussi une faible élévation des muscles du PP à la contraction. Les femmes avec IUE ont, quant à elle, un problème de coordination à la toux. Conclusion: Les déficits causant l’IUE et l’IUM sont différents, mais supportent tous le rationnel des exercices du PP pour le traitement de l’IUE et l’IUM. Ces résultats supportent le besoin de traitements de rééducation spécifiques aux déficits de chacun des types d’IU.

Les répercussions de l’insuffisance rénale chronique sur le transport des médicaments

L’insuffisance rénale chronique (IRC) affecte 13 % de la population américaine et son incidence ne cesse d’augmenter. Malgré un ajustement des doses de médicaments administrés en fonction du taux de filtration glomérulaire du patient urémique, près de 40 % des patients reçoivent une dose trop élevée en raison de modifications de l’élimination extrarénale des médicaments chez ces patients. Il est connu que l’IRC affecte l’élimination métabolique des médicaments par les cytochromes P450 et les enzymes de biotransformation de phase II. Nous avons aussi démontré, chez le rat, que l’IRC affecte l’expression et l’activité de transporteurs de médicaments intestinaux entraînant une augmentation de la biodisponibilité de certains médicaments. On retrouve des transporteurs de médicaments dans de nombreux organes comme le foie, les reins et la barrière hématoencéphalique (BHE) où ils jouent des rôles importants dans les éliminations biliaire et rénale et la pénétration des médicaments au cerveau. Le but de ce travail était de mesurer, chez des rats néphrectomisés, les impacts de l’IRC sur l’expression protéique et génique et l’activité des transporteurs de médicaments hépatiques, rénaux et cérébraux. Les transporteurs étudiés sont de la famille des transporteurs ABC (P-glycoprotéine, multidrug-resistance related protein, breast cancer resistance protein) ou des solute carriers (organic anion transporter, organic anion transporting protein). Aussi, une étude réalisée chez l’humain visait à évaluer la pharmacocinétique de deux médicaments : la fexofénadine, un médicament majoritairement transporté, et le midazolam, un substrat du cytochrome P450 3A4, chez des sujets dialysés. Nos résultats montrent que, chez le rat, l’IRC entraîne des modulations de l’expression des transporteurs d’influx et d’efflux hépatiques pouvant entraîner des diminutions du métabolisme hépatique et de l’excrétion biliaire des médicaments. Dans le rein, nous avons démontré des modulations de l’expression des transporteurs de médicaments. Nous avons aussi démontré que l’IRC diminue l’élimination urinaire de la rhodamine 123 et favorise l’accumulation intrarénale de médicaments transportés comme la benzylpénicilline et la digoxine. À la BHE, nous avons démontré des diminutions de l’expression des transporteurs de médicaments. Toutefois, nous n’avons pas observé d’accumulation intracérébrale de trois substrats utilisés (digoxine, doxorubicine et vérapamil) et même une diminution de l’accumulation intracérébrale de la benzylpénicilline. Il semble donc que, malgré les modulations de l’expression des différents transporteurs de médicaments, l’intégrité et la fonction de la BHE soient conservées en IRC. Chez l’humain, nous avons démontré une augmentation de la surface sous la courbe de la fexofénadine chez les sujets dialysés, comparativement aux témoins, suggérant une altération des mécanismes de transport des médicaments chez ces patients. Nous n’avons, toutefois, pas observé de modification de la pharmacocinétique du midazolam chez les patients dialysés, suggérant une activité métabolique normale chez ces patients. Un ou des facteurs s’accumulant dans le sérum des sujets urémiques semblent responsables des modulations de l’expression et de l’activité des transporteurs de médicaments observées chez le rat et l’humain. Ces travaux mettent en évidence une nouvelle problématique chez les sujets urémiques. Nous devons maintenant identifier les mécanismes impliqués afin d’éventuellement développer des stratégies pour prévenir la toxicité et la morbidité chez ces patients.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) : étude de mécanismes impliqués dans la phase exsudative

Le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) se développe suite à une atteinte pulmonaire lésionnelle, induisant un œdème et une inflammation excessive, généralement suivis d’une réparation atypique menant à la fibrose. Malgré de signifiants progrès dans les traitements, la mortalité reste élevée : ~ 40 %. Mon hypothèse de travail est que l’atténuation de l’œdème ou de la réponse inflammatoire pourrait freiner le développement ou la sévérité de la phase exsudative. Nous avons évalué cette hypothèse à l’aide d’un modèle de phase exsudative du SDRA, i.e. instillation intra-trachéale de bléomycine, chez les souris.  La modulation des fluides alvéolaires est étudiée avec des souris transgénique (Tg) pour le canal ENaC, qui sont sensibles à la formation d’un œdème. Cependant, ces souris Tg ne sont pas plus sensibles au développement de la phase exsudative en condition lésionnelle (bléomycine). Nous avons déterminé par une étude électrophysiologique des cellules épithéliales alvéolaires de type II (AT II) que ce n’est pas lié à une inhibition par la bléomycine de la fonction du canal ENaC.  Le traitement de la réponse inflammatoire associée au SDRA par des glucocorticoïdes est une thérapie potentielle mais controversée. Les glucocorticoïdes dans notre modèle murin ne réduisent pas la sévérité des lésions. Nous avons pu déterminé lors d’expériences in vitro que ce serait dû à une réduction de la capacité de réparation des AT II. En résumé :  La modulation du canal ENaC ne modifie pas le développement de la phase exsudative, suggérant que la régulation de l’œdème n’est pas suffisante pour modifier l’évolution du SDRA.  La modulation de l’inflammation par les glucocorticoïdes est ineffective, possiblement à cause d’une altération de la réparation. Mon étude suggère que le traitement de la phase exsudative du SDRA est complexe. En effet, la régulation de l’œdème ou de l’inflammation de façon isolée ne peut pas modifier l’évolution du SDRA. L'hétérogénéité des sources du SDRA et la redondance des mécanismes cellulaires impliqués dans l’évolution des lésions pulmonaires suggèrent que le traitement nécessitera une approche visant plusieurs cibles mécanistiques afin d’en accélérer la résolution.