Molecular mechanisms for a switch-like mating decision in Saccharomyces cerevisiae

Les changements évolutifs nous instruisent sur les nombreuses innovations permettant à chaque organisme de maximiser ses aptitudes en choisissant le partenaire approprié, telles que les caractéristiques sexuelles secondaires, les patrons comportementaux, les attractifs chimiques et les mécanismes sensoriels y répondant. L'haploïde de la levure Saccharomyces cerevisiae distingue son partenaire en interprétant le gradient de la concentration d'une phéromone sécrétée par les partenaires potentiels grâce à un réseau de protéines signalétiques de type kinase activées par la mitose (MAPK). La décision de la liaison sexuelle chez la levure est un événement en "tout–ourien", à la manière d'un interrupteur. Les cellules haploïdes choisissent leur partenaire sexuel en fonction de la concentration de phéromones qu’il produit. Seul le partenaire à proximité sécrétant des concentrations de phéromones égales ou supérieures à une concentration critique est retenu. Les faibles signaux de phéromones sont attribués à des partenaires pouvant mener à des accouplements infructueux. Notre compréhension du mécanisme moléculaire contrôlant cet interrupteur de la décision d'accouplement reste encore mince. Dans le cadre de la présente thèse, je démontre que le mécanisme de décision de la liaison sexuelle provient de la compétition pour le contrôle de l'état de phosphorylation de quatre sites sur la protéine d'échafaudage Ste5, entre la MAPK, Fus3, et la phosphatase,Ptc1. Cette compétition résulte en la dissociation de type « intérupteur » entre Fus3 et Ste5, nécessaire à la prise de décision d'accouplement en "tout-ou-rien". Ainsi, la décision de la liaison sexuelle s'effectue à une étape précoce de la voie de réponse aux phéromones et se produit rapidement, peut-être dans le but de prévenir la perte d’un partenaire potentiel. Nous argumentons que l'architecture du circuit Fus3-Ste5-Ptc1 génère un mécanisme inédit d'ultrasensibilité, ressemblant à "l'ultrasensibilité d'ordre zéro", qui résiste aux variations de concentration de ces protéines. Cette robustesse assure que l'accouplement puisse se produire en dépit de la stochasticité cellulaire ou de variations génétiques entre individus.Je démontre, par la suite, qu'un évènement précoce en réponse aux signaux extracellulaires recrutant Ste5 à la membrane plasmique est également ultrasensible à l'augmentation de la concentration de phéromones et que cette ultrasensibilité est engendrée par la déphosphorylation de huit phosphosites en N-terminal sur Ste5 par la phosphatase Ptc1 lorsqu'elle est associée à Ste5 via la protéine polarisante, Bem1. L'interférence dans ce mécanisme provoque une perte de l'ultrasensibilité et réduit, du même coup, l'amplitude et la fidélité de la voie de réponse aux phéromones à la stimulation. Ces changements se reflètent en une réduction de la fidélité et de la précision de la morphologie attribuable à la réponse d'accouplement. La polarisation dans l'assemblage du complexe protéique à la surface de la membrane plasmique est un thème général persistant dans tous les organismes, de la bactérie à l'humain. Un tel complexe est en mesure d'accroître l'efficacité, la fidélité et la spécificité de la transmission du signal. L'ensemble de nos découvertes démontre que l'ultrasensibilité, la précision et la robustesse de la réponse aux phéromones découlent de la régulation de la phosphorylation stoichiométrique de deux groupes de phosphosites sur Ste5, par la phosphatase Ptc1, un groupe effectuant le recrutement ultrasensible de Ste5 à la membrane et un autre incitant la dissociation et l'activation ultrasensible de la MAPK terminal Fus3. Le rôle modulateur de Ste5 dans la décision de la destinée cellulaire étend le répertoire fonctionnel des protéines d'échafaudage bien au-delà de l'accessoire dans la spécificité et l'efficacité des traitements de l'information. La régulation de la dynamique des caractères signal-réponse à travers une telle régulation modulaire des groupes de phosphosites sur des protéines d'échafaudage combinées à l'assemblage à la membrane peut être un moyen général par lequel la polarisation du destin cellulaire est obtenue. Des mécanismes similaires peuvent contrôler les décisions cellulaires dans les organismes complexes et peuvent être compromis dans des dérèglements cellulaires, tel que le cancer. Finalement, sur un thème relié, je présente la découverte d'un nouveau mécanisme où le seuil de la concentration de phéromones est contrôlé par une voie sensorielle de nutriments, ajustant, de cette manière, le point prédéterminé dans lequel la quantité et la qualité des nutriments accessibles dans l'environnement déterminent le seuil à partir duquel la levure s'accouple. La sous-unité régulatrice de la kinase à protéine A (PKA),Bcy1, une composante clé du réseau signalétique du senseur aux nutriments, interagit directement avec la sous-unité α des petites protéines G, Gpa1, le premier effecteur dans le réseau de réponse aux phéromones. L'interaction Bcy1-Gpa1 est accrue lorsque la cellule croit en présence d'un sucre idéal, le glucose, diminuant la concentration seuil auquel la décision d'accouplement est activée. Compromettre l'interaction Bcy1-Gpa1 ou inactiver Bcy1 accroît la concentration seuil nécessaire à une réponse aux phéromones. Nous argumentons qu'en ajustant leur sensibilité, les levures peuvent intégrer le stimulus provenant des phéromones au niveau du glucose extracellulaire, priorisant la décision de survie dans un milieu pauvre ou continuer leur cycle sexuel en choisissant un accouplement.

Utilisation de médicaments durant la grossesse et l’allaitement : données d’un centre d’information sur les tératogènes

Les centres d’information sur les tératogènes (CIT) fournissent aux professionnels de la santé ainsi qu’au public de l’information sur les risques et bienfaits associés à l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement. Le Centre IMAGe (Info-Médicaments en Allaitement et Grossesse) du CHU Sainte-Justine (Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine) au Québec, est un CIT qui offre depuis 1997 un service téléphonique d’information gratuit aux professionnels de la santé. Deux études ont été réalisées à partir des appels reçus au Centre IMAGe. La première étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2004 et avril 2007 au sujet de femmes qui prenaient ou envisageaient prendre un médicament durant la grossesse ou l’allaitement. Les objectifs de cette étude visaient à déterminer les classes de médicaments les plus fréquentes ainsi que les indications d’utilisation et les déterminants d’un appel à leur sujet (caractéristiques maternelles associées). Les antidépresseurs, les anti-inflammatoires, les antibiotiques, les benzodiazépines et les antipsychotiques sont les classes de médicaments qui correspondaient aux plus grands nombres d’appels. Cela porte à croire que pour ces classes de médicaments, il existe chez les professionnels de la santé un besoin d’information en ce qui concerne les risques et bienfaits de leur utilisation durant la grossesse et l’allaitement. La dépression représentait une des trois indications les plus prévalentes chez les femmes qui prenaient ou désiraient prendre des antidépresseurs, des benzodiazépines ou des anti-psychotiques durant la grossesse ou l’allaitement. Le tabagisme était associé à l’utilisation des antidépresseurs et des anti-psychotiques durant la grossesse, ainsi qu’à un appel au sujet des anti-inflammatoires durant l’allaitement. La deuxième étude a été réalisée sur l’ensemble des appels reçus entre janvier 2003 et mars 2008. Cette étude visait à déterminer l’impact des avis émis par Santé Canada concernant les risques de l’exposition aux antidépresseurs durant la grossesse et celui concernant le retrait du rofécoxib, sur le nombre d’appels reçus à IMAGe. L’analyse des séries temporelles du nombre hebdomadaire d’appels reçus a révélé que l’avis de Santé Canada sur les risques de malformations cardiaques associés à l’utilisation de la paroxétine lors du premier trimestre de la grossesse a généré une augmentation statistiquement significative, soudaine et permanente du nombre d’appels reçus à IMAGe au sujet des antidépresseurs. Ces études permettent de mieux comprendre le besoin d’information des professionnels de la santé sur les risques et bienfaits de l’utilisation des médicaments durant la grossesse et l’allaitement.

Développement d’immunothérapies spécifiques pour le traitement de l’hépatite autoimmune de type 2 chez un modèle murin

L’hépatite autoimmune (HAI) est une maladie grave affectant le foie et présentant un haut taux de mortalité lorsque non traitée. Les traitements disponibles sont efficaces, mais de graves effets secondaires leur sont associés. Ces effets secondaires sont généralement le résultat d'une forte immunosuppression et d’autres sont spécifiques à chaque médicament. Aucune immunothérapie spécifique n’est présentement disponible pour le traitement de l’HAI. Récemment, un modèle murin d’HAI a été développé dans notre laboratoire par xénoimmunisation des souris C57BL/6 avec les antigènes humains de l'HAI de type 2. Ce modèle présente la plupart des caractéristiques biochimiques et cliniques retrouvées chez les patients atteints d'HAI de type 2. Dans cette étude, nous avons évaluée l’efficacité de deux types de traitement pour l’HAI de type 2 à l’aide de notre modèle murin. Dans un premier temps, l’anticorps anti-CD3ε a été étudié en prophylaxie et en traitement. Nous avons montré qu’une posologie de 5µg d’anti-CD3 i.v. par jour pendant 5 jours consécutifs induit une rémission chez les souris avec HAI de type 2 établie (traitement). Cette rémission est caractérisée par une normalisation des niveaux d’alanine aminotransférase et une diminution significative de l’inflammation hépatique. Cette rémission semble être associée à une déplétion partielle et transitoire des lymphocytes T CD3+ dans la périphérie et une augmentation des lymphocytes T régulateurs CD4+, CD25+ et Foxp3+ dans le foie. La même posologie lorsqu’elle est appliquée en prophylaxie n’a pas réussi à prévenir l’apparition de l’HAI de type 2. La deuxième voie de traitement consiste en l’administration par voie intranasale d’un forte dose de formiminotransférase cyclodésaminase murin (mFTCD), un autoantigène reconnu dans l’HAI de type 2. Une administration en prophylaxie par voie intranasale de 100µg de mFTCD par jour durant 3 jours consécutifs arrive à prévenir l’HAI de type 2 en diminuant l’inflammation hépatique au bout de deux semaines post-traitement.

La programmation régionale des services ambulatoires de Laval : une avenue dans la responsabilisation populationnelle des soins de santé

Face aux pressions continues que subissent les systèmes de santé, de nombreuses réformes sont perpétuellement en cours pour améliorer le processus de soins et par conséquent, offrir des soins de qualité et accroître le niveau de santé des populations. Les réformes que connaissent actuellement les systèmes de santé visent à optimiser l’impact des services sur la santé de la population en introduisant le concept de la responsabilité populationnelle. Par ailleurs, il existe de plus en plus un consensus sur la nécessité d’établir une relation directe et durable entre les prestataires et la population des territoires desservies pour être en mesure de tenir compte des contextes personnels et sociaux des patients et de leurs familles et pour assurer la continuité des soins dans le temps et d’un service à l’autre. Cette thèse porte sur la Programmation régionale de services ambulatoires (PRSA) de Laval. Elle analyse cette programmation comme une solution innovatrice dans la mise en œuvre de la responsabilisation populationnelle des soins. La stratégie de recherche combine à la fois une revue intégrative de la littérature qui vise à analyser le bien-fondé de la PRSA; une étude quasi-expérimentale pour examiner ses effets; et enfin, une recherche synthétique de cas pour comprendre l’évolution de la PRSA et analyser l’institutionnalisation du changement dans les organisations de la santé. Dans le premier article, nous nous sommes employés à analyser le bien fondé c’est-à-dire la plausibilité des mécanismes causaux présumés. La PRSA est un modèle d’intégration régionale basée sur une approche populationnelle. La stratégie de réseaux intégrés de soins et de case management combinée avec une approche populationnelle telle que mise de l’avant par le PRSA sont trois éléments essentiels en faveur d’une responsabilité populationnelle des soins. À l’aide d’une revue intégrative de la littérature, nous avons démontré qu’il s’agit d’une programmation capable de consolider une intégration régionale en mettant de l’avant une approche populationnelle permettant de bien cibler les besoins des populations du territoire à desservir. Le deuxième article examine les effets populationnels de la PRSA en termes de réduction de la durée moyenne de séjour et de l’augmentation de la rétention régionale. Une approche quasi expérimentale a été utilisée. En ce qui concerne la durée moyenne de séjour, on n’observe aucune diminution pour l’asthme ni pour la démence. Par contre, il est plausible que l’implantation de la PRSA ait permis une diminution de la durée moyenne de séjour pour les maladies coronariennes, les MPOC, l’embolie pulmonaire et le cancer du sein. Pour la rétention régionale, aucun effet n’a été observé pour les MPOC, l’embolie pulmonaire et la démence. Une augmentation de la rétention régionale a été observée pour les maladies coronariennes, l’asthme et le cancer du sein. Cette augmentation pourrait être attribuée à la PRSA. Dans le troisième article, nous avons examiné les facteurs susceptibles d’expliquer l’évolution de la PRSA. En partant du point de vue des responsables de la programmation de la PRSA et les gestionnaires actuels de la programmation de services de la région de Laval, nous avons tenté de mieux cerner les facteurs qui ont provoqué la suspension du déploiement de la PRSA. Les résultats indiquent que les changements fréquents dans les structures dirigeantes du réseau de la santé ainsi que l’interférence de plusieurs autres réformes ont été un obstacle dans le maintien de la PRSA. Dans le contexte actuel des réformes en santé où l’approche de réseaux intégrés de soins et de responsabilité populationnelle sont mises de l’avant, les résultats de cette thèse apportent un éclairage certain sur l’opérationnalisation de ces orientations.

Le récepteur CD36 : implication dans le développement de l'athérosclérose et dans le recrutement des leucocytes aux sites inflammatoires

Le CD36 est un récepteur éboueur de classe B exprimé par plusieurs types cellulaires dont les macrophages et les cellules endothéliales de la microvasculature. Le CD36 présente une haute affinité de liaison pour les ligands lipidiques tels que les lipoprotéines oxydées de basse densité (LDLox). De part sa capacité à internaliser les LDLox au niveau des macrophages et de son implication dans la formation des cellules spumeuses, le CD36 joue un rôle critique dans le développement des lésions athérosclérotiques. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle le EP 80317, un ligand synthétique sélectif du CD36, exerce des effets anti-athérosclérotiques chez les souris déficientes en apolipoprotéine E. Un traitement prolongé (12 semaines) avec le EP 80317 réduit fortement (de 51%) la surface des lésions athérosclérotiques par comparaison aux souris témoins. L'effet anti-athérosclérotique est associé à une diminution des taux de cholestérol plasmatique, à une réduction de l’internalisation des LDLox au niveau des macrophages et à une augmentation de l’expression des protéines impliquées dans le transport inverse du cholestérol. De plus, un traitement par le EP 80317 est également associé une diminution de l’expression aortique et plasmatique de protéines pro-inflammatoires. Nos études ont aussi montré un rôle pour le CD36 dans le recrutement des phagocytes mononucléés au niveau des lésions athérosclérotiques, tel que démontré par une réduction de l’accumulation des phagocytes mononucléés radiomarqués CD36–/– par rapport aux cellules CD36+/+. À l’échelle moléculaire, nous avons montré que les phospholipides oxydés induisent la phosphorylation de la kinase Pyk2 des podosomes des monocytes/macrophages de manière dépendante de l’expression du CD36 et de Src. Cette phosphorylation est atténuée par un traitement par le EP80317. Nos résultats appuient le rôle important du CD36 dans l’athérosclérose et suggèrent que les ligands synthétiques qui modulent la fonction du CD36 représentent potentiellement une nouvelle classe d'agents anti-athérosclérotiques. Le CD36 exprimé par les cellules endothéliales de la microvasculature est un récepteur de l’hétérodimère protéique S100A8/A9. Ces protéines s’associent à l’acide arachidonique intracellulaire (AA) des neutrophiles polymorphonucléaires (PMN) et le complexe S100A8/A9/AA peut être sécrété par les PMN activés au contact de l’endothélium. Nous avons vérifié l’hypothèse selon laquelle le CD36 exprimé par la microvasculature est impliqué dans le métabolisme transcellulaire de l’AA par la liaison du complexe S100A8/A9/AA et la réponse inflammatoire. Chez deux modèles murins d'inflammation aiguë (ischémie/reperfusion des membres inférieurs et poche d’air dorsale), nous avons observé que la réponse inflammatoire, notamment l’accumulation des PMN au niveau des sites inflammatoires, est diminuée en moyenne de 63% chez les souris CD36-/-. De même, un traitement par le EP 80317 ou par les anticorps anti-S100A8/A9 diminue chacun de 60% en moyenne l’extravasation des PMN vers les tissus inflammatoires. L’administration simultanée des deux traitements n’a aucun effet supplémentaire, et ces traitements n’exercent aucun effet chez les souris CD36-/-. Nos résultats appuient le rôle du récepteur CD36 de la microvasculature dans la régulation de la réponse inflammatoire. L’utilisation des ligands synthétiques du CD36 pourrait représenter une nouvelle avenue thérapeutique dans le traitement des réponses inflammatoires aiguës.

Écologie de la besnoitiose chez les populations de caribous (Rangifer tarandus) des régions subarctiques

Bien que les infections à Besnoitia tarandi sont documentées chez l’espèce Rangifer sp. depuis 1922, les données récoltées sur l’écologie et la distribution de cette parasitose demeurent rares. Les objectifs de cette étude ont donc été (i) d’identifier le meilleur tissu à échantillonner pour détecter les infections à Besnoitia tarandi dans les populations de caribous, (ii) de calculer la sensibilité et la spécificité de l’examen visuel comparativement à l’examen microscopique et (iii) d’identifier les facteurs de risques intrinsèques et extrinsèques associés à cette parasitose afin (iv) de comparer la prévalence et la densité des kystes parasitaires entre certains troupeaux. Nos résultats suggèrent que l'examen microscopique du derme superficiel d’une section de peau provenant du tiers moyen antérieur du métatarse devrait être privilégié pour dépister les infections par B. tarandi et en évaluer l'intensité. L’examen microscopique est également un outil très sensible comparativement à l’examen visuel des kystes parasitaires. Besnoitia tarandi, qui semble être absent du Groenland, a été observé dans environ un tiers des caribous nord-américains. Une variation saisonnière de prévalence et d'intensité de B. tarandi a été détectée; le parasite étant plus abondant chez cet hôte intermédiaire durant la période de l'automne/hiver comparativement à celle du printemps/été. Cet effet saisonnier pourrait être associé à une augmentation de l'abondance du parasite suite à la saison des insectes (i.e. été), supportant ainsi le rôle présumé des arthropodes piqueurs comme vecteurs de la maladie. Cette différence saisonnière pourrait aussi être expliquée par la diminution de la charge parasitaire par le système immunitaire et/ou par un taux de survie inférieur des animaux les plus parasités durant la saison froide. Les niveaux d'infection étaient légèrement plus élevés chez les mâles que chez les femelles, ce qui suggère soit une diminution du taux de mortalité, soit une exposition accrue ou une plus grande susceptibilité au parasite des mâles en comparaison aux femelles. La densité d’infection supérieure dans le troupeau Rivière-aux-Feuilles (Nunavik) suggère des niveaux d'exposition au parasite plus élevés et/ou une diminution des niveaux de résistance de ces caribous à ce protozoaire. Les résultats de cette étude démontrent que B. tarandi peut réduire les chances de survie des caribous infectés. Il sera donc important de continuer à surveiller les infections à B. tarandi surtout en cette période de changements climatiques.

Longitudinal evaluation of sleep-related breathing disorders in an orthodontic population

Introduction: Les troubles respiratoires du sommeil (TRS), qui représentent une préoccupation croissante pour la santé, ont des effets significatifs sur la santé, le comportement et la performance académique chez l’enfant. Les malformations craniofaciales, l’hypertrophie adéno-amygdalienne et l'obésité, représentent des facteurs de risque importants dans le développement de cette condition. Les symptômes des TRS ont été étudiés dans une étude prospective chez les enfants et adolescents durant leur traitement orthodontique dans un milieu universitaire. Cette étude a cherché à décrire la prévalence et les facteurs de risque principaux des TRS, ainsi que l'impact des différentes interventions orthodontiques sur les symptômes TRS. Matériel et méthodes: dans une étude cohorte prospective, un groupe de 168 sujets âgés de 12 à 21 ans ont été soumis, quatre ans après la prise de données initiale, à un examen craniofacial en plus d'être administré des questionnaires qui ont recueilli des données sur la situation socio-démographique, le bruxisme et les troubles d’ATM, le sommeil et le comportement diurne, et les facteurs neuropsychologiques. Résultats: l'indice de masse corporelle a été augmenté mais est demeurée dans la même catégorie aux deux moments de l'enquête. Il ya eu une augmentation du serrement des dents et des symptômes de l'ATM, une diminution de la taille des amygdales, et une augmentation de la somnolence diurne. La prévalence des TRS n'a pas changé entre l’étude initiale et l’étude de suivi. Aucune intervention orthodontique s'est avérée avoir un effet cliniquement significatif sur les voies aériennes supérieures. Conclusions: la prévalence des symptômes TRS était constante par rapport aux valeurs de base pour la population étudiée, mais a augmenté si rapportée à la population générale. Les traitements orthodontiques ne montrent aucun effet sur les TRS. Mots-clés : apnée du sommeil, craniofacial, prévalence, ronflement, traitement orthodontique, voies aériennes supérieures

Les effets de la violence organisée sur le processus d'intégration des réfugiés : le cas des Colombiens au Québec

RÉSUMÉ DE LA RECHERCHE Le conflit armé en Colombie est le troisième conflit le plus long du monde, après le problème entre la Palestine et l’Israël et celui entre l’Inde et le Pakistan. La violence organisée qui caractérise ce conflit a des conséquences sur le plan individuel (souffrance psychologique, etc.) et sur le plan collectif (démobilisation sociale par la terreur, modification de la pensée critique, augmentation de la violence commune). Cette violence a poussé des milliers de Colombiens à l’exil. Certaines de ces personnes arrivent au Québec en tant que réfugiés. La présente étude décrit et analyse les effets de la violence organisée subie en Colombie par ces personnes. Elle fait le lien entre ces conséquences et le processus d’intégration des refugiés colombiens dans une région du Québec, la Haute-Yamaska. Le principal objectif de ce mémoire est de répondre à cette question : selon l’expérience des immigrants réfugiés colombiens victimes de violence organisée, quels sont les effets de cette violence sur leur vie actuelle au Québec? Douze récits d’expériences ont été recueillis et analysés à partir d’entrevues semi dirigées auprès des refugiés colombiens. Les résultats de cette étude montrent la nécessité, pour les réfugiés, d’un travail d’élaboration autour de leur propre identité à travers l’expérience vécue; la présence du retrait et de l’isolement comme mécanismes de protection qui se manifestent en terre d’accueil; la reproduction, par un groupe minoritaire, de certains des comportements qui sont jugés violents en terre d’accueil et qui dans le contexte de la terre d’origine avaient un autre sens. Cette différence de sens est accompagnée d’une tolérance différente à la violence dans un groupe de réfugiés et la société d’accueil. L’attitude personnelle positive face aux difficultés ainsi que le soutien du réseau familial ou des nouveaux amis sont des facilitateurs de l’intégration. Finalement, on constate que les effets d’un deuil prolongé freinent l’investissement affectif et personnel en terre d’accueil.

Factor models, VARMA processes and parameter instability with applications in macroeconomics

Avec les avancements de la technologie de l'information, les données temporelles économiques et financières sont de plus en plus disponibles. Par contre, si les techniques standard de l'analyse des séries temporelles sont utilisées, une grande quantité d'information est accompagnée du problème de dimensionnalité. Puisque la majorité des séries d'intérêt sont hautement corrélées, leur dimension peut être réduite en utilisant l'analyse factorielle. Cette technique est de plus en plus populaire en sciences économiques depuis les années 90. Étant donnée la disponibilité des données et des avancements computationnels, plusieurs nouvelles questions se posent. Quels sont les effets et la transmission des chocs structurels dans un environnement riche en données? Est-ce que l'information contenue dans un grand ensemble d'indicateurs économiques peut aider à mieux identifier les chocs de politique monétaire, à l'égard des problèmes rencontrés dans les applications utilisant des modèles standards? Peut-on identifier les chocs financiers et mesurer leurs effets sur l'économie réelle? Peut-on améliorer la méthode factorielle existante et y incorporer une autre technique de réduction de dimension comme l'analyse VARMA? Est-ce que cela produit de meilleures prévisions des grands agrégats macroéconomiques et aide au niveau de l'analyse par fonctions de réponse impulsionnelles? Finalement, est-ce qu'on peut appliquer l'analyse factorielle au niveau des paramètres aléatoires? Par exemple, est-ce qu'il existe seulement un petit nombre de sources de l'instabilité temporelle des coefficients dans les modèles macroéconomiques empiriques? Ma thèse, en utilisant l'analyse factorielle structurelle et la modélisation VARMA, répond à ces questions à travers cinq articles. Les deux premiers chapitres étudient les effets des chocs monétaire et financier dans un environnement riche en données. Le troisième article propose une nouvelle méthode en combinant les modèles à facteurs et VARMA. Cette approche est appliquée dans le quatrième article pour mesurer les effets des chocs de crédit au Canada. La contribution du dernier chapitre est d'imposer la structure à facteurs sur les paramètres variant dans le temps et de montrer qu'il existe un petit nombre de sources de cette instabilité. Le premier article analyse la transmission de la politique monétaire au Canada en utilisant le modèle vectoriel autorégressif augmenté par facteurs (FAVAR). Les études antérieures basées sur les modèles VAR ont trouvé plusieurs anomalies empiriques suite à un choc de la politique monétaire. Nous estimons le modèle FAVAR en utilisant un grand nombre de séries macroéconomiques mensuelles et trimestrielles. Nous trouvons que l'information contenue dans les facteurs est importante pour bien identifier la transmission de la politique monétaire et elle aide à corriger les anomalies empiriques standards. Finalement, le cadre d'analyse FAVAR permet d'obtenir les fonctions de réponse impulsionnelles pour tous les indicateurs dans l'ensemble de données, produisant ainsi l'analyse la plus complète à ce jour des effets de la politique monétaire au Canada. Motivée par la dernière crise économique, la recherche sur le rôle du secteur financier a repris de l'importance. Dans le deuxième article nous examinons les effets et la propagation des chocs de crédit sur l'économie réelle en utilisant un grand ensemble d'indicateurs économiques et financiers dans le cadre d'un modèle à facteurs structurel. Nous trouvons qu'un choc de crédit augmente immédiatement les diffusions de crédit (credit spreads), diminue la valeur des bons de Trésor et cause une récession. Ces chocs ont un effet important sur des mesures d'activité réelle, indices de prix, indicateurs avancés et financiers. Contrairement aux autres études, notre procédure d'identification du choc structurel ne requiert pas de restrictions temporelles entre facteurs financiers et macroéconomiques. De plus, elle donne une interprétation des facteurs sans restreindre l'estimation de ceux-ci. Dans le troisième article nous étudions la relation entre les représentations VARMA et factorielle des processus vectoriels stochastiques, et proposons une nouvelle classe de modèles VARMA augmentés par facteurs (FAVARMA). Notre point de départ est de constater qu'en général les séries multivariées et facteurs associés ne peuvent simultanément suivre un processus VAR d'ordre fini. Nous montrons que le processus dynamique des facteurs, extraits comme combinaison linéaire des variables observées, est en général un VARMA et non pas un VAR comme c'est supposé ailleurs dans la littérature. Deuxièmement, nous montrons que même si les facteurs suivent un VAR d'ordre fini, cela implique une représentation VARMA pour les séries observées. Alors, nous proposons le cadre d'analyse FAVARMA combinant ces deux méthodes de réduction du nombre de paramètres. Le modèle est appliqué dans deux exercices de prévision en utilisant des données américaines et canadiennes de Boivin, Giannoni et Stevanovic (2010, 2009) respectivement. Les résultats montrent que la partie VARMA aide à mieux prévoir les importants agrégats macroéconomiques relativement aux modèles standards. Finalement, nous estimons les effets de choc monétaire en utilisant les données et le schéma d'identification de Bernanke, Boivin et Eliasz (2005). Notre modèle FAVARMA(2,1) avec six facteurs donne les résultats cohérents et précis des effets et de la transmission monétaire aux États-Unis. Contrairement au modèle FAVAR employé dans l'étude ultérieure où 510 coefficients VAR devaient être estimés, nous produisons les résultats semblables avec seulement 84 paramètres du processus dynamique des facteurs. L'objectif du quatrième article est d'identifier et mesurer les effets des chocs de crédit au Canada dans un environnement riche en données et en utilisant le modèle FAVARMA structurel. Dans le cadre théorique de l'accélérateur financier développé par Bernanke, Gertler et Gilchrist (1999), nous approximons la prime de financement extérieur par les credit spreads. D'un côté, nous trouvons qu'une augmentation non-anticipée de la prime de financement extérieur aux États-Unis génère une récession significative et persistante au Canada, accompagnée d'une hausse immédiate des credit spreads et taux d'intérêt canadiens. La composante commune semble capturer les dimensions importantes des fluctuations cycliques de l'économie canadienne. L'analyse par décomposition de la variance révèle que ce choc de crédit a un effet important sur différents secteurs d'activité réelle, indices de prix, indicateurs avancés et credit spreads. De l'autre côté, une hausse inattendue de la prime canadienne de financement extérieur ne cause pas d'effet significatif au Canada. Nous montrons que les effets des chocs de crédit au Canada sont essentiellement causés par les conditions globales, approximées ici par le marché américain. Finalement, étant donnée la procédure d'identification des chocs structurels, nous trouvons des facteurs interprétables économiquement. Le comportement des agents et de l'environnement économiques peut varier à travers le temps (ex. changements de stratégies de la politique monétaire, volatilité de chocs) induisant de l'instabilité des paramètres dans les modèles en forme réduite. Les modèles à paramètres variant dans le temps (TVP) standards supposent traditionnellement les processus stochastiques indépendants pour tous les TVPs. Dans cet article nous montrons que le nombre de sources de variabilité temporelle des coefficients est probablement très petit, et nous produisons la première évidence empirique connue dans les modèles macroéconomiques empiriques. L'approche Factor-TVP, proposée dans Stevanovic (2010), est appliquée dans le cadre d'un modèle VAR standard avec coefficients aléatoires (TVP-VAR). Nous trouvons qu'un seul facteur explique la majorité de la variabilité des coefficients VAR, tandis que les paramètres de la volatilité des chocs varient d'une façon indépendante. Le facteur commun est positivement corrélé avec le taux de chômage. La même analyse est faite avec les données incluant la récente crise financière. La procédure suggère maintenant deux facteurs et le comportement des coefficients présente un changement important depuis 2007. Finalement, la méthode est appliquée à un modèle TVP-FAVAR. Nous trouvons que seulement 5 facteurs dynamiques gouvernent l'instabilité temporelle dans presque 700 coefficients.

Étude multimodale de la consolidation d’habiletés motrices à ‎l’aide de l’IRMf et de l’EEG

La consolidation est le processus qui transforme une nouvelle trace mnésique labile en ‎une autre plus stable et plus solide. Une des tâches utilisées en laboratoire pour ‎l’exploration de la consolidation motrice dans ses dimensions comportementale et ‎cérébrale est la tâche d’apprentissage de séquences motrices. Celle-ci consiste à ‎reproduire une même série de mouvements des doigts, apprise de manière implicite ou ‎explicite, tout en mesurant l’amélioration dans l’exécution. Les études récentes ont ‎montré que, dans le cas de l’apprentissage explicite de cette tâche, la consolidation de la ‎trace mnésique associée à cette nouvelle habileté dépendrait du sommeil, et plus ‎particulièrement des fuseaux en sommeil lent. Et bien que deux types de fuseaux aient ‎été décrits (lents et rapides), le rôle de chacun d’eux dans la consolidation d’une ‎séquence motrice est encore mal exploré. En effet, seule une étude s’est intéressée à ce ‎rôle, montrant alors une implication des fuseaux rapides dans ce processus mnésique ‎suite à une nuit artificiellement altérée. D’autre part, les études utilisant l’imagerie ‎fonctionnelle (IRMf et PET scan) menées par différentes équipes dont la notre, ont ‎montré des changements au niveau de l’activité du système cortico-striatal suite à la ‎consolidation motrice. Cependant, aucune corrélation n’a été faite à ce jour entre ces ‎changements et les caractéristiques des fuseaux du sommeil survenant au cours de la nuit ‎suivant un apprentissage moteur. Les objectifs de cette thèse étaient donc: 1) de ‎déterminer, à travers des enregistrements polysomnographiques et des analyses ‎corrélationnelles, les caractéristiques des deux types de fuseaux (i.e. lents et rapides) ‎associées à la consolidation d’une séquence motrice suite à une nuit de sommeil non ‎altérée, et 2) d’explorer, à travers des analyses corrélationnelles entre les données ‎polysomnographiques et le signal BOLD (« Blood Oxygenated Level Dependent »), ‎acquis à l’aide de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), ‎l’association entre les fuseaux du sommeil et les activations cérébrales suite à la ‎consolidation de la séquence motrice. Les résultats de notre première étude ont montré ‎une implication des fuseaux rapides, et non des fuseaux lents, dans la consolidation ‎d’une séquence motrice apprise de manière explicite après une nuit de sommeil non ‎altérée, corroborant ainsi les résultats des études antérieures utilisant des nuits de ‎sommeil altérées. En effet, les analyses statistiques ont mis en évidence une ‎augmentation significative de la densité des fuseaux rapides durant la nuit suivant ‎l’apprentissage moteur par comparaison à la nuit contrôle. De plus, cette augmentation ‎corrélait avec les gains spontanés de performance suivant la nuit. Par ailleurs, les ‎résultats de notre seconde étude ont mis en évidence des corrélations significatives entre ‎l’amplitude des fuseaux de la nuit expérimentale d’une part et les gains spontanés de ‎performance ainsi que les changements du signal BOLD au niveau du système cortico-‎striatal d’autre part. Nos résultats suggèrent donc un lien fonctionnel entre les fuseaux ‎du sommeil, les gains de performance ainsi que les changements neuronaux au niveau ‎du système cortico-striatal liés à la consolidation d’une séquence motrice explicite. Par ‎ailleurs, ils supportent l’implication des fuseaux rapides dans ce type de consolidation ; ‎ceux-ci aideraient à l’activation des circuits neuronaux impliqués dans ce processus ‎mnésique et amélioreraient par la même occasion la consolidation motrice liée au ‎sommeil.‎

La nutrition des personnes âgées en stades précoces de la démence du type Alzheimer (DTA) : exploration du rôle du proche aidant et des répercussions sur sa santé

Contexte : La détérioration de l’état nutritionnel liée à la perte d’autonomie qui accompagne l’évolution de la démence du type Alzheimer (DTA) peut être limitée par un proche aidant efficace. À long terme, le rôle soignant du proche aidant peut affecter sa propre santé physique et psychologique. Objectifs : (1) décrire les caractéristiques sociodémographiques des patients et de leurs proches aidants; (2) examiner l’évolution de la maladie et des variables à l’étude au cours de la période de suivi; (3) explorer la relation possible entre le fardeau perçu du proche aidant, l’état nutritionnel des patients et la stabilité du poids corporel du proche aidant. Hypothèses : L’absence du fardeau chez l’aidant est associée à un meilleur état nutritionnel chez le patient; la détérioration de la fonction cognitive chez le patient s’accompagne d’une augmentation du fardeau perçu par l’aidant; la dégradation du fardeau chez l’aidant conduit à sa perte de poids. Méthode : Les données analysées proviennent de l’étude « Nutrition-mémoire » menée entre 2003 et 2006 dans les trois cliniques de cognition situées dans des hôpitaux universitaires à Montréal. Quarante-deux patients avec une DTA probable vivant dans la communauté et leurs aidants ont été suivis en dyades pendant une période de dix-huit mois. Les analyses ont porté sur les données colligées du recrutement à douze mois plus tard en raison du nombre restreint des patients interviewés à la dernière mesure. La relation entre le fardeau de l’aidant et les variables caractérisant l’état nutritionnel chez les patients a été évaluée à l’aide des analyses de corrélations, du test khi-carré ou du test de Fisher. L’état cognitif des patients était évalué à l’aide du score au Mini-Mental State Examination, le fardeau de l’aidant était estimé par le score au « Zarit Burden Interview », l’état nutritionnel des patients était défini par la suffisance en énergie et en protéines, le score à l’outil de dépistage nutritionnel des aînés, le poids et l’indice de masse corporelle des patients. Résultats : Le fardeau perçu des aidants était associé à la suffisance en énergie chez les patients. Le nombre de patients ayant des apports insuffisants en énergie était plus important chez les dyades où les aidants percevaient un fardeau plus élevé. Toutefois, aucune association n’a été observée entre le fardeau des aidants et le risque nutritionnel ou la suffisance en protéines chez les patients. La détérioration de la fonction cognitive des patients ne semble pas avoir provoqué une augmentation du fardeau chez leurs aidants. De plus, l’augmentation du fardeau de l’aidant n’était pas accompagnée d’une perte de son poids corporel. Par ailleurs, un fardeau plus important a été observé chez les aidants des patients obèses ou présentant un embonpoint. Conclusion : La réduction du fardeau perçu des aidants permettrait d’améliorer les apports alimentaires des patients et ainsi de limiter ou minimiser le risque de détérioration de leur état nutritionnel et de perte de poids.

Le déconditionnement en oncologie pédiatrique : l’approche physiothérapique basée sur les évidences scientifiques

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Essays in open economy macroeconomics with borrowing frictions

Cette thèse comporte trois essais en macroéconomie en économie ouverte et commerce international. Je considère tour à tour les questions suivantes: sous quelles conditions est-il optimal pour un pays de former une union économique? (essai 1); l'augmentation de la dispersion transversale des avoirs extérieurs nets des pays est-elle compatible avec une dispersion relativement stable des taux d'investissement? (essai 2); le risque de perte de marché à l'exportation du fait de l'existence des zones de commerce préférentiel joue t-il un rôle dans la décision des pays exclus de négocier des accords commerciaux à leur tour? (essai 3). Le premier essai examine les conditions d'optimalité d'une union économique. Il s'intéresse à une motivation particulière: le partage du risque lié aux fluctuations du revenu. Dans la situation initiale, les pays ont très peu d'opportunités pour partager le risque à cause des frictions: les marchés financiers internationaux sont incomplets et il n'y pas de mécanisme pour faire respecter les contrats de crédit entre pays. Dans ce contexte, une union économique apparait comme un arrangement qui pallie à ces frictions entre les pays membres seulement. Cependant, l'union dans son ensemble continue de faire face à ces frictions lorsqu'elle échange avec le reste du monde. L'arbitrage clé dans le modèle est le suivant. D'un coté, l'intégration économique permet un meilleur partage du risque entre pays membres et la possibilité pour le partenaire pauvre d'utiliser la ligne de crédit du partenaire riche en cas de besoin. De l'autre coté, l'union peut faire face à une limite de crédit plus restrictive parce que résilier la dette extérieure est moins coûteux pour les membres l'union. De plus, le fait que le partenaire pauvre peut utiliser la limite de crédit du partenaire riche génère une externalité négative pour ce dernier qui se retrouve plus fréquemment contraint au niveau des marchés internationaux des capitaux. En conformité avec les faits observés sur l'intégration économique, le modèle prédit que les unions économiques sont relativement peu fréquentes, sont plus susceptibles d'être créées parmi des pays homogènes, et généralement riches. Le deuxième essai porte sur la dispersion des avoirs extérieurs nets et la relation avec la dispersion des taux d'investissement. Au cours des récentes décennies, la dispersion croissante des déséquilibres extérieurs et les niveaux record atteints par certaines grandes économies ont reçu une attention considérable. On pourrait attribuer ce phénomène à une réduction des barrières aux mouvements internationaux des capitaux. Mais dans ce cas, il est légitime de s'attendre à une augmentation de la dispersion au niveau des taux d'investissement; ceci, parce que le financement des besoins en investissements constitue une raison fondamentale pour laquelle les pays échangent les capitaux. Les données indiquent cependant que la dispersion des taux d'investissement est restée relativement stable au cours des récentes décennies. Pour réconcilier ces faits, je construis un modèle d'équilibre général dynamique et stochastique où les pays sont hétérogènes en raison des chocs idiosyncratiques à leurs niveaux de productivité totale des facteurs. Au niveau des marchés internationaux des capitaux, le menu des actifs disponibles est restreint à une obligation sans risque et il n'y a pas de mécanisme pour faire respecter les contrats de crédit entre pays. A tout moment, un pays peut choisir de résilier sa dette extérieure sous peine d'exclusion financière et d'un coût direct. Ce coût direct reflète les canaux autres que l'exclusion financière à travers lesquels les pays en défaut sont pénalisés. Lorsque le modèle est calibré pour reproduire l'évolution de la dispersion transversale des avoirs extérieurs nets, il produit une dispersion relativement stable des taux d'investissement. La raison principale est que les incitations que les pays ont à investir sont liées à la productivité. Avec l'intégration financière, même si les opportunités d'emprunt se sont multipliées, les incitations à investir n'ont pas beaucoup changé. Ce qui permet de générer une dispersion accrue de la position des avoirs extérieurs nets des pays avec une dispersion relativement stable des taux d'investissement. Le troisième essai analyse un aspect de l'interdépendance dans la formation des accords commerciaux préférentiels: j'examine empiriquement si le risque de diversion des exportations en faveur des pays membres des zones de commerce préférentiel est un facteur déterminant dans la décision des pays exclus de ces accords de négocier un accord à leur tour. Je construis un indicateur qui mesure le potentiel de diversion des exportations auquel font face les pays et estime un modèle probit de formation des zones de commerce préférentiel créées entre 1961 et 2005. Les résultats confirment que les pays confrontés à un plus grand potentiel de détournement des échanges sont plus susceptibles de former une zone de commerce préférentiel à leur tour.

Comparaison des effets sur la croissance des maxillaires de l'utilisation du Forsus® versus celle des élastiques de classe II

Objectif : Évaluer les effets sur la croissance des maxillaires, ainsi que les effets dentaires, de l'utilisation du Forsus versus celle des élastiques de classe II. Matériel et méthode : Un échantillon de 30 patients a été traité sans extraction et a eu une phase d'alignement préliminaire avec appareillage orthodontique fixe complet. Vingt-trois (23) patients (14 filles, 9 garçons) ont été traités à l'aide de Forsus (âge moyen : 13,4 ans) et 7 patients (4 filles, 3 garçons) ont été traités avec des élastiques de classe II (âge moyen : 14,3 ans). Une radiographie céphalométrique a été prise à la fin de la phase d'alignement, juste avant la mise en place de l'appareil myofonctionnel choisi, et une autre au moment de l'enlèvement de l'appareil (temps de port moyen : 0,5 an). Les radiographies ont ensuite été tracées à l'aveugle et 17 mesures ont été sélectionnées pour évaluer l'effet des appareils sur les maxillaires (ANS-PNS, SNA, SNB, ANB, Go-Pg, Ar-Go, Co-Gn, axe Y, Ar-Gn, Ar-Go-Me, FMA, POF/FH, PP/FH, B-Pg(PM), 1/-FH, 1/-/1, /1-PM). Un questionnaire pour évaluer le confort face à leur appareil a été remis aux patients à environ la moitié du temps de port estimé. Résultats : Il n'y a aucune différence statistiquement significative entre les deux traitements sur la croissance du maxillaire (ANS-PNS p = 0,93, SNA p = 0,12). De façon générale, il n'y a pas non plus de différence significative entre les deux traitements sur la croissance de la mandibule (Ar-Gn p = 0,03, SNB p = 0,02 et pour les 6 autres mesures p > 0,05). Pour la composante dento-alvéolaire, les deux traitements proclinent les incisives inférieures et rétroclinent les incisives supérieures, le Forsus causant une plus forte rétroclinaison des incisives supérieures (1/-FH p = 0,007, /1-PM p = 0,10). Pour les changements angulaires des plans, le Forsus cause de manière significative une augmentation de l’inclinaison du plan occlusal (POF/FH p = 0,001). Pour le questionnaire sur l'évaluation du confort, il n'y a pas de différence entre les deux traitements en ce qui concerne la gêne face aux activités quotidiennes (p = 0,19). L'hygiène est plus facile avec les élastiques (p = 0,03). Le sommeil n’est perturbé par aucun des appareils (p =0,76). La différence entre le groupe «élastiques» et le groupe «Forsus» pour le confort en général n'est pas significative (p = 0,08). Conclusions : Le but de l’étude étant de vérifier l’efficacité des élastiques de classe II bien portés versus celle des Forsus, on peut conclure que leurs effets sont relativement similaires sur les maxillaires. Cependant, le Forsus cause de manière statistiquement significative une augmentation de l'angle du plan occlusal et une rétroclinaison plus importante des incisives supérieures.

Rôle de la CuZn superoxyde dismutase dans la néovascularisation en réponse à l'ischémie

L’athérosclérose est à l’origine d’importantes obstructions vasculaires. La sévérité de l’ischémie tissulaire provoquée par l’athérosclérose dépend en partie de la capacité de l’organisme à former de nouveaux vaisseaux (néovascularisation). Les mécanismes de néovascularisation sont modulés par la balance oxydo-réductive. Une exacerbation du stress oxydant est retrouvée dans tous les facteurs de risque cardiovasculaire, et en particulier lors du vieillissement. Au niveau vasculaire, la CuZnSOD est la principale enzyme antioxydante. Cependant, son rôle spécifique dans le vieillissement vasculaire et dans le développement de nouveaux vaisseaux en réponse à l’ischémie n’est pas connu. Nos hypothèses de recherche sont: 1) qu’une absence de CuZnSOD diminue la néovascularisation réparatrice en réponse à l’ischémie 2) que cette diminution de la néovascularisation est dûe au vieillissement de la vasculature affectant à la fois les cellules endothéliales matures et les cellules progénitrices endothéliales. Nous avons démontré qu’une déficience en CuZnSOD diminue significativement la néovascularisation en réponse à l’ischémie. Cette diminution de néovascularisation est associée à une augmentation du stress oxydant et une réduction de la biodisponibilité du NO. La déficience en CuZnSOD réduit significativement le nombre de EPCs (moelle, rate). De plus, ces EPCs présentent une augmentation significative des niveaux de stress oxydant, une diminution de la production de NO et une capacité réduite à migrer et à s’intégrer à un réseau tubulaire. Fait important, il iv est possible d’améliorer la néovascularisation des souris déficientes en CuZnSOD par une supplémentation en EPCs provenant de souris contrôles. Nous avons également démontré que la récupération du flot sanguin suivant l’ischémie est significativement réduite par l’âge. À la fois chez les jeunes et les vieilles souris, la déficience en CuZnSOD mène à une réduction additionnelle de la néovascularisation. Fait intéressant, le potentiel néovasculaire des jeunes souris déficiente en CuZnSOD est similaire à celui des vieilles souris contrôles. Les niveaux de stress oxydant sont également augmentés de façon similaire dans ces deux groupes de souris. L’âge et la déficience en CuZnSOD sont tous deux associés à une réduction du nombre d’EPCs isolées de la moelle et de la rate. L’effet de l’âge seul sur la fonction des EPCs est modeste. Par contre, la déficience en CuZnSOD en condition de vieillissement est associée à d’importants effets délétères sur l’activité fonctionnelle des EPCs. En résumé, nos résultats suggèrent que la protection contre le stress oxydant par la CuZnSOD est essentielle pour préserver la fonction des EPCs et la néovascularisation réparatrice en réponse à l’ischémie. Le défaut de néovascularisation observé en absence de CuZnSOD est associé à un vieillissement vasculaire accéléré. Nos résultats suggèrent que dans le contexte du vieillissement, la CuZnSOD a un rôle encore plus important pour limiter les niveaux de stress oxydant, préserver la fonction des EPCs et maintenir l’intégrité des tissus ischémiques.