219 resultados para Aiguille sous le derme


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Ce mémoire de maîtrise traite de la théorie de la ruine, et plus spécialement des modèles actuariels avec surplus dans lesquels sont versés des dividendes. Nous étudions en détail un modèle appelé modèle gamma-omega, qui permet de jouer sur les moments de paiement de dividendes ainsi que sur une ruine non-standard de la compagnie. Plusieurs extensions de la littérature sont faites, motivées par des considérations liées à la solvabilité. La première consiste à adapter des résultats d’un article de 2011 à un nouveau modèle modifié grâce à l’ajout d’une contrainte de solvabilité. La seconde, plus conséquente, consiste à démontrer l’optimalité d’une stratégie de barrière pour le paiement des dividendes dans le modèle gamma-omega. La troisième concerne l’adaptation d’un théorème de 2003 sur l’optimalité des barrières en cas de contrainte de solvabilité, qui n’était pas démontré dans le cas des dividendes périodiques. Nous donnons aussi les résultats analogues à l’article de 2011 en cas de barrière sous la contrainte de solvabilité. Enfin, la dernière concerne deux différentes approches à adopter en cas de passage sous le seuil de ruine. Une liquidation forcée du surplus est mise en place dans un premier cas, en parallèle d’une liquidation à la première opportunité en cas de mauvaises prévisions de dividendes. Un processus d’injection de capital est expérimenté dans le deuxième cas. Nous étudions l’impact de ces solutions sur le montant des dividendes espérés. Des illustrations numériques sont proposées pour chaque section, lorsque cela s’avère pertinent.

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La diminution des doses administrées ou même la cessation complète d'un traitement chimiothérapeutique est souvent la conséquence de la réduction du nombre de neutrophiles, qui sont les globules blancs les plus fréquents dans le sang. Cette réduction dans le nombre absolu des neutrophiles, aussi connue sous le nom de myélosuppression, est précipitée par les effets létaux non spécifiques des médicaments anti-cancéreux, qui, parallèlement à leur effet thérapeutique, produisent aussi des effets toxiques sur les cellules saines. Dans le but d'atténuer cet impact myélosuppresseur, on administre aux patients un facteur de stimulation des colonies de granulocytes recombinant humain (rhG-CSF), une forme exogène du G-CSF, l'hormone responsable de la stimulation de la production des neutrophiles et de leurs libération dans la circulation sanguine. Bien que les bienfaits d'un traitement prophylactique avec le G-CSF pendant la chimiothérapie soient bien établis, les protocoles d'administration demeurent mal définis et sont fréquemment déterminés ad libitum par les cliniciens. Avec l'optique d'améliorer le dosage thérapeutique et rationaliser l'utilisation du rhG-CSF pendant le traitement chimiothérapeutique, nous avons développé un modèle physiologique du processus de granulopoïèse, qui incorpore les connaissances actuelles de pointe relatives à la production des neutrophiles des cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. À ce modèle physiologique, nous avons intégré des modèles pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) de deux médicaments: le PM00104 (Zalypsis®), un médicament anti-cancéreux, et le rhG-CSF (filgrastim). En se servant des principes fondamentaux sous-jacents à la physiologie, nous avons estimé les paramètres de manière exhaustive sans devoir recourir à l'ajustement des données, ce qui nous a permis de prédire des données cliniques provenant de 172 patients soumis au protocol CHOP14 (6 cycles de chimiothérapie avec une période de 14 jours où l'administration du rhG-CSF se fait du jour 4 au jour 13 post-chimiothérapie). En utilisant ce modèle physio-PK/PD, nous avons démontré que le nombre d'administrations du rhG-CSF pourrait être réduit de dix (pratique actuelle) à quatre ou même trois administrations, à condition de retarder le début du traitement prophylactique par le rhG-CSF. Dans un souci d'applicabilité clinique de notre approche de modélisation, nous avons investigué l'impact de la variabilité PK présente dans une population de patients, sur les prédictions du modèle, en intégrant des modèles PK de population (Pop-PK) des deux médicaments. En considérant des cohortes de 500 patients in silico pour chacun des cinq scénarios de variabilité plausibles et en utilisant trois marqueurs cliniques, soient le temps au nadir des neutrophiles, la valeur du nadir, ainsi que l'aire sous la courbe concentration-effet, nous avons établi qu'il n'y avait aucune différence significative dans les prédictions du modèle entre le patient-type et la population. Ceci démontre la robustesse de l'approche que nous avons développée et qui s'apparente à une approche de pharmacologie quantitative des systèmes (QSP). Motivés par l'utilisation du rhG-CSF dans le traitement d'autres maladies, comme des pathologies périodiques telles que la neutropénie cyclique, nous avons ensuite soumis l'étude du modèle au contexte des maladies dynamiques. En mettant en évidence la non validité du paradigme de la rétroaction des cytokines pour l'administration exogène des mimétiques du G-CSF, nous avons développé un modèle physiologique PK/PD novateur comprenant les concentrations libres et liées du G-CSF. Ce nouveau modèle PK a aussi nécessité des changements dans le modèle PD puisqu’il nous a permis de retracer les concentrations du G-CSF lié aux neutrophiles. Nous avons démontré que l'hypothèse sous-jacente de l'équilibre entre la concentration libre et liée, selon la loi d'action de masse, n'est plus valide pour le G-CSF aux concentrations endogènes et mènerait en fait à la surestimation de la clairance rénale du médicament. En procédant ainsi, nous avons réussi à reproduire des données cliniques obtenues dans diverses conditions (l'administration exogène du G-CSF, l'administration du PM00104, CHOP14). Nous avons aussi fourni une explication logique des mécanismes responsables de la réponse physiologique aux deux médicaments. Finalement, afin de mettre en exergue l’approche intégrative en pharmacologie adoptée dans cette thèse, nous avons démontré sa valeur inestimable pour la mise en lumière et la reconstruction des systèmes vivants complexes, en faisant le parallèle avec d’autres disciplines scientifiques telles que la paléontologie et la forensique, où une approche semblable a largement fait ses preuves. Nous avons aussi discuté du potentiel de la pharmacologie quantitative des systèmes appliquées au développement du médicament et à la médecine translationnelle, en se servant du modèle physio-PK/PD que nous avons mis au point.

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FTY720 (aussi connu sous le nom de Fingolimod ou Gilenya) agit sur les récepteurs sphingosine-1-phosphate (S1P) et induit la suppression du système immunitaire (immunosuppression). Cette molécule est reconnue pour avoir une activité contre plusieurs cellules cancéreuses. Cette activité est indépendante de l’action sur les récepteurs S1P et on attribue plutôt la mort (apoptose) des cellules cancéreuse à la capacité que possède la molécule à réduire le transport des nutriments dans la cellule. Toutefois, malgré ses nombreux avantages, FTY720 ne peut pas être utilisé afin de traiter des humains puisque l’activation secondaire des récepteurs S1P1 et S1P3 mènent à une diminution du rythme cardiaque (bradycardie) chez les patients. Notre groupe s’est donc concentré sur la synthèse d’analogues qui potentiellement n’activeraient pas le récepteur S1P tout en gardant une activité biologique contre plusieurs cellules cancéreuses. Malgré le fait que nos analogues agissent également sur la diminution du transport des nutriments dans les cellules, nous ne connaissons pas le mécanisme d’action par lequel ceux-ci agissent. Au passage, le projet de recherche ci-présenté nous aura par ailleurs permis de développer une grande variété de sondes photo-actives dans l’espoir d’isoler une ou plusieurs protéines qui seraient impliquées dans le mécanisme d’action.

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L’ostéoporose est une maladie caractérisée par une faible masse osseuse et une détérioration du tissu osseux. Cette condition entraîne une plus grande fragilité osseuse et des risques de fractures. Plusieurs études ont associé l’ostéoporose à la faible densité osseuse des mandibules, à la perte d’attache parodontale, à l’augmentation de la hauteur de la crête alvéolaire et à la chute des dents. Cette étude vise à comprendre les mécanismes sous-jacents cette perte osseuse. En effet, au cours du développement des souris, PITX1 joue un rôle clé dans l'identité des membres postérieurs et dans le bon développement des mandibules et des dents. Son inactivation complète chez la souris mène à un phénotype squelettique sévère. Tandis que, son inactivation partielle provoque des symptômes apparentés à l'arthrose avec une augmentation de la masse osseuse au niveau de l’os cortical et de l’os trabéculaire. Inversement, une étude antérieure chez des jumelles monozygotiques discordantes pour l’ostéoporose, montrent une augmentation d’environ 8.6 fois du niveau d’expression du gène Pitx1 chez la jumelle ostéoporotique. Collectivement, ces données nous ont poussés à investiguer sur lele du facteur de transcription PITX1 dans le métabolisme osseux normal et pathologique. Dans ce contexte, des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 sur-exprimant Pitx1 spécifiquement dans le tissu osseux sous le promoteur du collagène de type-I (fragment 2.1kpb) ont été générées et phénotypiquement caractérisées. Ces résultats ont révelé que les souris transgéniques Col1α1-Pitx1 présentaient un phénotype similaire à celui des patients ostéoporotiques accompagné d'une perte de dents et des problèmes dentaires et parodontaux. De plus, cette étude a révélé que la surexpression de Pitx1 induit une altération de l’homéostasie osseuse via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique. Cette hypothèse a été appuyée par le fait que le traitement des souris transgéniques Col1α1-Pitx1 avec du chlorure de lithium, un activateur de la voie Wnt canonique, prévient le phénotype ostéoporotique chez ces souris. Finalement, cette étude établit un rôle crucial de PITX1 dans la régulation de la masse osseuse et une implication possible dans l’ostéoporose et les maladies parodontales via l’inactivation de la voie de signalisation Wnt/β-caténine canonique.

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Durant les années 1950, les autorités municipales, sous la pression du département de la police, ont demandé le déboisement d’une section du parc du Mont-Royal. Cette section, communément appelée la « Jungle » et principalement composée de broussailles, de buissons et d’arbres, était fréquentée par une clientèle considérée comme indésirable. Cette dernière comprenait, essentiellement, des alcooliques, des voyous, des pervers, et, surtout, des homosexuels. Leur éradication s’est alors déployée selon un plan en trois étapes qui avait pour objectif de simplifier les techniques de surveillance utilisées par le département de la police. D’abord, une augmentation de l’éclairage, puis, le déboisement de la « Jungle », et, finalement, la construction d’une route, aujourd’hui connue sous le nom de Camillien-Houde. Le parc devenait ainsi plus accessible et plus sécuritaire. Les coupes, que l’on a appelées les « coupes de la moralité », ont eu un effet considérable sur l’environnement et la composition écologique du parc, donnant, entre autres, aux Montréalais, l’impression que le parc était devenu chauve (ce qui lui conféra d’ailleurs le surnom de Mont Chauve). Les transformations du parc du Mont-Royal n’étaient cependant pas limitées à sa Jungle. En fait, des modifications furent aussi mises en application dans d’autres sections considérées comme sous-développées. La métamorphose du parc et de sa « Jungle » était un acte de développement caractéristique de l’ère moderniste de la planification du Montréal d’après-guerre. La re-planification du parc du Mont-Royal témoigne ainsi d’une volonté sans bornes des autorités d’instaurer la moralité et la modernité dans la ville, volonté qui aura pour conséquence d’altérer la composition écologique du parc. C’est ce qui sera à l’origine d’une campagne nommée « Save-the-Mountain Movement », qui a cherché à empêcher la modernisation de l’espace et milité pour la réhabilitation du parc en tant que boisé paisible.

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Le Programme des aides familiales résidantes (PAFR) a été en vigueur de 1992 jusqu’au 30 novembre 2014. Il s’agit d’un programme fédéral canadien par lequel des femmes originaires des Philippines en majorité et ayant obtenu un diplôme d’études postsecondaires migraient partout au Canada. Sous ce programme, celles-ci se retrouvaient avec un statut de migrante temporaire. Elles avaient la possibilité d’obtenir leur résidence permanente après avoir complété 24 mois de travail en tant qu’aides familiales. Elles devaient travailler au domicile privé d’un employeur dont le nom était inscrit sur leur permis de travail, chez qui elles avaient aussi l’obligation de résidence. En travaillant en tant qu’aides familiales résidantes, ces femmes étaient et sont toujours placées dans une situation de déqualification professionnelle inévitable qui semble se prolonger à long terme. Cette situation est notamment attribuable à la non-reconnaissance de leurs qualifications étrangères ainsi qu’à la structure du PAFR. Cette recherche porte donc sur le parcours de requalification professionnelle de ces migrantes, que certaines utilisent comme stratégie pour remédier à cette situation. En plus de s’intéresser à leur période de travail en tant qu’aides familiales résidantes, cette recherche étudie le parcours de requalification professionnelle en quatre étapes : la décision de participer à la formation ; le choix de l’orientation professionnelle ; le déroulement des études ; l’accès à un emploi correspondant à la formation. L’objectif est de connaître l’impact qu’aura le passage de celles-ci par le PAFR, sur leur parcours de requalification. Les résultats obtenus à l’aide de onze entretiens semi-dirigés, avec des femmes étant venues à Montréal par le programme, montrent qu’à long terme, le diplôme obtenu localement peut améliorer une situation professionnelle, mais ce n’est pas une garantie. Des obstacles comme l’isolement ainsi que l’impossibilité pour ces femmes de se construire un capital financier et social persistent et affectent toutes celles ayant migré sous le programme, qu’elles aient fait un retour aux études ou non.

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Les cellules épithéliales qui produisent l’émail, les améloblastes, sont séparées de l'émail au niveau de la zone de maturation par une membrane basale spécialisée (MBS) enrichie en laminine 332 (LM-332). Cette protéine hétérotrimérique (composée des chaînes α3, ß3 et γ2) assure l'intégrité structurelle des membranes basales (MB) et influence divers processus cellulaires épithéliaux tels que l'adhésion et la différenciation cellulaire. Des modèles de souris « knockout » (KO), où les gènes codant pour LM-332 ont été supprimés, meurent peu après la naissance. Néanmoins, ce phénotype létal peut être contourné en substituant chez la souris le gène produisant la chaîne γ2 de la laminine (LAMC2) par sa forme humaine, sous le contrôle de l’expression du promoteur-rtTA, de la cytokératine 14, inductible par la prise de doxycycline (Dox) - (Tet-on). Le but de ce projet est d’examiner si l’utilisation de cette protéine humaine chez la souris a un effet sur la structuration de la MBS ainsi que sur la maturation de l'émail. La phase de maturation de l’organe de l’émail chez la souris transgénique a été sévèrement altérée par rapport à une souris normale (WT). La MBS n’est plus visible, une matrice dystrophique s’est formée dans la couche d'émail dans la phase de maturation, et la présence d’une matrice résiduelle de l'émail est observée durant la phase tardive de maturation. Des micro-analyses tomographiques ont révélé une usure excessive des surfaces occlusales des molaires, un écroulement de l'émail sur les pointes des incisives et une hypominéralisation de l'émail. Cependant, aucune altération structurale due à cette recombinaison transgénique n’a été observée dans d'autres sites épithéliaux, tels que la peau, le palais et la langue. Ces résultats indiquent que, bien que ce modèle de souris humanisée soit capable de rétablir ses fonctions dans divers tissus épithéliaux, il est incapable de soutenir la structuration d'une MBS à l'interface entre les améloblastes et l’émail en maturation. Cet échec peut être lié à la composition spécifique de la MBS dans la phase de maturation et supporte l’hypothèse que la MBS est essentielle pour la maturation adéquate de l'émail.

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L’actualité juridique européenne et française en matière de développement durable conduit à un paradoxe. D’un côté, il ne peut être nié que le développement durable imprègne tant le droit européen que français. Illustration prise des évolutions récentes du droit français des affaires, force est de constater que le développement durable est devenu une réalité incontournable sur la scène juridique. D’un autre côté, le développement durable est source d’interrogations. Premièrement, sa place sur l’échiquier européen se révèle incertaine. Deuxièmement, cette notion s’entoure de brume lorsqu’il s’agit de la définir précisément. Malgré ces interrogations qui demeurent, le développement durable est omniprésent et contribue chaque à faire évoluer le droit et ce, au point qu’il est possible d’affirmer que le siècle qui s’annonce est bel et bien celui du développement durable.

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Les fichiers qui accompagnent le document incluent une archive .jar du zoom-éditeur (qui peut être lancé via un browser) et des exemples de z-textes réalisés avec ce logiciel.

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Les avocats, praticiens et universitaires qui sont engagés dans le droit des transports internationaux de marchandises par mer ont l’habitude de travailler avec un régime complexe de responsabilité du transporteur maritime. La coexistence de plusieurs conventions régissant ce régime et l’imprécision des textes de ces différentes législations rendent leur application difficile d’où l’échec permanent du voeu d’uniformisation de ce droit. En premier lieu, nous retrouvons le régime de base celui de la Convention de Bruxelles sur l’unification de certaines règles en matière de connaissement, ratifiée le 25 août 1924 et ses Protocoles modificatifs annexés en 1968 et 1979. Il s’agit d’un régime fondé sur la présomption de responsabilité comprenant une liste de cas exonératoires appelés « cas exceptés ». En second lieu figurent les Règles de Hambourg, édictées en 1978, qui établissent un régime basé sur la présomption de faute du transporteur à l’exception de deux cas exonératoires : l’incendie et l’assistance ou la tentative de sauvetage. Enfin, apparaît la Convention sur le contrat de transport international de marchandises effectué entièrement ou partiellement par mer, adoptée par les Nations unies en 2009, sous l’appellation « Les Règles de Rotterdam », qui adopte un régime de responsabilité « particulier ». Cette étude a tenté d’analyser ces mécanismes juridiques mis en place. Pour ce faire, nous nous sommes concentrées sur les sources du dysfonctionnement de ces régimes, afin de favoriser le développement d’initiatives d’uniformisation des règles de responsabilité du propriétaire du navire. L’analyse des textes positifs, de la doctrine et de la jurisprudence, nous a permis de constater que les différentes approches du régime juridique du transporteur maritime des marchandises sous ces différentes législations ne garantissent pas la prévisibilité et la sécurité juridiques recherchées par les différents acteurs maritimes. Par conséquent, l’absence d’un régime cohérent et unifié a créé des incertitudes au sein de la communauté maritime internationale et au sein des tribunaux en cas de litige. Pour surmonter cette réalité complexe, notre thèse propose une approche qui pourra simplifier ce régime, l’approche objective.

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Cette recherche part du constat de l’utilisation des nouvelles technologies qui se généralise dans l’enseignement universitaire (tant sur campus qu’en enseignement à distance), et traite cette question sous trois aspects institutionnel, pédagogique et technologique. La recherche a été menée à travers quinze universités canadiennes où nous avons interrogé vingt-quatre universitaires, nommément des responsables de centres de pédagogie universitaire et des experts sur la question de l’intégration des technologies à l’enseignement universitaire. Pour le volet institutionnel, nous avons eu recours à un cadre théorique qui met en relief le changement de structure et de fonctionnement des universités à l’ère d’Internet, suivant le modèle théorique de l’Open System Communications Net de Kershaw et Safford (1998, 2001). Les résultats, à l’aune de ce modèle, confirment que les universités conventionnelles sont dans une phase de transformation due à l’utilisation des technologies de l'information et de la communication (TIC). De plus, les cours hybrides, la bimodalité, des universités entièrement à distance visant une clientèle estudiantine au-delà des frontières régionales et nationales, des universités associant plusieurs modèles, des universités fonctionnant à base d’intelligence artificielle, sont les modèles principaux qui ont la forte possibilité de s’imposer dans le paysage universitaire nord-américain au cours des prochaines décennies. Enfin, à la lumière du modèle théorique, nous avons exploré lele de l’université, ainsi en transformation, au sein de la société tout comme les rapports éventuels entre les institutions universitaires. S’agissant de l’aspect pédagogique, nous avons utilisé une perspective théorique fondée sur le modèle du Community of Inquiry (CoI) de Garrison, Anderson et Archer (2000), revu par Vaughan et Garrison (2005) et Garrison et Arbaugh (2007) qui prône notamment une nouvelle culture de travail à l’université fondée sur trois niveaux de présence. Les résultats indiquent l’importance d’éléments relatifs à la présence d’enseignement, à la présence cognitive et à la présence sociale, comme le suggère le modèle. Cependant, la récurrence -dans les trois niveaux de présence- de certains indicateurs, suggérés par les répondants, tels que l’échange d’information, la discussion et la collaboration, nous ont amenés à conclure à la non-étanchéité du modèle du CoI. De plus, certaines catégories, de par leur fréquence d’apparition dans les propos des interviewés, mériteraient d’avoir une considération plus grande dans les exigences pédagogiques que requiert le nouveau contexte prévalant dans les universités conventionnelles. C’est le cas par exemple de la catégorie « cohésion de groupe ». Enfin, dans le troisième volet de la recherche relatif à la dimension technologique, nous nous sommes inspirés du modèle théorique d’Olapiriyakul et Scher (2006) qui postule que l’infrastructure dans l’enseignement doit être à la fois une technologie pédagogique et une technologie d’apprentissage pour les étudiants (instructional technology and student learning technology). Partant de cette approche, le volet technologique de notre recherche a consisté à identifier les fonctionnalités exigées de la technologie pour induire une évolution institutionnelle et pédagogique. Les résultats à cet égard ont indiqué que les raisons pour lesquelles les universités choisissent d’intégrer les TIC à l’enseignement ne sont pas toujours d’ordre pédagogique, ce qui explique que la technologie elle-même ne revête pas forcément les qualités a priori requises pour une évolution pédagogique et institutionnelle. De ce constat, les technologies appropriées pour une réelle évolution pédagogique et institutionnelle des universités ont été identifiées.

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La sous-traitance est une pratique constante dans le domaine de la construction, en raison de ses atouts économiques et techniques. Par cette pratique, les sous-traitants effectuent des travaux sans être, sur le plan juridique, liés contractuellement au maître de l’ouvrage. Comment assurer le paiement de leurs créances, eu égard au risque de défaillance de l'entrepreneur. Le législateur a prévu un régime légal de protection et la pratique a élaboré des mécanismes. Le régime légal, bien qu’il assure efficacement la protection des créances des sous-traitants, comporte certaines faiblesses dans son application qui peuvent causer des inconvénients aux sous-traitants et au propriétaire. L’assurance de titres et des retenues de fonds par l’institution financière ou le notaire peuvent pallier ces difficultés pour le propriétaire. Les mécanismes de protection élaborés par la pratique, tels que le cautionnement et les garanties monétaires, accroissent la protection des sous-traitants lorsqu’ils sont utilisés parallèlement au régime légal et profitent au propriétaire.

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Objectif : Déterminer la fiabilité et la précision d’un prototype d’appareil non invasif de mesure de glucose dans le tissu interstitiel, le PGS (Photonic Glucose Sensor), en utilisant des clamps glycémiques multi-étagés. Méthodes : Le PGS a été évalué chez 13 sujets avec diabète de type 1. Deux PGS étaient testés par sujet, un sur chacun des triceps, pour évaluer la sensibilité, la spécificité, la reproductibilité et la précision comparativement à la technique de référence (le Beckman®). Chaque sujet était soumis à un clamp de glucose multi-étagé de 8 heures aux concentrations de 3, 5, 8 et 12 mmol/L, de 2 heures chacun. Résultats : La corrélation entre le PGS et le Beckman® était de 0,70. Pour la détection des hypoglycémies, la sensibilité était de 63,4%, la spécificité de 91,6%, la valeur prédictive positive (VPP) 71,8% et la valeur prédictive négative (VPN) 88,2%. Pour la détection de l’hyperglycémie, la sensibilité était de 64,7% et la spécificité de 92%, la VPP 70,8% et la VPN : 89,7%. La courbe ROC (Receiver Operating Characteristics) démontrait une précision de 0,86 pour l’hypoglycémie et de 0,87 pour l’hyperglycémie. La reproductibilité selon la « Clark Error Grid » était de 88% (A+B). Conclusion : La performance du PGS était comparable, sinon meilleure que les autres appareils sur le marché(Freestyle® Navigator, Medtronic Guardian® RT, Dexcom® STS-7) avec l’avantage qu’il n’y a pas d’aiguille. Il s’agit donc d’un appareil avec beaucoup de potentiel comme outil pour faciliter le monitoring au cours du traitement intensif du diabète. Mot clés : Diabète, diabète de type 1, PGS (Photonic Glucose Sensor), mesure continue de glucose, courbe ROC, « Clark Error Grid».