Vitamine K et fonctions cognitives chez la personne âgée en santé : une approche épidémiologique nutritionnelle

La vitamine K fait l’objet d’un intérêt croissant en regard du rôle qu’elle peut jouer dans la santé humaine hormis celui bien établi dans la coagulation sanguine. De plus en plus d’études expérimentales lui confèrent des fonctions dans le système nerveux central, particulièrement dans la synthèse des sphingolipides, l’activation de la protéine vitamine K-dépendante Gas6 et la protection contre les dommages oxydatifs. Toutefois, il demeure beaucoup moins bien établi si la perturbation de ces fonctions peut conduire à des déficits cognitifs. L’objectif principal de cette thèse est de vérifier l’hypothèse selon laquelle le statut vitaminique K des personnes âgées en santé est un déterminant de la performance cognitive. En vue de la réalisation de cet objectif, une meilleure compréhension des indicateurs du statut vitaminique K s’avérait nécessaire. Chacune des études présentées vise donc un objectif spécifique : 1) évaluer le nombre de rappels alimentaires de 24 heures non consécutifs nécessaire pour mesurer l’apport habituel de vitamine K des personnes âgées; 2) évaluer la valeur d’une seule mesure de la concentration sérique de vitamine K comme marqueur de l’exposition à long terme; et 3) examiner l’association entre le statut vitaminique K et la performance cognitive des personnes âgées en santé de la cohorte québécoise NuAge. Trois dimensions cognitives ont été évaluées soient la mémoire épisodique verbale et non-verbale, les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information. Cette thèse présente la première étude appuyant l’hypothèse d’un rôle de la vitamine K dans la cognition chez les personnes âgées. Spécifiquement, la concentration sérique de vitamine K a été associée positivement à la performance en mémoire épisodique verbale, et plus particulièrement au processus de consolidation de la trace mnésique. En accord avec les travaux chez l’animal et l’action de la protéine Gas6 dans l’hippocampe, un rôle spécifique de la vitamine K à l’étape de consolidation est biologiquement plausible. Aucune association significative n’a été observée avec les fonctions exécutives et la vitesse de traitement de l’information. Parallèlement, il a été démontré qu’une mesure unique de la concentration sérique de vitamine K constitue une mesure adéquate de l’exposition à long terme à la vitamine K. De même, il a été établi que six à 13 rappels alimentaires de 24 heures sont nécessaires pour estimer précisément l’apport de vitamine K des personnes âgées en santé. Collectivement, les résultats de ces deux études fournissent des informations précieuses aux chercheurs permettant une meilleure interprétation des études existantes et une meilleure planification des études futures. Les résultats de cette thèse constituent une avancée importante dans la compréhension du rôle potentiel de la vitamine K dans le système nerveux central et renforce la nécessité qu’elle soit considérée en tant que facteur nutritionnel du vieillissement cognitif, en particulier chez les personnes traitées par un antagoniste de la vitamine K.

Développement d’une approche de régulation des essais cliniques dans un contexte de pays en développement : le cas du Mali

Le Mali est devenu un milieu attractif pour les essais cliniques. Cependant, le cadre de réglementation pour leur surveillance y est très limité. Le pays manque de l’expertise, de l’infrastructure et des ressources nécessaires pour mettre en œuvre pleinement la régulation. Ceci représente un risque pour la sécurité des sujets de recherche et l’intégrité des résultats scientifiques. Il ne permet pas non plus de s’aligner sur les normes internationales en vigueur, telles que la déclaration d’Helsinki, les directives éthiques internationales du Conseil des organisations internationales des sciences médicales (CIOMS) ou les réglementations de pays industrialisés comme les États-Unis, le Canada ou l’Union Européenne. Pour améliorer la situation, la présente étude vise à comprendre les enjeux de la régulation des essais cliniques au Mali afin de suggérer des pistes de solutions et des recommandations. L’étude a été réalisée à l’aide de méthodes qualitatives, soit l’examen de documents officiels et des entrevues semi-dirigées avec les principaux acteurs impliqués dans les essais cliniques. La théorie néo-institutionnelle a servi de toile de fond à l’analyse des données. L’approche néo-institutionnelle consiste à expliquer l’influence de l’environnement sur les organisations. Selon cette approche, l’environnement s’assimile à des champs organisationnels incluant les connexions locales ou non, les liens horizontaux et verticaux, les influences culturelles et politiques ainsi que les échanges techniques. Les résultats présentés dans un premier article montrent l’existence de nombreux enjeux reflétant la carence du système de régulation au Mali. La coexistence de quatre scénarios d’approbation des essais cliniques illustre bien l’inconsistance des mécanismes. Tout comme l’absence d’inspection, l’inconsistance des mécanismes traduit également l’intervention limitée des pouvoirs publics dans la surveillance réglementaire. Ces enjeux résultent d’une double influence subie par les autorités réglementaires et les comités d’éthique. Ceux-ci sont, d’une part, influencés par l’environnement institutionnel sous pressions réglementaires, cognitives et normatives. D’autre part, les pouvoirs publics subissent l’influence des chercheurs qui opèrent comme des entrepreneurs institutionnels en occupant un rôle central dans le champ de la régulation. Dans un second article, l’étude propose une analyse détaillée des facteurs influençant la régulation des essais cliniques. Ces facteurs sont synthétisés en cinq groupes répartis entre deux sphères d’influence. L’analyse montre combien ces facteurs influencent négativement la régulation, notamment : 1) la structuration inachevée du champ de régulation due à un faible degré d’interactions, une absence de structure de coordination, d’informations mutuelles et de conscience dans la constitution des interdépendances; et 2) les positions relatives des acteurs impliqués dans la construction du champ de régulation se manifestant par une faible autorité des pouvoirs publics et l’ascendance des groupes de recherche. Enfin, dans un troisième article nous proposons quelques mécanismes qui, s’ils sont mis en œuvre, pourraient améliorer la régulation des essais cliniques au Mali. Ces mécanismes sont présentés, en référence au cadre théorique, sous trois types de vecteurs d’influence, notamment réglementaires, normatifs et cognitifs-culturels. En guise de conclusion, l’étude envoie un signal fort pour la nécessité d’une régulation appropriée des essais cliniques au Mali. Elle montre que la plupart des problèmes de fond en matière de régulation relèvent d’un besoin de restructuration du champ organisationnel et de renforcement de la position des pouvoirs publics.

Antiobesity and antidiabetic activity of P. balsamifera, its active Salicortin, and L. laricina, medicinal plants from the traditional pharmacopoeia of the James Bay Cree

La prévalence de l’obésité, du diabète de type 2, et du syndrome métabolique, sont à la hausse chez les Cris d’Eeyou Istchee (CEI-Nord du Québec). Ces problèmes sont aggravés par leur diète non traditionnelle, leur sédentarité, ainsi que par une résistance culturelle aux produits pharmaceutiques. Afin de développer des traitements antidiabétiques culturellement adaptés, notre équipe a effectué une enquête ethnobotanique qui a identifié 17 plantes provenant de la pharmacopée traditionnelle des CEI. À partir des études de criblage effectuées in vitro, deux plantes parmi les 17 ont attiré notre attention. Populus balsamifera L. (Salicaceae) pour ses propriétés anti-obésité et Larix laricina K. Koch (Pinaceae) pour ses propriétés antidiabétiques. P. balsamifera et son composé actif salicortin ont inhibé l’accumulation de triglycérides durant l’adipogénèse dans les adipocytes 3T3-L1. L. laricina a augmenté le transport de glucose et l’activation de l’AMPK dans les cellules musculaires C2C12, l’adipogénèse dans les 3T3-L1 et a démontré un fort potentiel découpleur (propriété anti-obésité). Les objectifs de cette thèse sont d'évaluer les potentiels anti-obésité et antidiabétique et d’élucider les mécanismes d'action de P. balsamifera, salicortin, et L. laricina chez la souris C57BL/6 rendue obèse par une diète riche en gras (HFD). Les souris ont été soumises pendant huit (étude préventive) ou seize semaines (étude traitement) à une HFD, ou à une HFD dans laquelle P. balsamifera, salicortin, ou L. laricina a été incorporé soit dès le départ (prévention), ou dans les 8 dernières des 16 semaines d'administration de HFD (traitement). iv Les résultats démontrent que P. balsamifera (dans les deux études) et salicortin (évalué dans l’étude traitement) diminuent: le poids corporel, le gras rétropéritonéal, la sévérité de la stéatose et l’accumulation de triglycérides hépatique (ERK impliqué), les niveaux de glycémie et d'insuline, et le ratio leptine/adiponectine. Dans les deux études, P. balsamifera a significativement réduit la consommation de nourriture mais cet effet coupe-faim nécessite d’être approfondi. Dans l'étude préventive, P. balsamifera a augmenté la dépense énergétique (hausse de la température à la surface de la peau et de l’activation de la protéine découplante-1; UCP-1). Les voies de signalisation activées par P. balsamifera et par salicortin (de façon plus modeste) sont impliquées dans: la production de glucose hépatique (Akt), l’expression de Glut4 dans le muscle squelettique, la captation du glucose et du métabolisme des lipides (Akt dans le tissu adipeux), la différenciation des adipocytes (ERK et PPARg), l’inflammation dans le foie (IKKαβ), et l'oxydation des acides gras dans le muscle, le foie, ou le tissu adipeux (PPARa et CPT-1). D’autre part, L. laricina a également diminué les niveaux de glycémie et d’insuline, le ratio leptine/adiponectine, le gras rétropéritonéal et le poids corporel. Ces effets ont été observés en conjonction avec une augmentation de la dépense énergétique: hausse de température à la surface de la peau (prévention) et amélioration de la fonction mitochondriale et de la synthèse d'ATP (traitement). En conclusion, l’utilisation de P. balsamifera, salicortin et L. laricina comme des traitements alternatifs et culturellement adaptés aux CEI représente une contribution importante dans la prévention et le traitement de l’obésité et du diabète.

The Role of Specific Amino Acids in the Formation of Ternary Complexes in Nitrogenase Regulation in the Photosynthetic Bacterium Rhodobacter capsulatus

L'azote est l'un des éléments les plus essentiels dans le monde pour les êtres vivants, car il est essentiel pour la production des éléments de base de la cellule, les acides aminés, les acides nucléiques et les autres constituants cellulaires. L’atmosphère est composé de 78% d'azote gazeux, une source d'azote inutilisable par la plupart des organismes à l'exception de ceux qui possèdent l’enzyme nitrogénase, tels que les bactéries diazotrophique. Ces micro-organismes sont capables de convertir l'azote atmosphérique en ammoniac (NH3), qui est l'une des sources d'azote les plus préférables. Cette réaction exigeant l’ATP, appelée fixation de l'azote, est catalysée par une enzyme, nitrogénase, qui est l'enzyme la plus importante dans le cycle de l'azote. Certaines protéines sont des régulateurs potentiels de la synthèse de la nitrogénase et de son activité; AmtB, DraT, DraG, les protéines PII, etc.. Dans cette thèse, j'ai effectué diverses expériences afin de mieux comprendre leurs rôles détailés dans Rhodobacter capsulatus. La protéine membranaire AmtB, très répandue chez les archaea, les bactéries et les eucaryotes, est un membre de la famille MEP / Amt / Rh. Les protéines AmtB sont des transporteurs d'ammonium, importateurs d'ammonium externe, et ont également été suggéré d’agir comme des senseurs d'ammonium. Il a été montré que l’AmtB de Rhodobacter capsulatus fonctionne comme un capteur pour détecter la présence d'ammonium externe pour réguler la nitrogénase. La nitrogénase est constituée de deux métalloprotéines nommées MoFe-protéine et Fe-protéine. L'addition d'ammoniaque à une culture R. capsulatus conduit à une série de réactions qui mènent à la désactivation de la nitrogénase, appelé "nitrogénase switch-off". Une réaction critique dans ce processus est l’ajout d’un groupe ADP-ribose à la Fe-protéine par DraT. L'entrée de l'ammoniac dans la cellule à travers le pore AmtB est contrôlée par la séquestration de GlnK. GlnK est une protéine PII et les protéines PII sont des protéines centrales dans la régulation du métabolisme de l'azote. Non seulement la séquestration de GlnK par AmtB est importante dans la régulation nitrogénase, mais la liaison de l'ammonium par AmtB ou de son transport partiel est également nécessaire. Les complexes AmtB-GlnK sont supposés de lier DraG, l’enzyme responsable pour enlever l'ADP-ribose ajouté à la nitrogénase par DraT, ainsi formant un complexe ternaire. Dans cette thèse certains détails du mécanisme de transduction du signal et de transport d'ammonium ont été examinés par la génération et la caractérisation d’un mutant dirigé, RCZC, (D335A). La capacité de ce mutant, ainsi que des mutants construits précédemment, RCIA1 (D338A), RCIA2 (G344C), RCIA3 (H193E) et RCIA4 (W237A), d’effectuer le « switch-off » de la nitrogénase a été mesurée par chromatographie en phase gazeuse. Les résultats ont révélé que tous les résidus d'acides aminés ci-dessus ont un rôle essentiel dans la régulation de la nitrogénase. L’immunobuvardage a également été effectués afin de vérifier la présence de la Fe-protéine l'ADP-ribosylée. D335, D388 et W237 semblent être cruciales pour l’ADP-ribosylation, puisque les mutants RCZC, RCIA1 et RCIA4 n'a pas montré de l’ADP-ribosylation de la Fe-protéine. En outre, même si une légère ADP-ribosylation a été observée pour RCIA2 (G344C), nous le considérons comme un résidu d'acide aminé important dans la régulation de la nitrogénase. D’un autre coté, le mutant RCIA3 (H193E) a montré une ADP-ribosylation de la Fe-protéine après un choc d'ammonium, par conséquent, il ne semble pas jouer un rôle important dans l’ADP-ribosylation. Par ailleurs R. capsulatus possède une deuxième Amt appelé AmtY, qui, contrairement à AmtB, ne semble pas avoir des rôles spécifiques. Afin de découvrir ses fonctionnalités, AmtY a été surexprimée dans une souche d’E. coli manquant l’AmtB (GT1001 pRSG1) (réalisée précédemment par d'autres membres du laboratoire) et la formation des complexes AmtY-GlnK en réponse à l'addition d’ammoniac a été examinée. Il a été montré que même si AmtY est en mesure de transporter l'ammoniac lorsqu'il est exprimé dans E. coli, elle ne peut pass’ associer à GlnK en réponse à NH4 +.

Étude intracrânienne sur les mécanismes cérébraux permettant la reconnaissance d’objets

La reconnaissance d’objets est une tâche complexe au cours de laquelle le cerveau doit assembler de manière cohérente tous les éléments d’un objet accessible à l’œil afin de le reconnaître. La construction d’une représentation corticale de l’objet se fait selon un processus appelé « bottom-up », impliquant notamment les régions occipitales et temporales. Un mécanisme « top-down » au niveau des régions pariétales et frontales, facilite la reconnaissance en suggérant des identités potentielles de l’objet à reconnaître. Cependant, le mode de fonctionnement de ces mécanismes est peu connu. Plusieurs études ont démontré une activité gamma induite au moment de la perception cohérente de stimuli, lui conférant ainsi un rôle important dans la reconnaissance d’objets. Cependant, ces études ont utilisé des techniques d’enregistrement peu précises ainsi que des stimuli répétitifs. La première étude de cette thèse vise à décrire la dynamique spatio-temporelle de l’activité gamma induite à l’aide de l’électroencéphalographie intracrânienne, une technique qui possède des résolutions spatiales et temporelles des plus précises. Une tâche d’images fragmentées a été conçue dans le but de décrire l’activité gamma induite selon différents niveaux de reconnaissance, tout en évitant la répétition de stimuli déjà reconnus. Afin de mieux circonscrire les mécanismes « top-down », la tâche a été répétée après un délai de 24 heures. Les résultats démontrent une puissante activité gamma induite au moment de la reconnaissance dans les régions « bottom-up ». Quant aux mécanismes « top-down », l’activité était plus importante aux régions occipitopariétales. Après 24 heures, l’activité était davantage puissante aux régions frontales, suggérant une adaptation des procédés « top-down » selon les demandes de la tâche. Très peu d’études se sont intéressées au rythme alpha dans la reconnaissance d’objets, malgré qu’il soit bien reconnu pour son rôle dans l’attention, la mémoire et la communication des régions neuronales distantes. La seconde étude de cette thèse vise donc à décrire plus précisément l’implication du rythme alpha dans la reconnaissance d’objets en utilisant les techniques et tâches identiques à la première étude. Les analyses révèlent une puissante activité alpha se propageant des régions postérieures aux régions antérieures, non spécifique à la reconnaissance. Une synchronisation de la phase de l’alpha était, quant à elle, observable qu’au moment de la reconnaissance. Après 24 heures, un patron similaire était observable, mais l’amplitude de l’activité augmentait au niveau frontal et les synchronies de la phase étaient davantage distribuées. Le rythme alpha semble donc refléter des processus attentionnels et communicationnels dans la reconnaissance d’objets. En conclusion, cette thèse a permis de décrire avec précision la dynamique spatio-temporelle de l’activité gamma induite et du rythme alpha ainsi que d’en apprendre davantage sur les rôles potentiels que ces deux rythmes occupent dans la reconnaissance d’objets.

Modulation de l'apprentissage visuel par stimulation électrique transcrânienne à courant direct du cortex préfrontal

Le traitement visuel répété d’un visage inconnu entraîne une suppression de l’activité neuronale dans les régions préférentielles aux visages du cortex occipito-temporal. Cette «suppression neuronale» (SN) est un mécanisme primitif hautement impliqué dans l’apprentissage de visages, pouvant être détecté par une réduction de l’amplitude de la composante N170, un potentiel relié à l’événement (PRE), au-dessus du cortex occipito-temporal. Le cortex préfrontal dorsolatéral (CPDL) influence le traitement et l’encodage visuel, mais sa contribution à la SN de la N170 demeure inconnue. Nous avons utilisé la stimulation électrique transcrânienne à courant direct (SETCD) pour moduler l’excitabilité corticale du CPDL de 14 adultes sains lors de l’apprentissage de visages inconnus. Trois conditions de stimulation étaient utilisées: inhibition à droite, excitation à droite et placebo. Pendant l’apprentissage, l’EEG était enregistré afin d’évaluer la SN de la P100, la N170 et la P300. Trois jours suivant l’apprentissage, une tâche de reconnaissance était administrée où les performances en pourcentage de bonnes réponses et temps de réaction (TR) étaient enregistrées. Les résultats indiquent que la condition d’excitation à droite a facilité la SN de la N170 et a augmentée l’amplitude de la P300, entraînant une reconnaissance des visages plus rapide à long-terme. À l’inverse, la condition d’inhibition à droite a causé une augmentation de l’amplitude de la N170 et des TR plus lents, sans affecter la P300. Ces résultats sont les premiers à démontrer que la modulation d’excitabilité du CPDL puisse influencer l’encodage visuel de visages inconnus, soulignant l’importance du CPDL dans les mécanismes d’apprentissage de base.

Interprétation des expériences punitives et ses effets sur la délinquance : le cas des infractions routières au Québec.

D'après des études récentes, le lien qui unit les propriétés objectives de la peine (c.-à-d. la sévérité, la certitude et la célérité de la peine) et les propriétés telles que perçues par les délinquants potentiels serait faible, voire inexistant. Par conséquent, les politiques publiques s'appuyant sur le paradigme dissuasif seraient inefficaces pour réduire la criminalité. Toutefois, ces études s'appuient sur un modèle conceptuel limité qui sous-entend que la peine produirait uniquement de la dissuasion. Cette étude vise donc à tester un modèle élargi de prévention générale qui intègre à la fois les notions de dissuasion et de validation normative. D'après ce modèle, l'effet préventif de la peine pourrait s'effectuer à travers les valeurs et les croyances des délinquants potentiels, et ce sans nécessairement modifier leurs perceptions de la peine. Afin de vérifier l'utilité d'un tel modèle, des données ont été colligées à l'aide d'un sondage sur les habitudes de conduite de 448 jeunes conducteurs québécois. Les résultats indiquent que les mécanismes dissuasifs, tels que la certitude perçue d'arrestation et la sévérité perçue des peines, n'ont pas d'effet significatif sur l'intention délictuelle des automobilistes. Toutefois, les valeurs et les croyances de l'automobiliste jouent un rôle essentiel dans la décision d'adopter un comportement routier respectueux des lois. Les automobilistes percevant les problématiques de sécurité routière (c.-à-d. alcool au volant ou vitesse) comme graves auraient moins d'intentions délinquantes. Ces valeurs et ces croyances seraient modulées à la fois par les expériences d'impunité et par le niveau d'exposition aux différentes activités policières sur les routes. Ces résultats suggèrent que l'application des lois peut produire un effet préventif sans nécessairement que des mécanismes dissuasifs en soient responsables.

Prédiction des habiletés et habitudes de conduite automobile sécuritaire chez les conducteurs âgés : apport de la neuropsychologie clinique

L’insécurité routière chez les conducteurs âgés est attribuable en partie, aux effets délétères du vieillissement normal sur le fonctionnement cognitif. Les méthodes d’évaluation neuropsychologique par les tests ayant montré une certaine efficacité dans le cas du dépistage des habiletés de conduite chez les conducteurs âgés atteints d’affections neurologiques pathologiques, la présente thèse vise à évaluer la pertinence de cette approche chez les conducteurs vieillissants de la population générale. Le principal objectif de cette thèse est ainsi d’obtenir une vue d’ensemble sur le rôle et la sensibilité des mesures neuropsychologiques dans la prédiction des habiletés et habitudes de conduite automobile sécuritaire chez les conducteurs âgés. Dans la même perspective, la thèse explore d’autre part le rôle de variables sociodémographiques et psychologiques. L’article 1 évalue la validité prédictive de sept tests des fonctions visuo-attentionnelles et de la mémoire de travail en regard des habiletés de détection périphérique chez 50 conducteurs âgés de 62 à 83 ans. L’étude sur simulateur de conduite comprend une condition de conduite simple et une condition plus soutenue incluant une distraction téléphonique de type « mains-libres ». Selon les résultats, certains tests cognitifs prédisent bien les temps de détection. En outre, la validité prédictive des tests est plus importante dans la situation de conduite plus exigeante. Cela dit, les résultats de l’article 2 révèlent que le recours aux stratégies d’évitement des situations exigeantes est plus prononcé chez les individus qui présentent des faiblesses à certains des tests neuropsychologiques proposés. Les résultats indiquent en outre que l’utilisation des stratégies d’évitement routier est plus fréquente chez les conducteurs ayant tendance à déprécier leurs habiletés de conduite générales, à exprimer une moindre perception de contrôle ainsi qu’une attitude défavorable à l’endroit des situations de conduite complexes ou risquées. Les stratégies d’évitement se révèlent donc comme des réponses autorégulatrices proportionnelles aux limitations cognitives et aux perceptions individuelles. Dans les deux études, l’âge ne permet pas d’expliquer les différences individuelles, ceci ni en termes d’habiletés de détection périphérique ni de tendances autorégulatrices. Le rôle du genre est cependant plus nuancé. Ainsi, le principal apport de la présente thèse réside dans la constatation que si d’une part, certaines limitations neuropsychologiques sont associées à une réduction des habiletés de détection périphérique, ces mêmes limitations s’accompagnent aussi de mesures autorégulatrices qui peuvent contribuer à réduire le risque routier. Il appert conséquemment que les méthodes de dépistage de l’insécurité routière chez les conducteurs âgés se basant sur l’évaluation des limitations cognitives et attentionnelles doivent également rechercher et évaluer la teneur de leurs comportements routiers autorégulateurs. Dans le contexte de vieillissement de la population, des interventions pourront également miser sur le renforcement de ces comportements.

Mercure, arsenic et sélénium au Burkina Faso : bioaccumulation, transfert trophique dans les systèmes aquatiques et évaluation de bioaccessibilité chez les humains

L’extraction aurifère est l’une des activités humaines qui a fortement accru l’émission de contaminants métalliques dans l’environnement. Le mercure (Hg), l’arsenic (As) et le sélénium (Se) sont 3 polluants métalliques de grande toxicité environnementale. En milieu aquatique, ils peuvent subir des transformations menant à des composés capables de bioaccumulation et de bioamplification. Il peut en résulter des concentrations 106 fois celle mesurée dans l’eau chez les poissons et les organismes situés en haut des chaînes alimentaires posant de ce fait de graves menaces pour la santé de ces organismes ainsi que leurs consommateurs y compris les humains. Cette étude a évalué les teneurs en Hg, As et Se dans les milieux aquatiques au Burkina Faso, une région d’Afrique sub-saharienne soumise à une exploitation minière intensive. Le risque potentiel pour les organismes aquatiques et les humains a été évalué en considérant les effets des interactions antagonistes Se/Hg et As/Se. La bioaccumulation et le transfert du Hg et du Se dans les réseaux trophiques sont également décrits. L’exposition au Hg de poissons par les humains a été également évalué au laboratoire par mesure de la bioaccessibilité comme équivalent de la biodisponibilité par simulation de la digestion humaine. En général, les milieux aquatiques étudiés étaient peu affectés par ces 3 métal(loïd)s bien que certaines espèces de poisson issus des réservoirs les plus profonds indiquent des teneurs de Hg au dessus de 500 ngHg/g (poids frais) recommandé par l’OMS. Ces niveaux sont susceptibles de présenter des risques toxicologiques pour les poissons et pour leurs consommateurs. En considérant l’antagonisme Se/Hg, 99 % des échantillons de poisson seraient moins exposés à la toxicité du Hg dû à la présence simultanée du sélénium dans le milieu et pourraient être consommés sans risque. Cependant, les effets potentiels de l’antagonisme As/Se pourraient réduire les effets bénéfiques du Se et ramener cette proportion à 83 %. L’application des mesures de signatures en isotopes stables d’azote (δ15N) et de carbone (δ13C) des organismes aquatiques a permis le traçage des voies de transfert du Hg et du Se dans les réseaux trophiques. On y observe des chaînes trophiques très courtes (3 - 4 niveaux trophiques) et des poissons majoritairement benthiques. L’approche isotopique n’a cependant pas permis de détecter les variations saisonnières des niveaux de contamination en Hg des poissons. L’exploration des contenus stomacaux des poissons a permis de mieux expliquer la baisse des concentrations en Hg et Se observées chez certains poissons au cours de la saison sèche en lien avec la variation de la composition des proies que l’analyse isotopique n’a pas cerné. L’étude suggère que l’analyse de contenus stomacaux ainsi que l’étude de la dynamique des communautés d’invertébrés couplées à celle des métaux pourraient améliorer la compréhension du fonctionnement des écosystèmes étudiés. Enfin, l’évaluation expérimentale de l’exposition au Hg indique que les modes de traitement avant consommation ainsi que l’usage de composés alimentaires tels le thé, le café lors de repas de poisson par certaines communautés humaines ont un impact sur la bioaccessibilité du Hg de poisson. Ces résultats, sous réserve de validation par des modèles animaux, suggèrent la prise en compte des habitudes alimentaires des communautés dans l’élaboration adéquat des avis de consommation de poisson.

The role of ubiquitination and deubiquitination in the regulation of BRCA1 function during genotoxic stress

BRCA1 est un suppresseur de tumeur majeur jouant un rôle dans la transcription, la réparation de l’ADN et le maintien de la stabilité génomique. En effet, des mutations dans le gène BRCA1 augmentent considerablement le risque de cancers du sein et de l’ovaire. BRCA1 a été en majorité caractérisé pour son rôle dans la réparation de l’ADN par la voie de recombinaison homologue (HR) en présence de bris double brins, par example, induits par l’irradiation gamma (IR). Cependant, la fonction de BRCA1 dans d’autres voies de réparation de l’ADN, comme la réparation par excision de nucléotides (NER) ou par excision de base (BER), demeurent toutefois obscures. Il est donc important de comprendre la régulation de BRCA1 en présence d’agents génotoxiques comme le méthyle méthanesulfonate (MMS) ou l’UV, qui promouvoient le BER et le NER respectivement. Nos observations suggèrent que BRCA1 est dégradée par le protéasome après traitement avec le MMS ou les UV, et non avec l’IR. Par ailleurs, cette dégradation semble compromettre le recrutement de Rad51, suggérant que la voie de HR est inhibée. Nos résultats suggèrent que la HR est inhibée afin d’éviter l’activation simultanée de multiples voies de réparation. Nous avons aussi observé que la dégradation BRCA1 est réversible et que la restauration des niveaux de BRCA1 coïncide avec le recrutement de Rad51 aux sites de dommages. Cela suggère que la HR est réactivée tardivement par les bris double brins générés suite à l’effondrement des fourches de réplication. Ayant observé que BRCA1 est hautement régulé par l’ubiquitination et est ciblé par le protéasome pour dégradation, nous avons émis une hypothèse que BRCA1 est régulé par des déubiquitinases. Cela amène à caractériser plus en profondeur par un criblage en déplétant les déubiquitinases individuellement par RNAi et en observant leur effet sur le recrutement de BRCA1 et des protéines reliées à cette voie. Un criblage préliminaire nous a permi d’identifié candidats potentiels tel que BAP1, CXORF53, DUB3, OTUB1 et USP36.

Amorçage cognitif pour amélioration de l’acquisition de la connaissance dans un système tutoriel intelligent

Cette thèse vise à définir une nouvelle méthode d’enseignement pour les systèmes tutoriels intelligents dans le but d’améliorer l’acquisition des connaissances. L’apprentissage est un phénomène complexe faisant intervenir des mécanismes émotionnels et cognitifs de nature consciente et inconsciente. Nous nous intéressons à mieux comprendre les mécanismes inconscients du raisonnement lors de l’acquisition des connaissances. L’importance de ces processus inconscients pour le raisonnement est bien documentée en neurosciences, mais demeure encore largement inexplorée dans notre domaine de recherche. Dans cette thèse, nous proposons la mise en place d’une nouvelle approche pédagogique dans le domaine de l’éducation implémentant une taxonomie neuroscientifique de la perception humaine. Nous montrons que cette nouvelle approche agit sur le raisonnement et, à tour de rôle, améliore l’apprentissage général et l’induction de la connaissance dans un environnement de résolution de problème. Dans une première partie, nous présentons l’implémentation de notre nouvelle méthode dans un système tutoriel visant à améliorer le raisonnement pour un meilleur apprentissage. De plus, compte tenu de l’importance des mécanismes émotionnels dans l’apprentissage, nous avons également procédé dans cette partie à la mesure des émotions par des capteurs physiologiques. L’efficacité de notre méthode pour l’apprentissage et son impact positif observé sur les émotions a été validée sur trente et un participants. Dans une seconde partie, nous allons plus loin dans notre recherche en adaptant notre méthode visant à améliorer le raisonnement pour une meilleure induction de la connaissance. L’induction est un type de raisonnement qui permet de construire des règles générales à partir d’exemples spécifiques ou de faits particuliers. Afin de mieux comprendre l’impact de notre méthode sur les processus cognitifs impliqués dans ce type de raisonnement, nous avons eu recours à des capteurs cérébraux pour mesurer l’activité du cerveau des utilisateurs. La validation de notre approche réalisée sur quarante-trois volontaires montre l’efficacité de notre méthode pour l’induction de la connaissance et la viabilité de mesurer le raisonnement par des mesures cérébrales suite à l’application appropriée d’algorithmes de traitement de signal. Suite à ces deux parties, nous clorons la thèse par une discussion applicative en décrivant la mise en place d’un nouveau système tutoriel intelligent intégrant les résultats de nos travaux.

Productivité de manuels scolaires adaptés pour élèves ayant deux années de retard en lecture

La complexité de la tâche qu’est la lecture du français en interaction avec les caractéristiques de la personne qui a un retard de deux ans en lecture, la population cible de cette recherche, place cette dernière en situation d’échec. Tous les processus impliqués dans l’acte de lire en interaction avec ces caractéristiques induisent des échecs et des retards d’apprentissage de la lecture. L’enseignant, qui souhaite utiliser un manuel scolaire tout en intégrant un élève de 3e année ne sachant toujours pas lire, a deux choix : lui offrir un manuel de 1re année, un manuel de 3e année ou adapter lui-même son matériel. Si l’enseignant lui remet un manuel de 1re année, l’élève vit des réussites, mais les thèmes sont infantilisants. Si l’enseignant remet un manuel de 3e année à ce même élève, les thèmes ne sont pas infantilisants, mais le niveau en lecture place ce dernier systématiquement en situation d’échec. Si l’enseignant adapte lui-même le matériel, l’entreprise est grande en charge de travail pour ce dernier. En réponse à ce dilemme, le Groupe DÉFI Accessibilité (GDA) a conçu des manuels scolaires adaptés. Ils sont, à première vue, identiques à la version originale Signet (3e année), mêmes thèmes, mêmes titres, mêmes numéros de pages, mêmes illustrations et mêmes réponses aux deux premières questions de chaque page, mais les textes sont simplifiés afin de permettre la lecture à l’élève de 3e année qui a deux ans de retard dans cette matière. En accord avec une stratégie de design inclusif, la simplification des manuels par le GDA a été réalisée en fonction des caractéristiques d’un groupe de référence reconnu pour avoir de grandes difficultés d’apprentissage de la lecture, soit des élèves qui ont des incapacités intellectuelles (Langevin, Rocque, Ngongang et Chaghoumi, 2012). L’objet de cette thèse est le calcul de la productivité et de l’efficience de ces manuels scolaires adaptés auprès d’élèves qui ont deux années de retard en lecture, la population cible. La méthodologie utilisée pour cette recherche est l’analyse de la valeur pédagogique, une méthode systématique de développement et d’évaluation de produits, procédés ou services, adaptée de l’ingénierie. Cette recherche a pour objet la troisième et dernière phase de l’analyse de la valeur pédagogique, soit l’évaluation des manuels scolaires adaptés. En analyse de la valeur pédagogique, comme pour cette recherche, la mise à l’essai a deux objectifs : comparer le prototype créé au cahier des charges fonctionnel regroupant toutes les fonctions que devrait remplir le produit pour répondre aux besoins de ses utilisateurs potentiels et calculer la productivité/efficience. Puisqu’il s’agit d’une première mise à l’essai, un troisième objectif est ajouté, soit la proposition de pistes d’amélioration au prototype de manuels scolaires adaptés. La mise à l’essai s’est échelonnée sur six mois. L’échantillon regroupe quatre enseignantes de 3e année, deux en classes spéciales et deux en classes régulières. Ces dernières enseignent à 32 élèves utilisateurs des manuels scolaires adaptés : six sont dyslexiques, quatre ont une connaissance insuffisante de la langue française, un a un trouble envahissant du développement avec incapacités intellectuelles et 21 ont des incapacités intellectuelles légères. Les résultats sont présentés sous la forme de trois articles. Les quatre enseignantes ont confirmé la réponse des manuels scolaires adaptés au cahier des charges fonctionnel. De plus, la phase de conception a été jugée efficiente et la phase d’utilisation productive. Il n’y a pas de modification à faire aux manuels scolaires adaptés. Par contre, le guide d’utilisateur doit être modifié, puisque l’outil n’a pas été utilisé tel qu’il était prévu par l’équipe de conception.

L’analogie de l’hérédité culturelle : fondements conceptuels de la théorie de la double hérédité

Selon la théorie de la double hérédité, les processus de transmission sociale des connaissances permettraient aux cultures humaines d'évoluer de manière darwinienne. On parvient à cette conclusion en inférant que, étant donné qu'une analogie profonde peut être établie entre les mécanismes de transmission génétique et ceux de transmission sociale, on devrait non seulement concevoir que les processus cognitifs d'apprentissage social constituent bel et bien un système d'hérédité distinct du système d'hérédité génétique, mais qu’il est aussi légitime, sur la base de cette même analogie, de transférer les concepts explicatifs et outils formels issus de la biologie évolutionnaire et de les adapter à l'étude des cultures humaines en vue de constituer une théorie darwinienne de l'évolution culturelle. Cette analogie de l’hérédité culturelle fait depuis longtemps l'objet de controverses tant au sein de la littérature scientifique que dans les discussions philosophiques. On ne semble pas s'entendre sur la nature même de cette analogie ni non plus sur la force de justification épistémique qu'une telle analogie donnerait à la mise en place d'une théorie darwinienne de l'évolution culturelle. Néanmoins, à travers plus de quarante années de débats, la structure de cette analogie n'a jamais été examinée en détail et on a rarement examiné l'épistémologie des inférences par analogie dans un tel contexte. L'objectif principal de la présente thèse consistera à offrir une première analyse systématique de la nature, de la structure, de la fonction et de la justification épistémique de l'analogie de l'hérédité culturelle, fondement conceptuel de la théorie de la double hérédité. En portant ici une attention particulière à la structure logique de cette analogie, on pourra constater l'ampleur de sa complexité, complexité passant souvent inaperçue dans les critiques de la théorie de la double hérédité. On défendra ici la thèse selon laquelle l'analogie de l'hérédité culturelle est en fait composée de deux analogies constitutives qui, conjointement, ouvrent la voie à la mise en place et à l’organisation d’un programme de recherche visant à mettre au point une théorie darwinienne de l’évolution culturelle.

Survivances de Sarah Kofman

Cette thèse propose une analyse de la question de la survivance – notion ayant retenu l’attention de penseurs issus de différentes disciplines tels que Janine Altounian, Jacques Derrida et Georges Didi-Huberman – dans l’œuvre de Sarah Kofman, plus particulièrement dans son récit autobiographique intitulé Rue Ordener, rue Labat, paru en 1994. Quatre grandes orientations guident ce travail dont l’approche théorique se situe à la croisée de la littérature, de la philosophie, de la psychanalyse, de l’histoire (tant sociale que de l’art) et du juridique. Premièrement, nous nous intéressons à ce qu’implique non seulement le fait d’« échapper à la mort », en observant les moyens mis en œuvre pour y parvenir, mais aussi celui de « continuer à vivre » après l’événement de la Shoah. Deuxièmement, nous étudions les différentes manifestations de « la survivance active de l’enfant en nous » (J.-B. Pontalis) de même que celle de « l’objet perdu » dans le travail de deuil impossible, encore autrement « interminable », qui a pris corps dans l’œuvre de Sarah Kofman. Troisièmement, nous abordons la « survivance » au sens du Nachleben d’Aby Warburg et repérons la trace des autres écrits de la philosophe, elliptiquement condensés dans son récit par la reprise de thèmes, le retour de sujets antérieurement évoqués. Quatrièmement, nous interrogeons la locution pronominale « se survivre » et la portée de ses compléments : « dans son œuvre », « dans son témoignage », « dans les mémoires ». Parmi les points qui sont analysés en profondeur dans les chapitres de cette thèse, notons les motifs du ressentiment, du double tragique, du pardon et de l’oubli, de la « disgrâce », de la honte et de la culpabilité, ainsi que les différentes modalités de la survivance – la capacité d’adaptation et le rôle des mères, la lecture, le rire, les arts visuels – mises en œuvre par Sarah Kofman. Dans cette « œuvre-vie » (Pleshette DeArmitt), ce corpus singulier et unique, il s’est toujours agi de ceci, quoi qu’il lui en coûta : « affirmer sans cesse la survie », selon l’expression de Derrida.

Effets des nanoparticules d'argent sur les processus enzymatiques des sols

Les nanomatériaux sont de plus en plus présents dans les produits consommables du quotidien. L’argent est le métal le plus utilisé en nanotechnologie pour ses propriétés antimicrobiennes. Par différentes voies d’entrée, les nanoparticules d’argent (nAg) se retrouvent dans l’environnement en quantité significative, notamment dans les sols suite à la valorisation agricole des biosolides municipaux. Il est prévu qu’une interaction négative sur la communauté microbienne terrestre ait des répercussions sur la fertilité du sol et les processus biogéochimiques. Les mesures de l’activité enzymatique ont déjà montré leur efficacité et leur sensibilité dans la détection d’une perturbation physique et chimique du sol. Les effets potentiels des nAg sur l’écosystème terrestre ont été évalués en mesurant l’activité des enzymes β-D-glucosidase (EC 3.2.1.21), leucine-aminopeptidase (EC 3.4.11.1), phosphomonoesterase (EC 3.1.3) et arylsulfatase (EC 3.1.6.1) intervenant dans les cycles des éléments essentiels C, N, P et S, respectivement. L’activité enzymatique est mesurée à l’aide d’une technique basée sur la fluorescence qui requière des substrats synthétiques liés à un fluorophore. Un sol de type sableux a été échantillonné au Campus Macdonald de l’Université McGill (Sainte-Anne-de-Bellevue, Qc) puis exposé aux nAg (taille ~20 nm) ou à la forme ionique Ag+ (Ag-acetate) à des concentrations nominales de 1,25 × 10-3, 1,25 × 10-2, 0,125, 1,25, 6,25 et 31,25 mg Ag kg-1 sol. De plus, le rôle de la matière organique (MO) a été évalué en effectuant un amendement du sol avec un compost de feuilles. Pour mieux comprendre les effets observés, des analyses de spéciation de l’Ag ont été réalisées. Les concentrations en Ag dissous ont été déterminées après filtration à travers des membranes de 0,45 µm ou de 3 kDa (~1 nm, ultrafiltration) pour séparer la phase particulaire des ions dissous. De façon générale, une inhibition de l’activité enzymatique a été observée pour les 4 enzymes en fonction de l’augmentation de la concentration en Ag (totale et dissoute) mais elle est significativement moins importante avec l’ajout de la MO. Les résultats suggèrent que l’inhibition de l’activité des enzymes aux faibles expositions aux nAg est due aux nanoparticules puisqu’une très faible fraction des nAg est réellement dissoute et aucun effet significatif n’a été observé pour les sols traités à des concentrations similaires en Ag+. Par contre, les effets mesurés aux concentrations plus élevées en nAg sont semblables aux expositions à l’Ag+ et suggèrent un rôle de l’Ag colloïdale dans l’inhibition du processus enzymatique des sols.