Contexte mondial de développement de la recherche en pharmacogénomique et justice en santé mondiale

Le contexte actuel de la distribution des soins de santé se caractérise par la présence d’inégalités frappantes en termes d’accès aux médicaments ou autres technologies thérapeutiques (appareils ou tests de diagnostic) à l’échelle mondiale. Cette distribution dépend de plusieurs facteurs politiques, sociaux, économiques, scientifiques et éthiques. Parmi les facteurs importants, l’innovation dans les milieux biomédical et pharmaceutique participe activement à l’établissement et à l’exacerbation des inégalités en santé mondiale. Dans cette thèse, nous présentons une étude basée sur le cas des technologies issues de la pharmacogénomique. Il est proposé que ces technologies soient susceptibles d’avoir un impact positif sur la santé publique à l’échelle mondiale en révolutionnant le modèle de développement et de distribution du médicament. Nous avons réalisé une évaluation du potentiel qu’offre l’application de ces technologies dans les domaines de la recherche biomédicale et pharmaceutique pour les populations des pays à faible et à moyen revenu. Nous démontrons que les efforts en recherche dans le domaine de la pharmacogénomique sont essentiellement dirigés vers les maladies affectant les populations des pays à revenu élevé. Par cela, le développement de la recherche dans ce domaine réplique le modèle du ratio 90/10 des inégalités en santé mondiale, où 90 % des médicaments produits accommode seulement 10 % de la population mondiale – soit celle des pays à revenu élevé. Il appert que le potentiel d’utilisation des technologies issues de la pharmacogénomique pour les populations des pays à faible et à moyen revenu nécessite alors une redéfinition des rôles et des responsabilités des acteurs en santé mondiale (les gouvernements, les organisations gouvernementales et non gouvernementales internationales et les compagnies pharmaceutiques). Nous proposons que cette redéfinition des rôles et des responsabilités des différents acteurs passe par l’adoption d’un cadre réflexif basé sur les principes éthiques de la justice, de l’équité et de la solidarité dans le développement de la recherche et l’implantation des nouvelles technologies -omiques.

“All work and no play … ?” : a critical investigation of an emerging public health discourse on children’s play.

Dans de nombreuses sociétés industrialisées, une grande valeur est attribuée au jeu des enfants, principalement parce que le jeu est considéré comme étant une composante essentielle de leur développement et qu’il contribue à leur bonheur et à leur bien-être. Toutefois, des inquiétudes ont récemment été exprimées au regard des transformations qui s’opèrent dans le jeu des enfants, notamment en ce qui a trait à la réduction du temps de jeu en plein air. Ces transformations ont été attribuées, en grande partie, à une perception de risques accrus associés au jeu en plein air et à des changements sociaux qui favorisent des activités de loisirs plus structurées et organisées. L’inquiétude concernant la diminution de l’espace-temps accordé au jeu des enfants est d’ailleurs clairement exprimée dans le discours de la santé publique qui, de plus, témoigne d’un redoublement de préoccupations vis-à-vis du mode de vie sédentaire des enfants et d’une volonté affirmée de prévention de l'obésité infantile. Ainsi, les organisations de santé publique sont désormais engagées dans la promotion du jeu actif pour accroître l'activité physique des enfants. Nous assistons à l’émergence d’un discours de santé publique portant sur le jeu des enfants. À travers quatre articles, cette thèse explore le discours émergeant en santé publique sur le jeu des enfants et analyse certains de ses effets potentiels. L'article 1 présente une prise de position sur le sujet du jeu en santé publique. J’y définis le cadre d'analyse de cette thèse en présentant l'argument central de la recherche, les positions que les organisations de santé publique adoptent vis-à-vis le jeu des enfants et les répercussions potentielles que ces positions peuvent avoir sur les enfants et leurs jeux. La thèse permet ensuite d’examiner comment la notion de jeu est abordée par le discours de santé publique. L'article 2 présente ainsi une analyse de discours de santé publique à travers 150 documents portant sur la santé, l'activité physique, l'obésité, les loisirs et le jeu des enfants. Cette étude considère les valeurs et les postulats qui sous-tendent la promotion du jeu comme moyen d’améliorer la santé physique des enfants et permet de discerner comment le jeu est façonné, discipliné et normalisé dans le discours de santé publique. Notre propos révèle que le discours de santé publique représente le jeu des enfants comme une activité pouvant améliorer leur santé; que le plaisir sert de véhicule à la promotion de l’activité physique ; et que les enfants seraient encouragés à organiser leur temps libre de manière à optimiser leur santé. Étant donné l’influence potentielle du discours de santé publique sur la signification et l’expérience vécue du jeu parmi les enfants, cette thèse présente ensuite une analyse des représentations qu’ont 25 enfants âgés de 7 à 11 ans au regard du jeu. L’article 3 suggère que le jeu est une fin en soi pour les enfants de cette étude; qu'il revêt une importance au niveau émotionnel; et qu'il s’avère intrinsèquement motivé, sans but particulier. De plus, l’amusement que procure le jeu relève autant d’activités engagées que d’activités sédentaires. Enfin, certains enfants expriment un sentiment d'ambivalence concernant les jeux organisés; tandis que d’autres considèrent parfois le risque comme une composante particulièrement agréable du jeu. De tels résultats signalent une dissonance entre les formes de jeux promues en santé publique et le sens attribué au jeu par les enfants. Prenant appui sur le concept de « biopédagogies » inspiré des écrits de Michel Foucault, le quatrième article de cette thèse propose un croisement des deux volets de cette étude, soit le discours de santé publique sur le jeu et les constructions du jeu par les enfants. Bien que le discours de la santé publique exhortant au «jeu actif» soit reproduit par certains enfants, d'autres soulignent que le jeu sédentaire est important pour leur bien-être social et affectif. D’autre part, tandis que le « jeu actif » apparait, dans le discours de santé publique, comme une solution permettant de limiter le risque d'obésité, il comporte néanmoins des contradictions concernant la notion de risque, dans la mesure où les enfants ont à négocier avec les risques inhérents à l’activité accrue. À terme, cet article suggère que le discours de santé publique met de l’avant certaines représentations du jeu (actifs) tandis qu’il en néglige d’autres (sédentaires). Cette situation pourrait donner lieu à des conséquences inattendues, dans la mesure où les enfants pourraient éventuellement reconfigurer leurs pratiques de jeu et les significations qu’ils y accordent. Cette thèse n'a pas pour but de fournir des recommandations particulières pour la santé publique au regard du jeu des enfants. Prenant appui sur la perspective théorique de Michel Foucault, nous présentons plutôt une analyse d’un discours émergeant en santé publique ainsi que des pistes pour la poursuite de recherches sur le jeu dans le domaine de l’enfance. Enfin, compte tenu des effets potentiels du discours de la santé publique sur le jeu des enfants, et les perspectives contemporaines sur le jeu et les enfants, la conclusion offre des pistes de réflexion critique.

Conception, synthèse et caractérisation de nouvelles macromolécules branchées biocompatibles pour encapsuler des principes actifs hydrophobes

La vectorisation des médicaments est une approche très prometteuse tant sur le plan médical qu’économique pour la livraison des substances actives ayant une faible biodisponibilité. Dans ce contexte, les polymères en étoile et les dendrimères, macromolécules symétriques et branchées, semblent être les solutions de vectorisation les plus attrayantes. En effet, ces structures peuvent combiner efficacement une stabilité élevée dans les milieux biologiques à une capacité d’encapsulation des principes actifs. Grâce à leur architecture bien définie, ils permettent d’atteindre un très haut niveau de reproductibilité de résultats, tout en évitant le problème de polydispersité. Bien que des nombreuses structures dendritiques aient été proposées ces dernières années, il est cependant à noter que la conception de nouveaux nanovecteurs dendritiques efficaces est toujours d’actualité. Ceci s’explique par des nombreuses raisons telles que celles liées à la biocompatibilité, l’efficacité d’encapsulation des agents thérapeutiques, ainsi que par des raisons économiques. Dans ce projet, de nouvelles macromolécules branchées biocompatibles ont été conçues, synthétisées et évaluées. Pour augmenter leur efficacité en tant qu’agents d’encapsulations des principes actifs hydrophobes, les structures de ces macromolécules incluent un coeur central hydrophobe à base de porphyrine, décanediol ou trioléine modifié et, également, une couche externe hydrophile à base d’acide succinique et de polyéthylène glycol. Le choix des éléments structuraux de futures dendrimères a été basé sur les données de biocompatibilité, les résultats de nos travaux de synthèse préliminaires, ainsi que les résultats de simulation in silico réalisée par une méthode de mécanique moléculaire. Ces travaux ont permis de choisir des composés les plus prometteurs pour former efficacement et d’une manière bien contrôlable des macromolécules polyesters. Ils ont aussi permis d’évaluer au préalable la capacité de futurs dendrimères de capter une molécule médicamenteuse (itraconazole). Durant cette étape, plusieurs nouveaux composés intermédiaires ont été obtenus. L’optimisation des conditions menant à des rendements réactionnels élevés a été réalisée. En se basant sur les travaux préliminaires, l’assemblage de nouveaux dendrimères de première et de deuxième génération a été effectué, en utilisant les approches de synthèse divergente et convergente. La structure de nouveaux composés a été prouvée par les techniques RMN du proton et du carbone 13C, spectroscopie FTIR, UV-Vis, analyse élémentaire, spectrométrie de masse et GPC. La biocompatibilité de produits a été évaluée par les tests de cytotoxicité avec le MTT sur les macrophages murins RAW-262.7. La capacité d’encapsuler les principes actifs hydrophobes a été étudiée par les tests avec l’itraconazole, un antifongique puissant mais peu biodisponible. La taille de nanoparticules formées dans les solutions aqueuses a été mesurée par la technique DLS. Ces mesures ont montré que toutes les structures dendritiques ont tendance à former des micelles, ce qui exclue leurs applications en tant que nanocapsules unimoléculaires. L’activité antifongique des formulations d’itraconazole encapsulé avec les dendrimères a été étudiée sur une espèce d’un champignon pathogène Candida albicans. Ces tests ont permis de conclure que pour assurer l’efficacité du traitement, un meilleur contrôle sur le relargage du principe actif était nécessaire.

Impact of the elderly on household health expenditure in Bihar and Kerala, India

Dans le contexte d’une population vieillissante, nous avons étudié l’impact de la présence de personnes âgées sur les dépenses catastrophiques de santé (DCS), ainsi que leur impact sur trois effets reliés (le fait d’éviter des traitements, la perte de revenu, et l’utilisation de sources de financement alternatives). Nous avons utilisé les données d’une enquête du National Sample Survey Organization (Inde) en 2004, portant sur les dépenses reliées à la santé. Nous avons choisi un état développé (Kerala) et un état en voie de développement (Bihar) pour faire une comparaison des effets de la présence de personnes âgées sur les ménages. Nous avons trouvé qu’il y avait plus de DCS au Kerala et que ceci était probablement lié à la présence accrue de personnes âgées au Kerala ce qui mène à plus de maladies chroniques. Nous avons supposé que l’utilisation de services de santé privés serait lié à une augmentation de DCS, mais l’effet a varié en fonction de l’état, du présence d’une personne âgée, et du type de service utilisé (ambulatoire ou hospitalisation). Nous avons aussi trouvé que les femmes âgées au Bihar utilisait les services de santé moins qu’elle ne devrait, que les ménages ayant plus de 4 personnes ont possiblement un effet protecteur pour les personnes âgées, et que certains castes et group religieux ont dû emprunter plus souvent que d’autres groupes pour payer les frais de santé. La présence de personnes âgées, les maladies chroniques, et l’utilisation de services de santé privées sont tous liés aux DCS, mais, d’après nos résultats, d’autres groupes retardent les conséquences économiques en empruntant ou évitant les traitements. Nous espérons que ces résultats seront utilisés pour approfondir les connaissances sur l’effet de personnes âgées sur les dépenses de santé ou qu’ils seront utilisés dans des discussions de politiques de santé.

Considering daily mobility in contextual studies of social inequalities in health : conceptual and empirical insights

Les études sur les milieux de vie et la santé ont traditionnellement porté sur le seul quartier de résidence. Des critiques ont été émises à cet égard, soulignant le fait que la mobilité quotidienne des individus n’était pas prise en compte et que l’accent mis sur le quartier de résidence se faisait au détriment d’autres milieux de vie où les individus passent du temps, c’est-à-dire leur espace d’activité. Bien que la mobilité quotidienne fasse l’objet d’un intérêt croissant en santé publique, peu d’études se sont intéressé aux inégalités sociales de santé. Ceci, même en dépit du fait que différents groupes sociaux n’ont pas nécessairement la même capacité à accéder à des milieux favorables pour la santé. Le lien entre les inégalités en matière de mobilité et les inégalités sociales de santé mérite d’être exploré. Dans cette thèse, je développe d'abord une proposition conceptuelle qui ancre la mobilité quotidienne dans le concept de potentiel de mobilité. Le potentiel de mobilité englobe les opportunités et les lieux que les individus peuvent choisir d’accéder en convertissant leur potentiel en mobilité réalisée. Le potentiel de mobilité est façonné par des caractéristiques individuelles (ex. le revenu) et géographiques (ex. la proximité des transports en commun), ainsi que par des règles régissant l’accès à certaines ressources et à certains lieux (ex. le droit). Ces caractéristiques et règles sont inégalement distribuées entre les groupes sociaux. Des inégalités sociales en matière de mobilité réalisée peuvent donc en découler, autant en termes de l'ampleur de la mobilité spatiale que des expositions contextuelles rencontrées dans l'espace d'activité. Je discute de différents processus par lesquels les inégalités en matière de mobilité réalisée peuvent mener à des inégalités sociales de santé. Par exemple, les groupes défavorisés sont plus susceptibles de vivre et de mener des activités dans des milieux défavorisés, comparativement à leurs homologues plus riches, ce qui pourrait contribuer aux différences de santé entre ces groupes. Cette proposition conceptuelle est mise à l’épreuve dans deux études empiriques. Les données de la première vague de collecte de l’étude Interdisciplinaire sur les inégalités sociales de santé (ISIS) menée à Montréal, Canada (2011-2012) ont été analysées. Dans cette étude, 2 093 jeunes adultes (18-25 ans) ont rempli un questionnaire et fourni des informations socio-démographiques, sur leur consommation de tabac et sur leurs lieux d’activités. Leur statut socio-économique a été opérationnalisé à l’aide de leur plus haut niveau d'éducation atteint. Les lieux de résidence et d'activité ont servi à créer des zones tampons de 500 mètres à partir du réseau routier. Des mesures de défavorisation et de disponibilité des détaillants de produits du tabac ont été agrégées au sein des ces zones tampons. Dans une première étude empirique je compare l'exposition à la défavorisation dans le quartier résidentiel et celle dans l'espace d’activité non-résidentiel entre les plus et les moins éduqués. J’identifie également des variables individuelles et du quartier de résidence associées au niveau de défavorisation mesuré dans l’espace d’activité. Les résultats démontrent qu’il y a un gradient social dans l’exposition à la défavorisation résidentielle et dans l’espace d’activité : elle augmente à mesure que le niveau d’éducation diminue. Chez les moins éduqués les écarts dans l’exposition à la défavorisation sont plus marquées dans l’espace d’activité que dans le quartier de résidence, alors que chez les moyennement éduqués, elle diminuent. Un niveau inférieur d'éducation, l'âge croissant, le fait d’être ni aux études, ni à l’emploi, ainsi que la défavorisation résidentielle sont positivement corrélés à la défavorisation dans l’espace d’activité. Dans la seconde étude empirique j'étudie l'association entre le tabagisme et deux expositions contextuelles (la défavorisation et la disponibilité de détaillants de tabac) mesurées dans le quartier de résidence et dans l’espace d’activité non-résidentiel. J'évalue si les inégalités sociales dans ces expositions contribuent à expliquer les inégalités sociales dans le tabagisme. J’observe que les jeunes dont les activités quotidiennes ont lieu dans des milieux défavorisés sont plus susceptibles de fumer. La présence de détaillants de tabac dans le quartier de résidence et dans l’espace d’activité est aussi associée à la probabilité de fumer, alors que le fait de vivre dans un quartier caractérisé par une forte défavorisation protège du tabagisme. En revanche, aucune des variables contextuelles n’affectent de manière significative l’association entre le niveau d’éducation et le tabagisme. Les résultats de cette thèse soulignent l’importance de considérer non seulement le quartier de résidence, mais aussi les lieux où les gens mènent leurs activités quotidiennes, pour comprendre le lien entre le contexte et les inégalités sociales de santé. En discussion, j’élabore sur l’idée de reconnaître la mobilité quotidienne comme facteur de différenciation sociale chez les jeunes adultes. En outre, je conclus que l’identification de facteurs favorisant ou contraignant la mobilité quotidienne des individus est nécessaire afin: 1 ) d’acquérir une meilleure compréhension de la façon dont les inégalités sociales en matière de mobilité (potentielle et réalisée) surviennent et influencent la santé et 2) d’identifier des cibles d’intervention en santé publique visant à créer des environnements sains et équitables.

Service users’ participation in mental health community-based organizations

Une grande proportion de personnes aux prises avec des problèmes de santé mentale vit dans l’isolement social. Les infirmières en santé communautaire sont interpellées au premier rang pour accompagner ces personnes dans leur processus de rétablissement et pour atténuer leur isolement social. La participation au sein d’organismes communautaires optimise l’expérience de rétablissement, diminue l’isolement social et renforce les réseaux sociaux de personnes ayant des problèmes de santé mentale. Toutefois, la participation des personnes utilisatrices de services dans la structure d’organisation des organismes communautaires est encore peu documentée. Afin de pallier cette lacune, cette étude avait pour objectifs de documenter, décrire la nature de la participation des personnes utilisatrices de services en santé mentale et d’explorer des facteurs facilitatants et des barrières à cette participation. Un devis de méthodes mixtes, qualitatif et quantitatif, a été utilisé. Dans le premier de deux volets, une enquête impliquant la réalisation d’entretiens semi-dirigés a été menée auprès de douze directeurs d’organismes communautaires œuvrant dans le domaine des services en santé mentale. Une version française du questionnaire « Adapted User Involvement » (Diamond, Parkin, Morris, Bettinis, & Bettesworth, 2003) a été administrée afin de documenter l’étendue de la participation des personnes utilisatrices de services dans les organismes visés. Pour le deuxième volet, deux organismes communautaires ont été sélectionnés à partir des résultats du questionnaire et de l’analyse documentaire de documents publics de ces organismes. Les scores obtenus au questionnaire ont ainsi permis de sélectionner des organismes présentant des résultats contrastés en matière de participation des personnes utilisatrices de services. Les entretiens semi-dirigés ont été menés avec différents groupes de répondants (membres de conseil d’administration, personnes utilisatrices de services, employés, directeurs) afin de recueillir de l’information sur les thèmes suivants: la nature de la participation des personnes utilisatrices de services, ainsi que les facteurs facilitants et les défis qui y sont associés. Les résultats de l’analyse montrent que: (1) les facteurs qui favorisent la participation des personnes utilisatrices sont: l’accès à un espace de participation pour les personnes utilisatrices et l’accompagnement de celles-ci par les intervenants de diverses disciplines pendant leur participation au sein des organismes communautaires, (2) les barrières de la participation des personnes utilisatrices au sein des organismes communautaires sont la stigmatisation sociale et les caractéristiques personnelles reliées aux problèmes de santé mentale chez les personnes utilisatrices, et (3) les avantages principaux de la participation des personnes utilisatrices de services se déclinent en services mieux adaptés à leurs besoins et leurs demandes, en leur appropriation du pouvoir (dans leur participation dans l’organisme communautaire) et en leur sentiment d’appartenance à l’organisme. À la lumière des ces constats, l’accompagnement des personnes utilisatrices de services dans leur participation apparaît une avenue prometteuse pour les infirmières en santé mentale communautaire afin de faciliter leur appropriation du pouvoir et d’améliorer leur bien-être.

L’exploration des incitatifs et des obstacles à entreprendre des études universitaires dans le cadre d’un cursus intégré DEC-BAC en sciences infirmières

Au Québec, les infirmières n’ont pas l’obligation de détenir un diplôme universitaire pour exercer leur profession. Celles qui choisissent le DEC en soins infirmiers peuvent obtenir le diplôme de baccalauréat en deux ans au lieu de trois en empruntant le cursus DEC-BAC en sciences infirmières. Or, ce n’est pas la majorité d’entre elles qui se prévalent de cette possibilité, alors que des études ont démontré les avantages d’avoir un plus grand nombre d’infirmières détenant un baccalauréat dans les milieux de soins (Aiken, Clarke, Cheung, Sloane & Silber, 2003; Kane, Shamliyan, Mueller, Duval & Wilt, 2007; Tourangeau, Cranley & Jeffs, 2006 ; Aiken et al., 2014). Le but de la présente étude était d’explorer les incitatifs et les obstacles à entreprendre des études universitaires dans le cadre du cursus intégré DEC-BAC en sciences infirmières. Cinquante-six nouvelles diplômées ayant complété un DEC en soins infirmiers au Québec ont répondu au questionnaire auto-administré électronique à questions ouvertes. Le cadre de référence guidant la recherche exploratoire était la théorie intermédiaire de la transition de Meleis, Sawyer, Im, Hilfinger Messias et Schumacher (2010). Suivant cette théorie, les données ont d’abord été regroupées par thèmes, soit « incitatifs » et « obstacles » puis par dimensions, à savoir si les thèmes relèvent de conditions au plan personnel, communautaire ou sociétal pour entreprendre des études universitaires. Il ressort de l’étude que les incitatifs majeurs à entreprendre des études universitaires se situent au plan communautaire : meilleures conditions de travail anticipées et développement professionnel. Les obstacles majeurs à entreprendre des études universitaires se situent au plan personnel, en particulier en lien avec une situation financière ou familiale défavorable. Nous avons aussi trouvé que le contexte québécois exerce une influence sur la décision d’entreprendre des études universitaires. Des recommandations ont été formulées pour les milieux de pratique et de formation, ainsi que pour la recherche.

Features of neighbourhood environments associated with obesity and related health behaviours in children: using multiple statistical approaches to identify obesogenic environments

Contexte: L'obésité chez les jeunes représente aujourd’hui un problème de santé publique à l’échelle mondiale. Afin d’identifier des cibles potentielles pour des stratégies populationnelles de prévention, les liens entre les caractéristiques du voisinage, l’obésité chez les jeunes et les habitudes de vie font de plus en plus l’objet d’études. Cependant, la recherche à ce jour comporte plusieurs incohérences. But: L’objectif général de cette thèse est d’étudier la contribution de différentes caractéristiques du voisinage relativement à l’obésité chez les jeunes et les habitudes de vie qui y sont associées. Les objectifs spécifiques consistent à: 1) Examiner les associations entre la présence de différents commerces d’alimentation dans les voisinages résidentiels et scolaires des enfants et leurs habitudes alimentaires; 2) Examiner comment l’exposition à certaines caractéristiques du voisinage résidentiel détermine l’obésité au niveau familial (chez le jeune, la mère et le père), ainsi que l’obésité individuelle pour chaque membre de la famille; 3) Identifier des combinaisons de facteurs de risque individuels, familiaux et du voisinage résidentiel qui prédisent le mieux l’obésité chez les jeunes, et déterminer si ces profils de facteurs de risque prédisent aussi un changement dans l’obésité après un suivi de deux ans. Méthodes: Les données proviennent de l’étude QUALITY, une cohorte québécoise de 630 jeunes, âgés de 8-10 ans au temps 1, avec une histoire d’obésité parentale. Les voisinages de 512 participants habitant la Région métropolitaine de Montréal ont été caractérisés à l’aide de : 1) données spatiales provenant du recensement et de bases de données administratives, calculées pour des zones tampons à partir du réseau routier et centrées sur le lieu de la résidence et de l’école; et 2) des observations menées par des évaluateurs dans le voisinage résidentiel. Les mesures du voisinage étudiées se rapportent aux caractéristiques de l’environnement bâti, social et alimentaire. L’obésité a été estimée aux temps 1 et 2 à l’aide de l’indice de masse corporelle (IMC) calculé à partir du poids et de la taille mesurés. Les habitudes alimentaires ont été mesurées au temps 1 à l'aide de trois rappels alimentaires. Les analyses effectuées comprennent, entres autres, des équations d'estimation généralisées, des régressions multiniveaux et des analyses prédictives basées sur des arbres de décision. Résultats: Les résultats démontrent la présence d’associations avec l’obésité chez les jeunes et les habitudes alimentaires pour certaines caractéristiques du voisinage. En particulier, la présence de dépanneurs et de restaurants-minutes dans le voisinage résidentiel et scolaire est associée avec de moins bonnes habitudes alimentaires. La présence accrue de trafic routier, ainsi qu’un faible niveau de prestige et d’urbanisation dans le voisinage résidentiel sont associés à l’obésité familiale. Enfin, les résultats montrent qu’habiter un voisinage obésogène, caractérisé par une défavorisation socioéconomique, la présence de moins de parcs et de plus de dépanneurs, prédit l'obésité chez les jeunes lorsque combiné à la présence de facteurs de risque individuels et familiaux. Conclusion: Cette thèse contribue aux écrits sur les voisinages et l’obésité chez les jeunes en considérant à la fois l'influence potentielle du voisinage résidentiel et scolaire ainsi que l’influence de l’environnement familial, en utilisant des méthodes objectives pour caractériser le voisinage et en utilisant des méthodes statistiques novatrices. Les résultats appuient en outre la notion que les efforts de prévention de l'obésité doivent cibler les multiples facteurs de risque de l'obésité chez les jeunes dans les environnements bâtis, sociaux et familiaux de ces jeunes.

L’efficacité des médicaments en situation réelle dans le traitement des maladies respiratoires et la dualité entre l’assurance médicaments privée et publique face à l’adhésion et la persistance à ces traitements

L’asthme et la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se classent au premier rang parmi les maladies respiratoires les plus fréquentes au Québec. Une mauvaise maîtrise de l’asthme et de la MPOC entraîne d’importantes répercussions sur la santé et la qualité de vie des patients et sur les coûts associés au système de santé canadien, dues à de fréquentes consultations médicales, des visites à l’urgence, des hospitalisations et des décès précoces. Il est donc très important d’évaluer l’usage optimal des médicaments dans le traitement de ces maladies afin de réduire la morbidité et la mortalité Cette thèse vise à comparer dans un premier temps l’efficacité des médicaments en situation réelle dans le traitement de la MPOC sur le taux d’exacerbations et la mortalité puisque les études observationnelles publiées à ce sujet comportaient des biais majeurs dus à une mauvaise mesure de l’exposition au traitement. Ainsi, dans le cadre de cette thèse, deux banques de données administratives québécoises ont été appariées pour créer une cohorte de 36 492 patients âgés de 50 ans ou plus atteints de MPOC (1995-1999) Dans cette cohorte, la théophylline diminuait davantage les exacerbations que les β2-agonistes à longue durée d’action (BALA, RR = 0,89; IC 95 % : 0,84-0,95), mais elle était moins efficace en situation réelle que les corticostéroïdes inhalés (CSI, RR = 1,07; IC 95 % : 1,04-1,10). Un devis cas-témoins niché dans cette cohorte a permis de vérifier que les CSI seuls ou combinés avec un BALA étaient plus efficients pour réduire la mortalité comparativement aux BALA seuls (RR = 0,69; IC 95 % : 0,53-0,88 et RR = 0,73; IC 95 % : 0,56-0,96, respectivement). L’efficacité des CSI dans le traitement de l’asthme pour réduire les exacerbations et la mortalité n’est plus à prouver, cependant la non-adhésion et la non-persistance aux CSI sont grandement problématiques. À notre connaissance, aucune étude n’a évalué l’impact du type d’assurance médicaments sur l'adhésion et la persistance des Québécois aux CSI en raison de l’absence des personnes qui ont une assurance médicaments privée dans la banque de données des services pharmaceutiques de la Régie de l’assurance maladie du Québec. Afin de combler ce manque, une des parties intégrantes de cette thèse a été de développer le registre reMed. Par la suite, une cohorte d’utilisateurs de CSI âgés de 20 à 64 ans a été sélectionnée à partir de reMed (2008-2010) et ces sujets ont été appariés à des utilisateurs de CSI sélectionnés à partir de la banque de données des services pharmaceutiques de la Régie de l’assurance maladie du Québec (RAMQ). Les résultats de cette dernière étude indiquent que même si l’adhésion était faible dans les deux cohortes, les patients ayant une assurance médicaments privée étaient moins adhérant que les patients couverts par l’assurance médicaments publique de la RAMQ (différence moyenne d’adhésion de -9,7 %; IC 95 % : -13,2 % à -6,5 %). De plus, ces patients couverts par une assurance médicaments privée étaient aussi 52 % plus susceptibles d'arrêter leur traitement de CSI au cours d’une année (HR = 1,52; IC 95 % : 1,16-2,00). En conclusion, selon les travaux de cette thèse, la théophylline peut être considérée comme une thérapie efficace en situation réelle pour prévenir les exacerbations aiguës de la MPOC d’autant plus qu’elle est moins dispendieuse que les traitements en inhalations et que sa formulation orale procurerait, selon la littérature, une meilleure adhésion que les médicaments en inhalation. Quant aux CSI, ils ont un rôle important dans le traitement de l’asthme, mais aussi dans le traitement de la MPOC, puisque selon les résultats de cette thèse, ils procureraient une plus grande diminution du risque d’exacerbations aiguës de la MPOC et de la mortalité par rapport aux autres traitements. Par contre, il a aussi été démontré que l'adhésion et la persistance aux CSI étaient très faibles, particulièrement dans le traitement de l’asthme. Le type d’assurance médicaments serait un facteur déterminant de l’adhésion et de la persistance aux CSI. D’autres études seront nécessaires pour évaluer si les différences d’adhésion et de persistance observées dans cette étude se traduisent par des différences sur l’utilisation et les coûts des soins de santé. De plus, il sera nécessaire d’étudier si les différences observées se limitent aux CSI ou si le type d’assurance médicaments a impact sur la prise d’autres médicaments indiqués dans le traitement des maladies chroniques.

Approbation, mise en marché et surveillance après mise en marché des dispositifs médicaux à risque élevé : examen des enjeux socio-éthiques

La littérature abordant les enjeux socio-éthiques et réglementaires associés aux médicaments est relativement abondante, ce qui n’est pas le cas des dispositifs médicaux (DM). Ce dernier secteur couvre une très large diversité de produits qui servent à de multiples applications: diagnostic, traitement, gestion des symptômes de certaines conditions physiques ou psychiatriques, restauration d’une fonction débilitante, chirurgie, etc. À tort, on a tendance à croire que les DM sont réglementés de la même manière que les médicaments, que ce soit pour les exigences concernant leur mise en marché ou des pratiques de surveillance après mise en marché. Or, au cours des dernières années, leur usage élargi, leur impact sur les coûts des soins de santé, et les rappels majeurs dont certains ont fait l’objet ont commencé à inquiéter la communauté médicale et de nombreux chercheurs. Ils interpellent les autorités réglementaires à exercer une plus grande vigilance tant au niveau de l’évaluation des nouveaux DM à risque élevé avant leur mise en marché, que dans les pratiques de surveillance après mise en marché. Une stratégie plus rigoureuse d’évaluation des nouveaux DM permettrait d’assurer un meilleur suivi des risques associés à leur utilisation, de saisir la portée des divers enjeux socio-éthiques découlant de l’utilisation de certains DM, et de préserver la confiance du public. D’emblée, il faut savoir que les autorités nationales n’ont pas pour mandat d’évaluer la portée des enjeux socio-éthiques, ou encore les coûts des DM qui font l’objet d’une demande de mise en marché. Cette évaluation est essentiellement basée sur une analyse des rapports risques-bénéfices générés par l’usage du DM pour une indication donnée. L’évaluation des impacts socio-éthiques et l’analyse coûts-bénéfices relèvent des agences d’Évaluation des technologies de santé (ÉTS). Notre recherche montre que les DM sont non seulement peu fréquemment évalués par les agences d’ÉTS, mais l’examen des enjeux socio-éthiques est trop souvent encore incomplet. En fait, les recommandations des rapports d’ÉTS sont surtout fondées sur une analyse coûts-bénéfices. Or, le secteur des DM à risque élevé est particulièrement problématique. Plusieurs sont non seulement porteurs de risques pour les patients, mais leur utilisation élargie comporte des impacts importants pour les systèmes de santé. Nous croyons que le Principisme, au cœur de l’éthique biomédicale, que ce soit au plan de l’éthique de la recherche que de l’éthique clinique, constitue un outil pour faciliter la reconnaissance et l’examen, particulièrement par les agences d’ÉTS, des enjeux socio-éthiques en jeu au niveau des DM à risque élevé. Également, le Principe de Précaution pourrait aussi servir d’outil, particulièrement au sein des agences nationales de réglementation, pour mieux cerner, reconnaître, analyser et gérer les risques associés à l’évaluation et l’utilisation de ce type de DM. Le Principisme et le Principe de Précaution pourraient servir de repères 1) pour définir les mesures nécessaires pour éliminer les lacunes observées dans pratiques associées aux processus de réglementation, et 2) pour mieux cerner et documenter les enjeux socio-éthiques spécifiques aux DM à risque élevé.

A longitudinal study of overweight during childhood : etiology, mental health outcomes and mediating factors

Au cours des 30 dernières années, l’embonpoint et l’obésité infantile sont devenus de véritables défis pour la santé publique. Bien que l’obésité soit, à la base, un problème physiologique (i.e. balance calorique positive) une série de facteurs psychosociaux sont reliés à son développement. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle des facteurs périnataux et de la petite enfance dans le développement du surpoids, ainsi que la relation entre le surpoids et les troubles internalisés au cours de l’enfance et au début de l’adolescence. Nous avions trois objectifs généraux: 1) Modéliser le développement de l’indice de masse corporelle (IMC) ou du statut pondéral (le fait d’être en surpoids ou non) durant l’enfance, ainsi qu’estimer l’hétérogénéité dans la population au cours du temps (i.e. identification de trajectoires développementales de l’IMC). 2) Identifier les facteurs périnataux et de la petite enfance pouvant accroitre le risque qu’un enfant suive une trajectoire menant au surpoids adolescente. 3) Tester la possibilité que le surpoids durant l’enfance soit associé avec des problèmes de santé mentale internalisés à l’adolescence, et vérifier la possibilité qu’une telle association soit médiatisée par l’expérience de victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle. Ce travail est mené dans une perspective de développement au cours de la vie (life span perspective), considérant l’accumulation des facteurs de risques au cours du temps ainsi que les facteurs qui se manifestent durant certaines périodes critiques de développement.1,2 Nous avons utilisé les données provenant de l’Étude Longitudinale du Développement des Enfants du Québec (ELDEQ), une cohorte de naissances de la province de Québec, Canada. L’échantillon initial était composé de 2120 familles avec un bébé de 5 mois nés au Québec en 1997. Ces familles ont été suivies annuellement ou à tous les deux ans jusqu’à ce que les enfants atteignent l’âge de 13 ans. En ce qui concerne le premier objectif de recherche, nous avons utilisé la méthode des trajectoires développementales fondée sur des groupes pour modéliser l’IMC en continu et en catégories (surpoids vs poids normal). Pour notre deuxième objectif, nous avons effectué des modèles de régression multinomiale afin d’identifier les facteurs périnataux et de la petite enfance associés aux différents groupes développementaux du statut pondéral. Les facteurs de risques putatifs ont été choisis parmi les facteurs identifiés dans la littérature et représentent l’environnement périnatal, les caractéristiques de l’enfant, ainsi que l’environnement familial. Ces facteurs ont été analysés longitudinalement dans la mesure du possible, et les facteurs pouvant servir de levier potentiel d’intervention, tels que l’usage de tabac chez la mère durant la grossesse, le sommeil de l’enfant ou le temps d’écoute de télévision, ont été sélectionnés pour l’analyse. Pour notre troisième objectif, nous avons examiné les associations longitudinales (de 6 à 12 ans) entre les scores-z d’IMC (selon la référence CDC 2000) et les problèmes internalisés avec les modèles d’équations structurales de type « cross-lagged ». Nous avons ensuite examiné comment la victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle durant l’enfance peuvent médiatiser un lien potentiel entre le surpoids et les troubles internalisés au début de l’adolescence. Les contributions scientifiques de la présente thèse incluent l’identification de trajectoires distinctes du statut pondérale durant l’enfance (précoce, tardive, jamais en surpoids), ainsi que les facteurs de risques précoces et les profils de santé mentale pouvant différer selon la trajectoire d’un enfant. De plus, nous avons identifié des mécanismes importants qui expliquent une partie de l’association entre les trajectoires de surpoids et les troubles internalisés: la victimisation par les pairs et l’insatisfaction corporelle.

New grafted PLA-g-PEG polymeric nanoparticles used to improve bioavailability of oral drugs.

Les nanoparticules (NPs) de polymère ont montré des résultats prometteurs pour leur utilisation comme système de transport de médicaments pour une libération contrôlée du médicament, ainsi que pour du ciblage. La biodisponibilité des médicaments administrés oralement pourrait être limitée par un processus de sécrétion intestinale, qui pourrait par la suite être concilié par la glycoprotéine P (P-gp). La dispersion de la Famotidine (modèle de médicament) à l’intérieur des nanoparticules (NPs) pegylées a été évaluée afin d’augmenter la biodisponibilité avec du polyéthylène glycol (PEG), qui est connu comme un inhibiteur de P-gp. L’hypothèse de cette étude est que l’encapsulation de la Famotidine (un substrat de P-gp) à l’intérieur des NPs préparées à partir de PEG-g-PLA pourrait inhiber la fonction P-gp. La première partie de cette étude avait pour but de synthétiser quatre copolymères de PEG greffés sur un acide polylactide (PLA) et sur un squelette de polymère (PLA-g-PEG), avec des ratios de 1% et 5% (ratio molaire de PEG vs acide lactique monomère) de soit 750, soit 2000 Da de masse moléculaire. Ces polymères ont été employés afin de préparer des NPs chargés de Famotidine qui possède une faible perméabilité et une solubilité aqueuse relativement basse. Les NPs préparées ont été analysées pour leur principaux paramètres physicochimiques tels que la taille et la distribution de la taille, la charge de surface (Potentiel Zeta), la morphologie, l’efficacité d’encapsulation, le pourcentage résiduel en alcool polyvinylique (PVA) adsorbé à la surface des NPs, les propriétés thermiques, la structure cristalline et la libération du médicament. De même, les formules de NPs ont été testées in vitro sur des cellules CaCo-2 afin dʼévaluer la perméabilité bidirectionnelle de la Famotidine. Généralement, les NPs préparées à partir de polymères greffés PLA-g-5%PEG ont montré une augmentation de la perméabilité du médicament, ce par l’inhibition de l’efflux de P-gp de la Famotidine dans le modèle CaCo-2 in vitro. Les résultats ont montré une baisse significative de la sécrétion de la Famotidine de la membrane basolatéral à apical lorsque la Famotidine était encapsulée dans des NPs préparées à partir de greffes de 5% PEG de 750 ou 2000 Da, de même que pour d’autres combinaisons de mélanges physiques contenant du PEG5%. La deuxième partie de cette étude est à propos de ces NPs chargées qui démontrent des résultats prometteurs en termes de perméabilité et d’inhibition d’efflux de P-gp, et qui ont été choises pour développer une forme orale solide. La granulation sèche a été employée pour densifier les NPs, afin de développer des comprimés des deux formules sélectionnées de NPs. Les comprimés à base de NPs ont démontré un temps de désintégration rapide (moins d’une minute) et une libération similaire à la Famotidine trouvée sur le marché. Les résultats de l’étude du transport de comprimés à base de NPs étaient cohérents avec les résultats des formules de NPs en termes d’inhibition de P-gp, ce qui explique pourquoi le processus de fabrication du comprimé n’a pas eu d’effet sur les NPs. Mis ensemble, ces résultats montrent que l’encapsulation dans une NP de polymère pegylé pourrait être une stratégie prometteuse pour l’amélioration de la biodisponibilité des substrats de P-gp.

Nanostructure des particules polymériques : aspects physiques, chimiques et biologiques

Les nanotechnologies appliquées aux sciences pharmaceutiques ont pour but d’améliorer l’administration de molécules actives par l’intermédiaire de transporteurs nanométriques. Parmi les différents types de véhicules proposés pour atteindre ce but, on retrouve les nanoparticules polymériques (NP) constituées de copolymères “en bloc”. Ces copolymères permettent à la fois l’encapsulation de molécules actives et confèrent à la particule certaines propriétés de surface (dont l’hydrophilicité) nécessaires à ses interactions avec les milieux biologiques. L’architecture retenue pour ces copolymères est une structure constituée le plus fréquemment de blocs hydrophiles de poly(éthylène glycol) (PEG) associés de façon linéaire à des blocs hydrophobes de type polyesters. Le PEG est le polymère de choix pour conférer une couronne hydrophile aux NPs et son l’efficacité est directement liée à son organisation et sa densité de surface. Néanmoins, malgré les succès limités en clinique de ces copolymères linéaires, peu de travaux se sont attardés à explorer les effets sur la structure des NPs d’architectures alternatives, tels que les copolymères en peigne ou en brosse. Durant ce travail, plusieurs stratégies ont été mises au point pour la synthèse de copolymères en peigne, possédant un squelette polymérique polyesters-co-éther et des chaines de PEG liées sur les groupes pendants disponibles (groupement hydroxyle ou alcyne). Dans la première partie de ce travail, des réactions d’estérification par acylation et de couplage sur des groupes pendants alcool ont permis le greffage de chaîne de PEG. Cette méthode génère des copolymères en peigne (PEG-g-PLA) possédant de 5 à 50% en poids de PEG, en faisant varier le nombre de chaînes branchées sur un squelette de poly(lactique) (PLA). Les propriétés structurales des NPs produites ont été étudiées par DLS, mesure de charge et MET. Une transition critique se situant autour de 15% de PEG (poids/poids) est observée avec un changement de morphologie, d’une particule solide à une particule molle (“nanoagrégat polymére”). La méthode de greffage ainsi que l’addition probable de chaine de PEG en bout de chaîne principale semblent également avoir un rôle dans les changements observés. L’organisation des chaînes de PEG-g-PLA à la surface a été étudiée par RMN et XPS, méthodes permettant de quantifier la densité de surface en chaînes de PEG. Ainsi deux propriétés clés que sont la résistance à l’agrégation en conditions saline ainsi que la résistance à la liaison aux protéines (étudiée par isothermes d’adsorption et microcalorimétrie) ont été reliées à la densité de surface de PEG et à l’architecture des polymères. Dans une seconde partie de ce travail, le greffage des chaînes de PEG a été réalisé de façon directe par cyclo-adition catalysée par le cuivre de mPEG-N3 sur les groupes pendants alcyne. Cette nouvelle stratégie a été pensée dans le but de comprendre la contribution possible des chaines de PEG greffées à l’extrémité de la chaine de PLA. Cette librairie de PEG-g-PLA, en plus d’être composée de PEG-g-PLA avec différentes densités de greffage, comporte des PEG-g-PLA avec des PEG de différent poids moléculaire (750, 2000 et 5000). Les chaines de PEG sont seulement greffées sur les groupes pendants. Les NPs ont été produites par différentes méthodes de nanoprécipitation, incluant la nanoprécipitation « flash » et une méthode en microfluidique. Plusieurs variables de formulation telles que la concentration du polymère et la vitesse de mélange ont été étudiées afin d’observer leur effet sur les caractéristiques structurales et de surface des NPs. Les tailles et les potentiels de charges sont peu affectés par le contenu en PEG (% poids/poids) et la longueur des chaînes de PEG. Les images de MET montrent des objets sphériques solides et l'on n’observe pas d’objets de type agrégat polymériques, malgré des contenus en PEG comparable à la première bibliothèque de polymère. Une explication possible est l’absence sur ces copolymères en peigne de chaine de PEG greffée en bout de la chaîne principale. Comme attendu, les tailles diminuent avec la concentration du polymère dans la phase organique et avec la diminution du temps de mélange des deux phases, pour les différentes méthodes de préparation. Finalement, la densité de surface des chaînes de PEG a été quantifiée par RMN du proton et XPS et ne dépendent pas de la méthode de préparation. Dans la troisième partie de ce travail, nous avons étudié le rôle de l’architecture du polymère sur les propriétés d’encapsulation et de libération de la curcumine. La curcumine a été choisie comme modèle dans le but de développer une plateforme de livraison de molécules actives pour traiter les maladies du système nerveux central impliquant le stress oxydatif. Les NPs chargées en curcumine, montrent la même transition de taille et de morphologie lorsque le contenu en PEG dépasse 15% (poids/poids). Le taux de chargement en molécule active, l’efficacité de changement et les cinétiques de libérations ainsi que les coefficients de diffusion de la curcumine montrent une dépendance à l’architecture des polymères. Les NPs ne présentent pas de toxicité et n’induisent pas de stress oxydatif lorsque testés in vitro sur une lignée cellulaire neuronale. En revanche, les NPs chargées en curcumine préviennent le stress oxydatif induit dans ces cellules neuronales. La magnitude de cet effet est reliée à l’architecture du polymère et à l’organisation de la NP. En résumé, ce travail a permis de mettre en évidence quelques propriétés intéressantes des copolymères en peigne et la relation intime entre l’architecture des polymères et les propriétés physico-chimiques des NPs. De plus les résultats obtenus permettent de proposer de nouvelles approches pour le design des nanotransporteurs polymériques de molécules actives.

Inhibition réversible et photomarquage de la transglutaminase tissulaire

La transglutaminase tissulaire est une enzyme dépendante du calcium qui catalyse la formation de liens isopeptidiques, entre les chaînes latérales de résidus glutamine et lysine, permettant, par le fait même, la réticulation des protéines dans les systèmes biologiques. Elle joue un rôle, entre autres, dans l’endocytose, la régulation du développement des cellules, et même dans l’apoptose. Néanmoins, une dérégulation de l’activité biologique de cette enzyme peut entrainer différentes pathologies, comme la formation de cataractes, de plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer, ou encore peut mener au développement de la maladie céliaque. C’est pourquoi une meilleure connaissance du mécanisme d’action de cette enzyme et la possibilité de réguler son action à l’aide de substrats ou d’inhibiteurs sont nécessaires. Dans cette optique, une méthode d’expression et de purification de la transglutaminase humaine a été développée, permettant de travailler directement avec la cible pharmacologique désirée. De plus, une étude du mode d’inhibition et de liaison d’une classe d’inhibiteurs réversibles précédemment découverte dans le groupe, soit la famille des trans-cinnamoyles, a permis d’identifier que la puissance de ces molécules est influencée par la présence du calcium et qu’une inhibition dépendante du temps est observée, en lien avec un potentiel équilibre conformationnel lent de la transglutaminase. D’un autre côté, la susceptibilité à une attaque nucléophile par des thiols de cette classe de molécule rend leur potentiel pharmacologique grandement diminué, et c’est pourquoi une nouvelle famille de molécules a été identifiée, basée sur un squelette ynone, avec une valeur d’IC50 très prometteuse de 2,6 μM, en faisant un des meilleurs inhibiteurs réversibles de la transglutaminase développés à ce jour. Finalement, une stratégie de photomarquage jumelée à une analyse de spectrométrie de masse en tandem a été développée pour la découverte du site de liaison du substrat dérivé de la lysine, dans le but de mieux comprendre le mécanisme complexe de cette enzyme.

“When I Grow Up I Want to be a Doctor”: Promoting Atikamekw Children’s Interest for Health Professions Through a Book Collection

Introduction: Aboriginal peoples are underrepresented within the healthcare professions, and recruitment of Aboriginal students has become a priority for medical schools in Canada. Because of very low high-school completion rates among youth living on-reserve, the Université de Montréal’s Faculty of Medicine launched in 2011 the Mini-école de la santé, a program where health sciences students visit aboriginal schools. Through activities and games, students introduce children to the discovery of health professions. In 2014, the Health Library joined the project with the development of a science books collection for the school libraries and by having a librarian participate in the school visits. Description: In collaboration with the two Atikamekw elementary schools to be visited in 2014, 70 children books on science, human anatomy and the health professions were selected and purchased for each school by the Health Library. A librarian joined the health sciences students during the schools visits and the book collection was integrated in the activities organised during the day. The books were afterwards donated to the school library. Outcomes: Children, school teachers and administrators greatly appreciated the collection. The books were integrated in the library school collections or in the classrooms collections. Discussion: Quality school libraries play an important role in student learning, and access to science and health sciences books could enhance children‘s interest for the health professions. By participating in this project, the library is supporting the Health sciences faculties in achieving their goal of reaching out to Aboriginal children and making them aware that a career in health sciences is possible for them. The collaboration has been successful and will be pursued: the Health library will work with the high schools in the same Atikamekw communities to develop science book collections and the schools will be visited in 2015. A Masters in Library and Information Science student will be joining the Mini-école. Upgrading all donated collections is planned as well.