199 resultados para Foie, tumeur maligne
Resumo:
La dysplasie broncho-pulmonaire (DBP), caractrise par un dfaut de lalvolarisation, est une complication pathologique associe un stress oxydant chez le nouveau-n prmatur. La DBP est prsente chez prs de 50 % des nouveau-ns de moins de 29 semaines de gestation. La nutrition parentrale (NP) que ces nouveau-ns reoivent pour cause dimmaturit gastro-intestinale est une source importante de stress oxydant. En effet, leur NP est contamine par des peroxydes, dont lascorbylperoxyde qui est une forme peroxyde du dshydroascorbate. La gnration des peroxydes est catalyse par la lumire ambiante. La photoprotection de la NP, quoique difficile dapplication en clinique, est associe une diminution de lincidence de la DBP chez les enfants prmaturs. Chez lanimal nouveau-n, la photoprotection de la NP est associe un meilleur dveloppement alvolaire. Ainsi, nous mettons lhypothse que lascorbylperoxide infus avec la NP cause la perte dalvoles suite une apoptose exagre induite par loxydation du potentiel redox du glutathion. Cette oxydation du potentiel redox serait occasionne par linhibition de la transformation hpatique de la mthionine en cystine, menant une diminution de la synthse de glutathion au foie et dans les tissus tels que les poumons. La confirmation de cette hypothse suggrera quun ajout de glutathion dans la NP permettra une meilleure dtoxification de lascorbylperoxide par laction de la glutathion peroxydase, et prviendra loxydation du potentiel redox et ainsi, la perte d'alvoles par apoptose. Objectifs : Le but de mon projet de recherche est de comprendre les mcanismes biochimiques liant la NP et le dveloppement de la DBP chez le nouveau-n prmatur et de proposer une alternative nutritionnelle prvenant le dveloppement de cette complication frquemment observe dans cette population. Les objectifs spcifiques sont : 1) dvaluer limpact, au poumon, de linfusion de lascorbylperoxyde sur laxe mtabolique potentiel redox du glutathion - apoptose - le dveloppement alvolaire; 2) dtudier limpact de lascorbylperoxyde et du potentiel redox sur lactivit hpatique de la mthionine adnosyltransfrase (MAT), premire enzyme de la cascade mtabolique transformant la mthionine en cystine; et 3) de tenter de prvenir limpact ngatif de la NP ou de linfusion dascorbylperoxyde sur le poumon en amliorant le statut en glutathion. Mthodes: Par un cathter fix dans la jugulaire, des cochons dInde de trois jours de vie (n = 8 par groupe) ont reu en continu durant 4 jours une NP ou une solution de base (dextrose + NaCl) enrichie des diffrentes molcules lessai. Le premier objectif a t atteint en enrichissant la solution de base en ascorbylperoxyde 0, 20, 60 et 180 M. Ces solutions contenaient ou non 350 M H2O2 pour se rapprocher des conditions cliniques. Le second objectif a t atteint en investiguant les mcanismes dinhibition de la MAT dans des animaux infuss ou non avec des solutions contenant la solution de base, des peroxydes, du glutathion et la NP (dextrose + acides amins + multivitamines + lipides). Le troisime objectif a t atteint en ajoutant ou non une solution dascorbylperoxide ou la NP 10 M de glutathion (GSSG), afin dobtenir une concentration plasmatique normale de glutathion. Aprs 4 jours, les poumons taient prlevs et traits pour la dtermination de GSH et GSSG par lectrophorse capillaire, le potentiel redox tait calcul selon l'quation de Nernst et le niveau de caspase-3 actif (marqueur dapoptose) par Western blot et lindex dalvolarisation quantifi par le nombre dinterceptes entre des structures histologiques et une droite calibre. Les donnes taient compares par ANOVA, les effets taient considrs comme significatifs si le p tait infrieur 0,05. Rsultats: Linfusion de lascorbylperoxyde, indpendamment du H2O2, a induit une hypoalvolarisation, une activation de la caspase-3 et une oxydation du potentiel redox de manire dose-dpendante. Ces effets ont t empchs par lajout de GSSG la NP ou la solution dascorbylperoxyde (180 M). Lascorbylperoxyde et le H2O2 ont inhib lactivit de MAT tandis quelle tait linairement module par la valeur du potentiel redox hpatique. Conclusion : Nos rsultats suggrent que lascorbylperoxyde est lagent actif de la NP conduisant au dveloppement de la DBP. Ainsi la correction des bas niveaux de glutathion induits par les peroxydes de la NP favorise la dtoxification des peroxydes et la correction du potentiel redox pulmonaire ; ce qui a protg les poumons des effets dltres de la NP en outrepassant linhibition de la MAT hpatique. Nos rsultats sont d'une grande importance car ils donnent de l'espoir pour une prvention possible de la DBP.
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De nouveaux modles cellulaires in vitro par transfert de milieu et par coculture ont t mis au point afin dvaluer la capacit des HDL liminer lexcs de cholestrol des tissus priphriques et de le transporter vers le foie afin dtre excrt par le foie, un processus nomm le transport inverse du cholestrol (TIC). Le systme cellulaire par transfert in vitro o des macrophages J774 sont gorgs de LDL actyles et marqus au 3H-cholestrol a t pralablement tabli afin de mesurer par scintillation lefflux de cholestrol marqu vers le milieu de culture contenant des accepteurs de cholestrol. Ce milieu conditionn est transfr sur des cellules HepG2 afin dtudier linflux du cholestrol marqu. Ce dernier nous permet dobserver un transport de cholestrol de 25 % hors des J774 et un transport de 39 000 cpm dans les HepG2 en utilisant un milieu contenant 2 % de srums humains mis en commun. Une stimulation des cellules J774 par lAMPc augmente lefflux et linflux denviron 45 %. Des tests de preuve de concept ont t effectus sur le systme cellulaire par co-culture qui utilise des chambres de Boyden o les J774 sont localises au fond dun puits et les HepG2 dans un insert, et o le milieu est partag entre les deux types cellulaires. On a dtermin quune confluence densit de 60 000 cellules/cm2 sur un insert constitu dune membrane de polyester avec des pores de 3,0 m, sans autre revtement, permet dobserver un influx spcifique au srum denviron 6 000 cpm associs aux cellules HepG2, o 50 % des comptes radioactifs sont dans les cellules et lautre moiti prsente la surface cellulaire.
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CD73 est un ecto-enzyme qui a t associ la suppression de l'immunit anti-tumorale. Ses valeurs pronostiques et thrapeutiques ont t mises de l'avant dans plusieurs types de cancer. La premire hypothse du projet est que l'expression de CD73 dans la tumeur prdit le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. L'expression de CD73 a t tudie par immunofluorescence dans des chantillons de tumeur. Puis, des analyses univaries et multivaries ont t conduites pour dterminer si l'expression de CD73 permet de prdire la rcidive biochimique des patients. Nous avons dtermin que CD73 prdit indpendamment le pronostic des patients atteints du cancer de la prostate. De plus, nous avons dtermin que son expression dans le tissu normal adjacent ou dans la tumeur prdit diffremment la survenue de la rcidive biochimique. La deuxime hypothse est que l'inhibition de CD73 permet d'amliorer l'efficacit d'un vaccin thrapeutique contre le cancer de la prostate. L'effet d'un vaccin de type GVAX a t tudi dans des souris CD73KO ou en combinaison avec un anticorps ciblant CD73. Nous avons observ que l'efficacit du vaccin tait augmente dans les souris o CD73 tait absent. Cependant, la combinaison avec l'anti-CD73 n'a pas permis d'amliorer l'efficacit.
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Le cancer pulmonaire est la principale cause de dcs parmi tous les cancers au Canada. Le pronostic est gnralement faible, de l'ordre de 15% de taux de survie aprs 5 ans. Les dplacements internes des structures anatomiques apportent une incertitude sur la prcision des traitements en radio-oncologie, ce qui diminue leur efficacit. Dans cette optique, certaines techniques comme la radio-chirurgie et la radiothrapie par modulation de l'intensit (IMRT) visent amliorer les rsultats cliniques en ciblant davantage la tumeur. Ceci permet d'augmenter la dose reue par les tissus cancreux et de rduire celle administre aux tissus sains avoisinants. Ce projet vise mieux valuer la dose relle reue pendant un traitement considrant une anatomie en mouvement. Pour ce faire, des plans de CyberKnife et d'IMRT sont recalculs en utilisant un algorithme Monte Carlo 4D de transport de particules qui permet d'effectuer de l'accumulation de dose dans une gomtrie dformable. Un environnement de simulation a t dvelopp afin de modliser ces deux modalits pour comparer les distributions de doses standard et 4D. Les dformations dans le patient sont obtenues en utilisant un algorithme de recalage dformable d'image (DIR) entre les diffrentes phases respiratoire gnres par le scan CT 4D. Ceci permet de conserver une correspondance de voxels voxels entre la gomtrie de rfrence et celles dformes. La DIR est calcule en utilisant la suite ANTs (Advanced Normalization Tools) et est base sur des diffomorphismes. Une version modifie de DOSXYZnrc de la suite EGSnrc, defDOSXYZnrc, est utilise pour le transport de particule en 4D. Les rsultats sont compars une planification standard afin de valider le modle actuel qui constitue une approximation par rapport une vraie accumulation de dose en 4D.
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Le syndrome de Leigh version canadienne-franaise (LSFC) est une maladie autosomale rcessive cause par une mutation du gne LRPPRC, encodant une protine du mme nom. LRPPRC est implique dans la traduction des gnes mitochondriaux qui encodent certains complexes de la chaine respiratoire. Les rpercussions biochimiques incluent un dficit tissu spcifique de la cytochrome c oxydase (COX), principalement dans le foie et le cerveau, et la survenue de crises dacidose fatales chez 80 % des enfants atteints avant lge de 3-4 ans. Lidentification doptions thrapeutiques demeure encore un dfi de taille et ceci est en partie reli au manque de connaissances des fonctions biologiques de LRPPRC et des mcanismes impliqus dans la pathogense du LSFC, au niveau des dysfonctions mitochondriales rsultantes. Afin dtudier ces mcanismes, le consortium de lacidose lactique, dont fait partie notre laboratoire, a rcemment dvelopp un modle murin portant une ablation de LRPPRC spcifique au foie (souris H-Lrpprc-/-). Lobjectif principal est de dterminer si ce modle reproduit le phnotype pathologique observ dans les cultures de fibroblastes humains issus de biopsies de peau de patients LSFC. Dans le cadre des travaux de ce mmoire, nous avons amorc la caractrisation de ce nouveau modle, en examinant le phnotype gnral, lhistopathologie hpatique et les fonctions mitochondriales, et en nous focalisant principalement sur les fonctions respiratoires et la capacit oxyder divers types de substrats. Nous avons observ un retard de croissance, une hpatomgalie ainsi que plusieurs anomalies histologiques du foie chez la souris HLrpprc-/-. De plus, lablation de LRPPRC induit un dficit du complexe IV, mais aussi de lATP synthase, et affecte loxydation des acides gras longues chaines. la lumire de ces rsultats, nous croyons que le modle murin H-Lrpprc-/- contribuera lavancement des connaissances gnrales sur LRPPRC, nous permettant de mieux comprendre linfluence de la protine sur les fonctions mitochondriales.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Thse numrise par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
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Mmoire numris par la Direction des bibliothques de l'Universit de Montral.
