Modulation des neurones dopaminergiques du mésencéphale par la neurotensine

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Étude du rôle des domaines structuraux et du motif de ciblage YXXO dans le transport intracellulaire et de l'activité fusogénique de la gp41 du VIH-1

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Régulation épigénétique de la défense antioxydante et de l'Angiopoietin-like 2 dans le contexte du vieillissement et des maladies cardiovasculaires

Suite à l’exposition à des facteurs de risque incluant la malnutrition, la dyslipidémie, la sédentarité et les désordres métaboliques, les maladies cardiovasculaires (MCV) sont caractérisées par un état pro-oxydant et pro-inflammatoire, et une dérégulation de l’expression de divers facteurs responsables de l’homéostasie de l’environnement rédox et inflammatoire. L’implication d’enzymes antioxydantes telles que les superoxyde dismutases (SOD) et les glutathion peroxydases (Gpx), ainsi que la contribution de médiateurs pro-inflammatoires tels que l’angiopoietin-like 2 (Angptl2) ont été rapportées dans le cadre des MCV. Toutefois, les mécanismes moléculaires sensibles aux facteurs de risque et menant au développement des MCV sont peu connus. L’épigénétique est un mécanisme de régulation de l’expression génique sensible aux stimuli extracellulaires et pourrait donc contribuer au développement des MCV. La méthylation de l’ADN est un des mécanismes épigénétiques pouvant varier tant de manière gène-spécifique qu’à l’échelle génomique, et la conséquence de tels changements sur l’expression des gènes ciblés dépend du site de méthylation. Puisqu’il a été démontré que des variations au niveau de la méthylation de l’ADN peuvent être associées à divers contextes pathologiques incluant les MCV, le but de nos travaux était d’étudier le lien entre la méthylation de gènes antioxydants et pro-inflammatoires avec leurs répercussions fonctionnelles biologiques en présence de facteurs de risques associés aux MCV, tels que le vieillissement, la dyslipidémie et la sédentarité. Dans la première étude, nous avons observé que dans l’artère fémorale de souris vieillissantes, la méthylation au niveau du promoteur du gène Sod2, codant pour l’enzyme antioxydante superoxyde dismutase de type 2 (SOD2 ou MnSOD), diminue avec l’âge. Ceci serait associé à l’induction de l’expression de MnSOD, renforçant ainsi la défense antioxydante endogène. Le vieillissement étant associé à une accumulation de la production de radicaux libres, nous avons étudié la vasodilatation dépendante de l’endothélium qui est sensible au stress oxydant. Nous avons observé que la capacité vasodilatatrice globale a été maintenue chez les souris âgées, aux dépens d’une diminution des facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium (EDHF) et d’une contribution accentuée de la voie du monoxyde d’azote (NO). Nous avons ensuite utilisé deux approches visant à réduire les niveaux de stress oxydant in vivo, soit la supplémentation avec un antioxydant, la catéchine, et l’exposition chronique à de l’exercice physique volontaire. Ces interventions ont permis de prévenir à la fois les changements au niveau de la fonction endothéliale et de l’hypométhylation de Sod2. Cette première étude démontre donc la sensibilité de la méthylation de l’ADN à l’environnement rédox. Dans la deuxième étude, nous avons démontré une régulation de l’expression de l’enzyme antioxydante glutathion peroxydase 1 (Gpx1) en lien avec la méthylation de son gène codant, Gpx1, dans un contexte de dyslipidémie sévère. Nos résultats démontrent que dans le muscle squelettique de souris transgéniques sévèrement dyslipidémiques (LDLr-/-; hApoB+/+), Gpx1 est hyperméthylé, ce qui diminue l’expression de Gpx1 et affaiblit la défense antioxydante endogène. Chez ces souris, l’exercice physique chronique a permis d’augmenter l’expression de Gpx1 en lien avec une hypométhylation transitoire de son gène. Cette étude démontre que le stress oxydant associé à la dyslipidémie sévère altère les mécanismes de défense antioxydante, en partie via un mécanisme épigénétique. De plus, on observe également que l’exercice physique permet de renverser ces effets et peut induire des changements épigénétiques, mais de manière transitoire. La troisième étude avait pour but d’étudier la régulation de l’Angptl2, une protéine circulante pro-inflammatoire, dans le contexte des MCV. Nous avons observé que chez des patients coronariens, la concentration circulante d’Angptl2 est significativement plus élevée que chez des sujets sains et ce, en lien avec une hypométhylation de son gène, ANGPTL2, mesurée dans les leucocytes circulants. Nous sommes les premiers à démontrer qu’en réponse à l’environnement pro-inflammatoire associé à une MCV, l’expression de l’Angptl2 est stimulée par un mécanisme épigénétique. Nos études ont permis d’identifier des nouvelles régions régulatrices différentiellement méthylées situées dans les gènes impliqués dans la défense antioxydante, soit Sod2 en lien avec le vieillissement et Gpx1 en lien avec la dyslipidémie et l’exercice. Nous avons également démontré un mécanisme de régulation de l’Angptl2 dépendant de la méthylation d’ANGPTL2 et ce, pour la première fois dans un contexte de MCV. Ces observations illustrent la nature dynamique de la régulation épigénétique par la méthylation de l’ADN en réponse aux stimuli environnementaux. Nos études contribuent ainsi à la compréhension et l’identification de mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du phénotype pathologique suite à l’exposition aux facteurs de risque, ce qui ouvre la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.

La démocratie et ses institutions : comment les institutions perçoivent et transforment les questions de politiques publiques

Cette thèse porte sur les fondements philosophiques des institutions démocratiques canadiennes et analyse comment leur conception réelle contribue à les atteindre. Pour passer de la théorie à la pratique, la démocratie doit être institutionnalisée. Les institutions ne sont pas que de simples contraintes sur les actions du gouvernement. Elles incarnent des normes démocratiques. Cependant, les théories démocratiques contemporaines sont souvent abstraites et désincarnées. Alors qu’elles étudient les fondements normatifs de la démocratie en général, elles réfléchissent rarement sur les mécanismes permettant d’atteindre l’idéal démocratique. À l’inverse, la science politique tente de tracer l’ensemble du paysage institutionnel entourant l’action de l’État. Mais l’approche de la science politique a une faiblesse majeure : elle n’offre aucune justification épistémologique ou morale des institutions démocratiques. Cette dichotomie entre les principes et les institutions est trompeuse. Les principes de la démocratie libérale sont incarnés par les institutions. En se concentrant sur les fondements philosophiques des institutions démocratiques et libérales, cette thèse fait revivre une longue tradition d’Aristote à John Stuart Mill et réunissant des penseurs comme Montesquieu et James Madison. Actuellement, la recherche universitaire se détourne encore des questions institutionnelles, sous prétexte qu’elles ne seraient pas assez philosophiques. Cependant, le design institutionnel est une question philosophique. Cette thèse propose des améliorations pour que les institutions démocratiques remplissent leur rôle philosophique de manière plus adéquate. Le suicide médicalement assisté est utilisé comme un exemple de l’influence des institutions sur la démocratie.

« Littérature numérique » : changements et continuité

Les technologies numériques changent-elles vraiment la littérature? Peut-on parler d'une littérature numérique? Y a-t-il opposition entre la littérature papier et la littérature numérique? D'une part, on pourrait dire qu'il n'existe aucune opposition entre ces deux formes de littérature car, dans les faits, il n'y a que des pratiques qui s'inscrivent toujours dans une continuité. D'autre part, on pourrait affirmer qu'au contraire il y a des différences fondamentales dans les pratiques d'écritures, dans les modèles de diffusion et de réception, dans les formats, dans les supports, etc. Cet article explore ces deux perspectives.

Caractérisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de la lidocaïne avec ou sans adrénaline lors d’un bloc paravertébral du plexus brachial chez le chien

Au cours des vingt dernières années, l’anesthésie régionale est devenue, autant en médecine vétérinaire qu’humaine, un outil essentiel à l’élaboration de protocoles analgésiques péri-opératoires. Parmi l’éventail de techniques mises au point en anesthésie canine, le bloc paravertébral du plexus vertébral (PBPB) et sa version modifiée sont d’un grand intérêt pour toute procédure du membre thoracique, dans sa portion proximale. Toutefois, l’essentiel des données publiées à ce jour provient d’études colorimétriques, sans évaluation clinique, et peu d’information est disponible sur les techniques de localisation nerveuse envisageables à ce site. Notre étude visait à décrire une approche échoguidée du PBPB modifié, puis à caractériser ses paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques après administration de lidocaïne (LI) ou lidocaïne adrénalinée (LA). Huit chiens ont été inclus dans un protocole prospectif, randomisé, en aveugle et croisé, réparti sur trois périodes. L’impact pharmacodynamique du bloc effectué avec LI ou LA a été évalué régulièrement pour 180 min suivant son exécution. Le traitement à l’adrénaline n’a pas démontré d’impact significatif (P = 0,845) sur la durée du bloc sensitif, tel qu’évalué par un stimulus douloureux mécanique appliqué aux dermatomes ciblés. À l’opposé, l’atteinte proprioceptive évaluée par la démarche a été trouvée prolongée (P = 0,027) et le bloc moteur mesuré par le pic de force verticale (PVF) au trot sur la plaque de force s’est avéré plus marqué (PVF réduit; P = 0,007) sous LA. À l’arrêt comme au trot, le nadir de la courbe PVF-temps a été trouvé retardé (P < 0,005) et la pente ascendante de retour aux valeurs normales adoucie (P = 0,005). Parallèlement aux évaluations cliniques, des échantillons plasmatiques ont été collectés régulièrement afin de quantifier et décrire le devenir pharmacocinétique de la lidocaïne. Parmi les trois élaborés, un modèle bi-compartimental doté d’une double absorption asynchrone d’ordre zéro a finalement été sélectionné et appliqué aux données expérimentales. Sous LA, la Cmax a été trouvée significativement diminuée (P < 0,001), les phases d’absorption prolongées [P < 0,020 (Dur1) et P < 0,001 (Dur2)] et leurs constantes réduites [P = 0,046(k01) et P < 0,001 (k02)], le tout en concordance avec les effets proprioceptifs et moteurs rapportés. Bien que l’extrapolation du dosage soit maintenant théoriquement envisageable à partir du modèle mis en lumière ici, des études supplémentaires sont encore nécessaires afin d’établir un protocole de PBPB d’intérêt clinique. L’analyse sur plaque de force pourrait alors devenir un outil de choix pour évaluer l’efficacité du bloc dans un cadre expérimental.

An enforced cooperation : understanding scientific assessments in adversarial polities through Quebec shale gas policymaking, 2010-2014

Les biotechnologies, le réchauffement climatique, les ressources naturelles et la gestion des écosystèmes sont tous représentatifs de la “nouvelle politique de la nature” (Hajer 2003), un terme englobant les enjeux marqués par une grande incertitude scientifique et un encadrement réglementaire inadapté aux nouvelles réalités, suscitant de fait un conflit politique hors du commun. Dans l'espoir de diminuer ces tensions et de générer un savoir consensuel, de nombreux gouvernements se tournent vers des institutions scientifiques ad hoc pour documenter l'élaboration des politiques et répondre aux préoccupations des partie-prenantes. Mais ces évaluations scientifiques permettent-elles réellement de créer une compréhension commune partagée par ces acteurs politiques polarisés? Alors que l'on pourrait croire que celles-ci génèrent un climat d'apprentissage collectif rassembleur, un environnement politique conflictuel rend l'apprentissage entre opposant extrêmement improbable. Ainsi, cette recherche documente le potentiel conciliateur des évaluation scientifique en utilisant le cas des gaz de schiste québécois (2010-2014). Ce faisant, elle mobilise la littérature sur les dimensions politiques du savoir et de la science afin de conceptualiser le rôle des évaluations scientifiques au sein d'une théorie de la médiation scientifique (scientific brokerage). Une analyse de réseau (SNA) des 5751 références contenues dans les documents déposés par 268 organisations participant aux consultations publiques de 2010 et 2014 constitue le corps de la démonstration empirique. Précisément, il y est démontré comment un médiateur scientifique peut rediriger le flux d'information afin de contrer l'incompatibilité entre apprentissage collectif et conflit politique. L'argument mobilise les mécanismes cognitifs traditionnellement présents dans la théorie des médiateurs de politique (policy broker), mais introduit aussi les jeux de pouvoir fondamentaux à la circulation de la connaissance entre acteurs politiques.

Identification de protéines impliquées dans la localisation des ARNm au niveau de l'appareil mitotique

La localisation des ARNm au niveau des microtubules et des centrosomes laisse voir le centrosome et le fuseau mitotique comme des complexes ribonucléoprotéiques. Cependant, le mécanisme de localisation des ARNm à ces différentes structures ainsi que leurs fonctions dans la régulation de la mitose restent encore incompris. L’objectif était ici de caractériser des protéines de liaison à l’ARN (RNA Binding Proteins, RBPs) fonctionnellement impliquées dans la localisation des ARNm mitotiques chez la Drosophile et d’évaluer la conservation de la fonction de ces RBPs dans les cellules humaines. La déplétion de RBPs par RNAi générée dans des Drosophiles mutantes résulte en des phénotypes distincts de localisation anormale de l’ARNm centrosomique cen et en des défauts mitotiques différents selon le RBP ciblé, suggérant des fonctions différentes de ces RBPs. De plus, dans les jeunes embryons, les RBPs Bru-2 et Mask semblent être fonctionnellement importants pour la mitose via la régulation de l’ARNm cen, donnant un aperçu de la possible fonction mitotique de RBPs dans la régulation d’un ARN centrosomique. De plus, il a été observé dans un criblage d’immunofluorescence dans des cellules HeLa en métaphase que HNRNPUL1 colocalise au fuseau et aux centrosomes. HNRNPUL1 pourrait être impliqué dans la régulation de l’ARNm CDR2 (orthologue de cen) puisque la déplétion de l’orthologue de HNRNPUL1 dans la Drosophile, CG30122, résulte en une localisation anormale de l’ARNm centrosomique cen.

Impact et résonances du théâtre In-yer-face au Québec : Shopping and Fucking de Mark Ravenhill (adaptation de Christian Lapointe), Faire des enfants d’Éric Noël et En dessous de vos corps je trouverai ce qui est immense et qui ne s’arrête pas de Steve Gagnon.

Le présent mémoire porte sur la présence de la violence et de la sexualité sur la scène théâtrale québécoise, ainsi que sur l’influence du mouvement britannique In-yer-face sur la dramaturgie québécoise contemporaine. Par l’étude comparative des didascalies des textes ainsi que des mises en scènes de trois productions québécoises – soit Shopping and F**king (texte de Mark Ravenhill traduit par Alexandre Lefebvre, mise en scène de Christian Lapointe), Faire des enfants (texte d’Éric Noël, mise en scène de Gaétan Paré) et En dessous de vos corps je trouverai ce qui est immense et qui ne s’arrête pas (texte et mise en scène de Steve Gagnon) –, ce mémoire explore les diverses manières de représenter la violence et la sexualité sur la scène québécoise actuelle. Ce travail dépasse l’étude textuelle, il présente une réflexion sur le théâtre québécois et les nombreuses contraintes auxquelles les artistes doivent faire face lorsqu’ils veulent présenter un spectacle de théâtre comportant des scènes de violence et de sexualité au Québec.

Préférences musicales alternatives et ajustement psychosocial à la fin de l’adolescence : une approche développementale semi-paramétrique

Essai doctoral présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de Docteur en psychologie (D. Psy,), option clinique