L'Académie Julian et ses élèves canadiens : Paris, 1880-1900

Thèse dirigée sous la direction conjointe de Lise Lamarche et Jean Trudel.

Caractérisation structurale et fonctionnelle des interactions impliquant TFIIH et la machinerie de réparation de l’ADN

La réparation de l’ADN par excision des nucléotides (NER) est un mécanisme capable de retirer une large variété de lésions causant une distorsion de la double hélice, comme celles causées par les rayons ultraviolets (UV). Comme toutes les voies de réparation de l’ADN, la NER contribue à la prévention de la carcinogénèse en prévenant la mutation de l’ADN. Lors de ce processus, il y a d’abord reconnaissance de la lésion par la protéine XPC/Rad4 (humain/levure) qui recrute ensuite TFIIH. Ce complexe déroule l’ADN par son activité hélicase et recrute l’endonucléase XPG/Rad2 ainsi que d’autres protéines nécessaires à l’excision de l’ADN. Lors de son arrivée au site de lésion, XPG/Rad2 déplace XPC/Rad4. TFIIH agit également lors de la transcription de l’ADN, entre autres par son activité hélicase. Outre cette similarité de la présence de TFIIH lors de la transcription et la réparation, il est possible de se demander en quoi les deux voies sont similaires. Nous nous sommes donc intéressés aux interactions impliquant TFIIH et la machinerie de réparation de l’ADN. Nous avons donc entrepris une caractérisation structurale et fonctionnelle de ces interactions. Nous avons découvert que Rad2 et Rad4 possèdent un motif d’interaction en nous basant sur d’autres interactions de la sous-unité Tfb1 de TFIIH. Par calorimétrie à titrage isotherme, nous avons observé que les segments de ces deux protéines contenant ce motif interagissent avec une grande affinité au domaine PH de Tfb1. Le site de liaison de ces segments sur Tfb1PH est très semblable au site de liaison du domaine de transactivation de p53 et au domaine carboxy-terminal de TFIIEα avec Tfb1PH, tel que démontré par résonance magnétique nucléaire (RMN). De plus, tous ces segments peuvent faire compétition les uns aux autres pour la liaison à Tfb1PH. Nous avons aussi démontré in vivo chez la levure qu’une délétion de Tfb1PH crée une sensibilité aux radiations UV. De plus, la délétion de multiples segments de Rad2 et Rad4, dont les segments d’interaction à Tfb1PH, est nécessaire pour voir une sensibilité aux rayons UV. Ainsi, de multiples interactions sont impliquées dans la liaison de Rad2 et Rad4 à TFIIH. Finalement, les structures des complexes Rad2-Tfb1PH et Rad4-Tfb1PH ont été résolues par RMN. Ces structures sont identiques entre elles et impliquent des résidus hydrophobes interagissant avec des cavités peu profondes de Tfb1PH. Ces structures sont très semblables à la structure de TFIIEα-p62PH. Ces découvertes fournissent ainsi un lien important entre la transcription et la réparation de l’ADN. De plus, elles permettent d’émettre un modèle du mécanisme de déplacement de XPC/Rad4 par XPG/Rad2 au site de dommage à l’ADN. Ces connaissances aident à mieux comprendre les mécanismes de maintient de la stabilité génomique et peuvent ainsi mener à développer de nouvelles thérapies contre le cancer.

Représentation et détection des images et des surfaces déformables

La représentation d'une surface, son lissage et son utilisation pour l'identification, la comparaison, la classification, et l'étude des variations de volume, de courbure ou de topologie sont omniprésentes dans l'aire de la numérisation. Parmi les méthodes mathématiques, nous avons retenu les transformations difféomorphiques d'un pattern de référence. Il y a un grand intérêt théorique et numérique à approcher un difféomorphisme arbitraire par des difféomorphismes engendrés par des champs de vitesses. Sur le plan théorique la question est : "est-ce que le sous-groupe de difféomorphismes engendrés par des champs de vitesses est dense dans le groupe plus large de Micheletti pour la métrique de Courant ?" Malgré quelques progrès réalisés ici, cette question demeure ouverte. Les pistes empruntées ont alors convergé vers le sous-groupe de Azencott et de Trouvé et sa métrique dans le cadre de l'imagerie. Elle correspond à une notion de géodésique entre deux difféomorphismes dans leur sous-groupe. L'optimisation est utilisée pour obtenir un système d'équations état adjoint caractérisant la solution optimale du problème d'identification à partir des observations. Cette approche est adaptée à l'identification de surfaces obtenues par un numériseur tel que, par exemple, le scan d'un visage. Ce problème est beaucoup plus difficile que celui d'imagerie. On doit alors introduire un système de référence courbe et une surface à facettes pour les calculs. On donne la formulation du problème d'identification et du calcul du changement de volume par rapport à un scan de référence.

La controverse publique au quotidien : le cas d’un organisme de défense des droits LGBT.

Ce mémoire fut financé par le Département de communication de communication de l'Université de Montréal et le Conseil de recherches en sciences humaines du Canada (CRSH).

Le primat de l’éthique sur l’ontologie dans l’œuvre d’Emmanuel Levinas

Ce mémoire analysera une des thèses majeures de l’œuvre d’Emmanuel Levinas, à savoir le primat de l’éthique sur l’ontologie. L’argumentation se penchera surtout sur la description phénoménologique de l’approche de l’altérité, incarnée dans la concrétude du visage du prochain et dans laquelle se retrouve l’idée de l’infini, inspirée dans sa formulation de Descartes. Cette idée, n’étant pas qu’un simple concept mais plutôt une réalité phénoménale transcendante, amène Levinas à questionner le rôle de la conscience thématisante dans l’expérience morale, caractérisée par son immédiateté et par la présence d’un Autre. Est-ce que l’essentiel de la conscience se comprend comme liberté et savoir ? Y aurait-il un autre aspect, oublié par la rationalité que Levinas qualifie de grecque, qui serait plus propre à décrire la conscience ? L’ontologie ne repose-t-elle pas sur une conception de l’homme comme un sujet autonome et en contrôle ? Par ses fines analyses plutôt ontologiques dans Totalité et infini, et par sa prose plus déconstructrice d’Autrement qu’être, ou au-delà de l’essence, Levinas ébranle les fondations du sujet moderne tout en ramenant au centre des préoccupations philosophiques une idée que la tradition occidentale a eu tendance à évacuer, c’est-à-dire l’altérité. Et cette altérité, irréductible aux concepts immanents de la conscience d’un sujet, est ce qui justifie le primat de l’éthique, posant devant le je un tu qui appelle et demande une responsabilité absolue. Plusieurs auteurs et commentateurs seront mis à contribution, dont surtout Husserl et Heidegger, ainsi que S. Critchley, B. Bergo, J.-M. Salanskis et Jacques Roland.

L'herméneutique dans l'oeuvre d'Emmanuel Levinas

Ce mémoire est consacré au problème de la place de l’herméneutique dans l’œuvre d’Emmanuel Levinas. Au premier abord, l’œuvre semble présenter une forte ambivalence quant à la valeur que le philosophe accorde aux catégories herméneutiques. D’abord, dans les œuvres proprement philosophiques, Levinas présente une critique sévère de la compréhension dans laquelle il décèle un geste de totalisation et d’appropriation du sens contre lequel il élèvera une pensée de l’éthique comme « philosophie première ». D’autre part, un autre pan du corpus levinassien, celui des Lectures talmudiques, est consacré au déploiement d’une herméneutique des textes religieux de la tradition juive où Levinas fait puissamment intervenir les catégories éthiques propres à sa philosophie au sein de son activité exégétique. L’un des paradoxes intéressants que nous présente donc l’œuvre levinassienne est celui d’une philosophie s’érigeant en bonne partie sur une critique de la catégorie centrale de l’herméneutique, la compréhension, et qui ne se décline pas moins elle-même en une théorie de l’interprétation des textes. Afin de résoudre ce paradoxe, il nous faut d’abord exposer la critique de la compréhension qui est consubstantielle au projet philosophique de Levinas. En nous appuyant sur quelques textes centraux de son œuvre, nous expliciterons à la fois le déficit éthique de la compréhension que pointe Levinas et les possibilités de sens au nom desquelles cette critique s’accomplit. Nous verrons ainsi ce qui conduit Levinas à suggérer qu’autrui, en son visage, témoigne d’un sens qui ferait exception à la structure gnoséologique du sensé que suppose l’herméneutique. Dans un deuxième temps, nous tenterons de cerner les raisons qui peuvent légitiment conduire Levinas à faire usage, dans le contexte de son herméneutique talmudique, des « concepts » nés de sa critique de la compréhension. L’étude du rapport entre éthique et herméneutique, entre texte et visage, nous conduira à identifier le principe directeur de l’herméneutique levinassienne et à articuler la façon dont il se rattache à l’éthique du visage. Finalement, nous tenterons de faire valoir la pertinence philosophique de l’herméneutique levinassienne en étudiant la manière dont elle peut rendre compte de phénomènes fondamentaux liés à l’interprétation des textes.

Conséquences fonctionnelles de mutations affectant le récepteur de la vasopressine de type 2 et implications thérapeutiques

Le récepteur de la vasopressine de type 2 (V2R) joue un rôle crucial dans l’homéostasie hydrique. Exprimé principalement au niveau du rein, son activation par l’hormone antidiurétique arginine-vasopressine (AVP) favorise la réabsorption d’eau, participant ainsi à diminuer la diurèse. Plus de 200 mutations dans le gène du V2R ont été associées au diabète néphrogénique insipide congénital (DINc), une maladie causée par une perte de fonction du récepteur. À l’opposé, trois mutations découvertes récemment induisent un gain de fonction du V2R, et sont la cause du syndrome néphrogénique de l’anti-diurèse inappropriée (NSIAD). Les travaux de cette thèse visent à mieux comprendre les bases moléculaires responsables de la perte ou du gain de fonction des récepteurs mutants associés à ces deux maladies. Dans plus de 50% des cas, les mutations faux-sens affectent négativement l’adoption d’une conformation native par le V2R, provoquant la reconnaissance et la rétention intracellulaire des mutants par le système de contrôle de qualité du réticulum endoplasmique. Nos résultats ont démontré que l’interaction entre les récepteurs mutants et le chaperon moléculaire calnexine est dépendante de N-glycosylation et que sa durée varie en fonction de la mutation. De plus, l’importance de cette modification co-traductionnelle et des interactions lectines-sucres dans le processus de maturation d’un mutant donné s’est avérée une caractéristique intrinsèque, puisque l’absence de N-glycosylation n’a pas affecté le mutant Y128S (phénotype léger) tandis que la maturation du mutant W164S (phénotype sévère) a été totalement abolie. Nos résultats suggèrent aussi que l’action des chaperons pharmacologiques (CP), molécules favorisant la maturation des mutants du V2R, peut survenir à différentes étapes au cours du processus de maturation, selon le mutant réchappé. Ces différences entre muta nts suggèrent des processus biosynthétiques ‘personnalisés’ dictés par la nature de la mutation impliquée et pourraient expliquer la différence de sévérité des manifestations cliniques chez les patients porteurs de ces mutations. Bien qu’une récupération de fonction ait été obtenue pour les mutants Y128S et W164S par un traitement au CP, il n’en est pas de même pour toutes les mutations occasionnant un défaut conformationnel. C’est ce que nous avons démontré pour le mutant V88M, affligé de deux défauts, soit une faible efficacité de maturation combinée à une basse affinité pour l’AVP. Dans ce cas, et malgré une augmentation du nombre de récepteurs mutants la surface cellulaire, la diminution de l’affinité apparente du récepteur mutant pour l’AVP a été exacerbée par la présence résiduelle de CP à son site de liaison, rendant impossible l’activation du récepteur aux concentrations physiologiques d’AVP. Les mutants R137C et R137L ont une activité constitutive élevée et mènent au NSIAD tandis que la substitution de cette même arginine par une histidine (R137H) mène au DINc. Ces trois mutants se sont avéré partager plusieurs caractéristiques, dont une efficacité de maturation réduite et une désensibilisation spontanée élevée. La seule différence iden tifiée entre ces mutants est leur niveau d’activité constitutive. Le CP utilisé dans nos études possède aussi la propriété d’agoniste inverse, mais n’a pourtant pas diminué l’activité constitutive des mutants R137C/L, suggérant une conformation active ‘figée’. Seul l’effet chaperon a été observé, entraînant la hausse de récepteurs à la surface cellulaire, qui se traduit par une augmentation de la production de second messager. Nous avons par contre suggéré l’utilisation d’AVP puisqu’il favorise l’endocytose des récepteurs R137/L sans promouvoir leur activation, diminuant ainsi le nombre de récepteurs actifs à la surface cellulaire. Nous avons identifié la première mutation occasionnant un gain de fonction du V2R qui n’implique pas l’arginine 137. Le mutant F229V a une activité constitutive élevée et, contrairement aux R137C et R137L, il n’est pas sujet à une désensibilisation spontanée accrue. L’observation que des agonistes inverses sont aptes à inhiber l’activité constitutive de ce nouveau mutant est une découverte importante puisque l’insuccès obtenu avec les mutations précédentes suggérait que ces molécules n’étaient pas utiles pour le traitement du NSIAD. Considérés globalement, ces travaux illustrent le caractère particulier des formes mutantes du V2R et l’importance de bien cerner les conséquences fonctionnelles des mutations afin d’apporter aux patients atteints de DINc ou NSIAD une thérapie personnalisée, et de développer de nouveaux agents thérapeutiques adaptés aux besoins.

Souplesse et méfiance de la coopération policière transnationale

Même si la coopération policière transnationale est l’objet ces dernières années d’un engouement souvent attribué à des vertus d’efficacité, il reste que relativement peu d’informations sont disponibles sur le processus en lui-même. L’objectif général de la thèse était de fournir une analyse englobant à la fois les préoccupations des autorités politiques et celles des acteurs judiciaires et policiers. Ces acteurs occupent tous des rôles nécessaires dans le système de la coopération policière transnationale, mais outre cette constatation, les études à leur sujet ne se recoupent pas véritablement. C’est donc dire que, d’une part, les études sur les acteurs politiques se concentrent sur les décisions prises par ceux-ci, sur l’élaboration de concepts et sur la signature de conventions. D’autre part, les études sur les acteurs policiers et judiciaires mettent l’accent sur le déroulement quotidien des activités policières transnationales et sur ce qui s’ensuit, c’est-à-dire les procédures judiciaires. À l’aide de concepts tels que la discrétion et la souplesse, la familiarité, la confiance, la méfiance, le scepticisme et l’évitement, nous tentons de rallier les récents concepts de reconnaissance mutuelle et de confiance mutuelle avec ce qui se passe effectivement dans le monde opérationnel. La thèse, qui s’intéresse principalement à la coopération policière transnationale en matière de trafic de drogues, s’appuie sur deux types de données. Tout d’abord, des entrevues qualitatives semi-dirigées ont été menées auprès de 21 policiers et procureurs. Ensuite, une analyse documentaire a été effectuée sur des documents canadiens, soit les sept jurisprudences sur l’extranéité et un guide rédigé par un procureur à l’intention des enquêteurs œuvrant dans les enquêtes. Nous allons présenter rapidement les résultats les plus importants de la thèse. Dans le premier chapitre, il a été question de deux niveaux de structures de pouvoir, qui n’évoluent pas en vases clos, mais qui s’influencent mutuellement. C’est dire que le levier d’influence des acteurs étatiques sur les acteurs du policing transnational peut être relativement puissant, mais que des parades peuvent toujours être utilisées par les policiers dans des cas spécifiques. Nadelmann (1993) avait raison lorsqu’il a soutenu qu’une norme adoptée au niveau transnational n’est pas nécessairement utile à la réalisation des objectifs communs des États, c’est-à-dire l’immobilisation des criminels. La norme est le produit d’une négociation politique et d’un jeu de pouvoir. Au final, elle n’influe pas énormément sur les décisions prises par les policiers dans les enquêtes à composantes transnationales. Au mieux, elle est un guide de règles à ne pas violer ouvertement et impunément. De plus, alors que les pays et les organisations utilisent un système de récompense, d’incitatifs ou de menace de sanctions pour favoriser la coopération policière transnationale en vu d’une participation à une enquête à composantes transnationales, les individus qui travaillent dans les enquêtes à composantes transnationales utilisent la familiarité et valorisent la confiance comme moyen pour établir et maintenir des liens. Ces individus ne peuvent pas s’obliger entre eux, alors qu’il existe la possibilité d’imposer des sanctions réelles entre acteurs étatiques. Il s’agit donc de deux niveaux d’analyse, dans lesquelles la configuration des relations est différente. Dans le deuxième chapitre d’analyse, nous avons examiné les jurisprudences canadiennes et le guide d’un procureur à l’intention des policiers, ce qui nous a amené à constater la discrétion laissée par les agents judiciaires aux policiers travaillant au sein d’enquêtes à composantes transnationales. En fait, nous avons trouvé que les agents judiciaires sont conscients des difficultés des enquêtes à composantes transnationales et qu’ils sont plus flexibles dans ces cas que dans les enquêtes nationales. Le troisième chapitre d’analyse a montré que de nombreux moyens sont à la disposition des agents de l’enquête, et qu’une certaine logique sous-tendait les choix des policiers. Plus particulièrement, c’est la gestion des incertitudes, la nature de l’information et son utilisation envisagée qui importe pour les agents de l’enquête à composantes transnationale. Finalement, le dernier chapitre d’analyse illustre les différents types de relations entretenues entre agents de l’enquête. Nous avons trouvé que le scepticisme est prépondérant mais que la coopération demeure le plus souvent possible, lorsque les acteurs ont des intérêts en commun. Une certaine familiarité entre les acteurs est nécessaire, mais la confiance n’est pas toujours essentielle à la mise en œuvre des activités policières transnationales. En fait, cela dépend du niveau d’échanges nécessaires et du contexte. Gambetta (1988) avait d’ailleurs montré qu’une structure sociale relativement stable puisse se maintenir dans un contexte généralisé de méfiance.

Substrats neuronaux de la mémoire épisodique et de la mémoire de travail dans le vieillissement normal et pathologique

La maladie d’Alzheimer (MA) est de loin le type de démence le plus répandu chez les personnes âgées. Il est maintenant possible de proposer un certain nombre d’interventions ou de stratégies préventives aux personnes portant un diagnostic de MA ou à risque de développer la maladie. Il est donc important de diagnostiquer cette maladie le plus tôt possible. Les personnes avec un trouble cognitif léger (TCL) représentent une population d’intérêt puisqu’elles sont à haut risque d’évoluer vers une démence et plusieurs d’entres elles seraient ainsi dans une phase prodromale de la MA. Les travaux de cette thèse visent à explorer les activations fonctionnelles associées à la mémoire épisodique et à la mémoire de travail dans le TCL ainsi qu’aux effets de la sévérité de la maladie et des caractéristiques de la tâche sur ces activations. Dans un premier temps, nous exposerons les connaissances relatives au niveau des atteintes cognitives, du patron d’activation fonctionnelle et des plus récents modèles élaborés pour expliquer les changements d’activation dans le vieillissement normal et pathologique (Chapitre 1). Par la suite, les études réalisées dans le cadre de cette thèse seront présentées. Nous avons d’abord étudié la fiabilité du signal d’activation chez les TCL et chez les personnes âgées saines (PA) à l’aide de tâches d’encodage et de récupération de mots (Chapitre 2). Nous avons ensuite comparé le patron d’activation cérébral des PA et des personnes TCL alors qu’elles réalisaient une tâche d’encodage et de récupération de mots. L’effet de la sévérité a été évalué en corrélant les activations des personnes TCL à leurs scores obtenu à une échelle évaluant leur cognition globale (Chapitre 3). L’effet de sévérité a ensuite été étudié de manière plus approfondie chez un plus grand nombre de TCL en utilisant la médiane du groupe à cette même échelle pour déterminer un groupe de TCL plus atteints et un groupe de TCL moins atteints. Ces deux groupes ont ensuite été comparés à un groupe de PA lors d’une tâche d’encodage de paires de mots reliés sémantiquement ou non-reliés (Chapitre 4), une tâche de reconnaissance de paires de mots mesurant principalement la familiarité ou principalement la recollection (Chapitre 5), ainsi que deux tâches impliquant des composantes différentes de la mémoire de travail et des fonctions exécutives, soit la manipulation de l’information et l’attention divisée (Chapitre 6). Les résultats présentés dans cette thèse ont mis en évidence une distinction entre le patron d’activation des TCL et des PA qui semble caractérisée par une interaction entre le niveau de sévérité de la maladie et les processus cognitifs impliqués dans la tâche. L’effet de sévérité a été observé lors de plusieurs tâches impliquant des processus cognitifs différents où les MCI moins atteints ont montré principalement des hyperactivations sous-tendant des mécanismes compensatoires et les MCI plus atteints ont montré principalement des hypoactivations soulignant la dégradation de ces mécanismes. Par ailleurs, les résultats de nos études ont aussi montré que cet effet de sévérité est modulé par le moment d’altération du processus cognitif impliqué dans la tâche: les processus altérés précocément dans le TCL sont caractériséees par des hyperactivations chez les TCL moins atteints tandis que les processus altérés plus tardivement ont plutôt élicité des hyperactivations chez les TCL plus atteints. Les implications de ces résultats, ainsi que les limites des études, sont discutés (Chapitre 7).

The influence of sleep on memory

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Une théorie normative de la diversité linguistique

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Évaluation de l’intégration "forme urbaine – transports durables" dans les trois grandes régions métropolitaines canadiennes : nouvelle approche exploratoire

La planification intégrée du développement urbain et des transports durables est aujourd’hui cruciale au double impératif d’une plus grande maîtrise des déplacements automobiles et d’une diminution de la « dépendance automobile », éléments essentiels au développement durable des grandes métropoles. La présente recherche visait l‘approfondissement des connaissances sur l‘évolution récente de la forme urbaine dans les trois régions métropolitaines canadiennes de Toronto, Montréal et Vancouver, sous l’angle particulier de l’intégration « forme urbaine – transports durables ». Notre stratégie de recherche a consisté en l’élaboration d’un cadre d‘analyse qui devait permettre une opérationnalisation complète du paradigme d‘aménagement à l‘étude ainsi qu’une évaluation de sa mise en œuvre. Ce cadre tire parti des opportunités analytiques qu‘offrent les systèmes d‘information géographique (SIG) ainsi que certains outils Internet courants de « visite virtuelle des lieux » tel que Google Earth. Il en est résulté une approche méthodologique originale, multidimensionnelle et multi-échelle. Son application a permis des analyses particulières de la forme urbaine pour chacune des trois régions cibles, structurées selon trois axes principaux : leur performance globale (autour de 2006), leur performance en périphérie métropolitaine ainsi que l’évolution de leur performance entre 2001 et 2006. De nos analyses comparatives, Vancouver se démarque avec des performances supérieures pour les trois axes, tout particulièrement pour l‘évolution de ses performances. Montréal arrive quant à elle troisième, en raison notamment de sa faible performance en périphérie. Globalement, les trois régions métropolitaines affichent de faibles niveaux d’intégration entre la forme urbaine et les réseaux de transport durable et souffrent d’une grande dépendance automobile structurelle, particulièrement en leur périphérie. Par ailleurs, en dépit d’objectifs de planification adéquats, les déficiences de leur forme urbaine et leurs progrès relativement modestes laissent présager une prédominance de la dépendance automobile qui perdurera au cours des prochaines années. Il nous apparaît primordial que tous les acteurs du domaine public fassent preuve d‘une plus grande « lucidité », voire maturité, face aux lourds constats exposant la difficile mise en œuvre de leurs objectifs ainsi que la dichotomie entre ce qui « se passe sur le terrain » et le contenu de leurs politiques. Une première étape obligée vers un raffinement des politiques et, peut-être, vers leur plus grande efficacité passe sans doute par la pleine reconnaissance des limites du paradigme d’aménagement actuel et de l‘immense défi que représente un inversement des tendances. Cela implique notamment une plus grande transparence en matière d‘évaluation des politiques ainsi que des efforts communs pour le développement et la diffusion de données de qualité dans les domaines connexes de la forme urbaine et des transports urbains, de meilleurs outils de monitoring, etc., qui pourraient aider à instituer une nouvelle synergie entre tous les acteurs impliqués tant dans la recherche urbaine, le développement urbain que les politiques d’aménagement et de transport. Le raffinement de notre propre approche méthodologique pourrait aussi bénéficier de telles avancées, approche qui constitue une des avenues possibles pour la poursuite de l‘exploration de l‘enjeu de l‘intégration « forme urbaine – transports durables » dans les régions métropolitaines canadiennes.

Étude de l’association supramoléculaire bi- et tridimensionnelle d’oximes et d’hydrazones trigonales

Les concepts de la chimie supramoléculaire peuvent être exploités avantageusement pour contrôler la structure et les propriétés des matériaux moléculaires. Dans une approche productive, les composantes moléculaires du matériau peuvent être choisies pour pouvoir s'engager dans des interactions fortes et prévisibles avec leurs voisins. Cette stratégie, appelée la tectonique moléculaire, est caractérisée par la préparation de molécules particulières appelées tectons (du grec tectos, qui signifie constructeur) qui, par design rationnel, s’associent de manière prévisible via de multiples interactions non-covalentes afin de générer l’architecture désirée. Ce processus est réversible et guidé par la présence de fonctions chimiques complémentaires, appelées groupements de reconnaissance, qui sont orientées de manière à conférer un aspect directionnel aux interactions intermoléculaires. Ceci permet de positionner les molécules voisines de façon prédéterminée. Les contraintes imposées par les interactions s’opposent souvent à la tendance naturelle des molécules à former une structure compacte et permettent donc à d'autres molécules invitées d’occuper un volume appréciable dans le matériau, sans toutefois contribuer directement à l'architecture principale. Appliquée à la cristallisation, cette approche peut générer des cristaux poreux, analogues aux zéolites. Les ponts hydrogène offrent une interaction non-covalente de choix dans cette stratégie car ils sont forts et directionnels. L’exploration d’une multitude de fonctions chimiques connues pour pouvoir participer à la formation de ponts hydrogène a permis de créer une grande diversité de nouveaux matériaux lors de l’évolution du domaine du génie cristallin. Une molécule classique, qui illustre bien la stratégie tectonique et qui a eu un fort impact dans le domaine de la chimie supramoléculaire, est l’acide 1,3,5-benzènetricarboxylique, communément appelé acide trimésique. L’acide trimésique donne une orientation trigonale à trois groupements carboxyles, favorisant ainsi la formation d'un réseau hexagonal retenu par ponts hydrogène. Nous avons visé une modification dans laquelle les groupements -COOH de l'acide trimésique sont remplacés par deux autres groupements de reconnaissance, jusqu’ici peu exploités en chimie supramoléculaire, l’oxime et l’hydrazone. Nous rapportons la synthèse et la cristallisation de différentes trioximes et trihydrazones analogues à l'acide trimésique. Les cristaux obtenus ont été analysés par diffraction des rayons-X et leurs structures ont été déterminées. L’auto-assemblage de différentes trioximes et trihydrazones en 2D par adsorption sur graphite a également été étudié en utilisant la microscopie à balayage à effet tunnel. Nos résultats nous permettent de comparer l'organisation en 2D et en 3D de différents analogues de l'acide trimésique.

Identification et caractérisation des cibles transcriptionnelles de ETV6, un facteur de transcription impliqué dans la leucémie de l’enfant.

La leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) est responsable d’environ 25% de l’ensemble des cancers pédiatriques. Chez 85% des enfants diagnostiqués, la LLA entraîne une prolifération massive et incontrôlée de lymphocytes immatures de type précurseurs B dans la moelle osseuse (LLA pré-B). Des avancées intéressantes ont été faites au cours des trente dernières années et ont mené à une augmentation de l’efficacité des traitements thérapeutiques. Plus de 80% des enfants atteints de LLA seront guéris de cette maladie. Malheureusement, ces traitements manquent de spécificité à cause du manque de connaissances sur les mécanismes moléculaires impliqués durant l’initiation et le développement de la LLA pré-B pédiatrique. En d’autres termes, nous connaissons peu de chose sur l’étiologie de cette maladie. Plus de 25% des enfants atteints de la LLA pré-B présentent la translocation chromosomique t(12;21)(p13;q22) qui implique les gènes ETV6 et AML1. Celle-ci est formée in utero et mène à l’expression de la protéine chimère transcriptionnelle ETV6-AML1, dont la présence seule ne suffit pas au développement de la LLA pré-B. Ainsi, d’autres événements génétiques sont nécessaires au développement de cette leucémie. La délétion de l’allèle résiduel de ETV6 est un événement génétique fréquemment rencontré au moment du diagnostic de la LLA pré-B t(12;21)+. Cette délétion entraîne l’inactivation complète de ETV6 dans les lymphocytes pré-B leucémiques. ETV6 est un répresseur transcriptionnel de la famille Ets. Mon hypothèse de recherche est que ETV6 agit comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. L’inactivation de ETV6 causerait une dérégulation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles et, par le fait même, favoriserait l’initiation et le déroulement de la leucémogenèse pédiatrique. Dans le cadre de mon projet, comme peu de cibles transcriptionnelles de ETV6 sont connues, j’ai effectué des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine et des essais luciférases qui ont permis d’identifier six nouvelles cibles transcriptionnelles: TP53 (p53 et Δ133p53), SPHK1, IL-18, PTGER4 et LUM. J’ai démontré que la régulation transcriptionnelle médiée par ETV6 requiert la présence de ses deux domaines fonctionnels: PNT (interactions protéiques) et ETS (liaison à l’ADN). Ces domaines favorisent la reconnaissance d’un site EBS consensus dans une région située près du promoteur de base. Ce mécanisme peut dépendre du promoteur régulé par ETV6, mais également du contexte cellulaire. Des études fonctionnelles réalisées sur des lymphocytes pré-B leucémiques ont permis de mesurer l’impact de la dérégulation de l’expression des cibles transcriptionnelles de ETV6 sur trois voies biologiques: la prolifération cellulaire, l’apoptose induite par un stress génotoxique et la migration cellulaire dirigée par la voie de signalisation CXCL12/CXCR4. Ceci a permis de démontrer l’implication des gènes SPHK1, IL-18 et PTGER4 durant la leucémogenèse pédiatrique. Cette étude est une des premières à suggérer le rôle de ETV6 comme gène suppresseur de tumeur dans la LLA pré-B pédiatrique. Suite à l’inactivation du répresseur transcriptionnel ETV6, l’augmentation de l’expression de ses cibles transcriptionnelles favoriserait la prolifération et la survie des lymphocytes pré-B leucémiques dans la moelle osseuse. L’identification de nouveaux gènes impliqués dans le développement de la LLA pré-B pédiatrique ouvre la porte au développement de nouveaux traitements thérapeutiques qui pourront présenter une meilleure spécificité envers l’étiologie de la maladie.

Scepticisme du cinéma, scepticisme de Gus Van Sant : étude de la tétralogie de Gus Van Sant à partir de la philosophie de Stanley Cavell

Ce mémoire vise à explorer le lien étroit unissant le scepticisme philosophique, le dispositif cinématographique et la tétralogie de Gus Van Sant : Gerry, Elephant, Last days et Paranoid Park. À partir de la philosophie de Stanley Cavell, il sera d’abord question de développer le scepticisme comme condition d’existence et non plus comme doctrine philosophique. Stanley Cavell fait bifurquer le problème sceptique de la cognition vers l’éthique et nous verrons comment Gus Van Sant, en proposant un cinéma du désoeuvrement et de la mélancolie où l’individu est en rupture avec le monde, rejoint cette dimension éthique du scepticisme par le cinéma. Ensuite, il s’agira de voir comment le dispositif cinématographique est l’expression même du scepticisme cavellien et comment il permet de tendre vers le perfectionnisme moral en imposant la reconnaissance de son existence à travers la décision morale. Enfin, nous verrons comment Gus Van Sant, en réinventant le plan-séquence et le ralenti, répond singulièrement au problème posé par le scepticisme en réintégrant l’individu dans le monde à force de manipulations formelles qui sont autant de réponses au désoeuvrement contemporain comme condition existentielle. Ces réponses trouvées par Gus Van Sant ne sont pas des solutions, mais une exploration des dimensions d’un problème qu’il renouvèle : le scepticisme.