La validité diagnostique des tests cliniques et l’efficacité des traitements en réadaptation pour l’instabilité gléno-humérale: Une revue systématique

Travail d'intégration réalisé dans le cadre du cours PHT-6113.

Régulation de la fonction ovarienne par la voie de signalisation des WNTs

Les WNTs sont des glycoprotéines sécrétées impliquées dans plusieurs processus tels que la spécification cellulaire, la prolifération, la différenciation, et beaucoup d’autres. Pour transmettre leur signal, les WNTs se lient aux récepteurs Frizzled (FZD) et au co-récepteur « Low-density-lipoprotein receptor Related Protein » (LRP) 6 ou 5, activant ainsi l’une des trois principales voies de signalisation: la voie de signalisation WNT/β-caténine (voie canonique), la voie « Planar Cell Polarity » (PCP) et la voie WNT/Ca2+ (voies non-canoniques). Des antagonistes de cette voie, les « Secreted Frizzled Related Protein » (SFRPs), peuvent aussi se lier aux WNTs pour empêcher leur liaison aux récepteurs FZDs. Bien que des rôles importants aient été associés à plusieurs composants de la voie des WNTs lors de la régulation de l’ovaire adulte, le fonctionnement exact de cette signalisation reste nébuleux. L’objectif global de cette thèse visait donc à mieux comprendre la voie de signalisation des WNTs au niveau de l’ovaire adulte de souris, par la caractérisation de deux autres composants de cette voie, FZD1 et SFRP4. La création et l’analyse de souris Fzd1 et Sfrp4 KO ont démontré que FZD1 est nécessaire pour la régulation des gènes associés à l’expansion du cumulus, dans le complexe ovocyte-cumulus (COC). Nous avons aussi constaté que SFRP4 avait un rôle à jouer lors de la régulation des gènes associés à l’expansion du cumulus mais cette fois, au niveau des cellules de la granulosa. Finalement, les résultats in vivo et in vitro de cette étude ont suggéré que la voie PCP, contrairement à la voie canonique, pourrait être modulée dans les cellules de la granulosa des souris Sfrp4 KO, possiblement grâce au signal induit par WNT4 et WNT5a. Ces données ont permis de créer un modèle hypothétique représentant la régulation de la signalisation ovarienne par les WNTs. Ce modèle servira de base pour l’élaboration de futurs projets de recherche visant à comprendre davantage la signalisation ovarienne et les possibles effets de sa dérégulation lors de processus pathologiques. Ces connaissances pourront ensuite être appliquées chez l’humain afin de traiter plusieurs maladies ou dérèglements ovariens.

La fonction de l'intervention des tiers en droit judiciaire privé québécois

Cette étude présente une caractérisation du mécanisme procédural de l'intervention des tiers en droit judiciaire privé québécois. Développée en trois volets, elle aborde successivement l'origine historique de l'intervention des tiers, qui révèle sa pérennité et sa longévité (première partie). Un modèle conceptuel de sa forme contemporaine selon lequel son bien-fondé repose sur sa légitimité et son utilité est proposé (deuxième partie). Enfin, une étude critique, dans une perspective sociologique et comparative, de la place de l'intervention des tiers dans les projets de réforme de la procédure civile, expose son incompatibilité avec les modes alternatifs de résolution des conflits et trouve, dans le pouvoir judiciaire de l'ordonner d'office présent la législation étrangère, une assurance contre l'iniquité à laquelle le droit québécois devrait souscrire (troisième partie).

Approximation du calcul de la taille échantillonnale pour les tests à hypothèses multiples lorsque r parmis m hypothèses doivent être significatives

Généralement, dans les situations d’hypothèses multiples on cherche à rejeter toutes les hypothèses ou bien une seule d’entre d’elles. Depuis quelques temps on voit apparaître le besoin de répondre à la question : « Peut-on rejeter au moins r hypothèses ? ». Toutefois, les outils statisques pour répondre à cette question sont rares dans la littérature. Nous avons donc entrepris de développer les formules générales de puissance pour les procédures les plus utilisées, soit celles de Bonferroni, de Hochberg et de Holm. Nous avons développé un package R pour le calcul de la taille échantilonnalle pour les tests à hypothèses multiples (multiple endpoints), où l’on désire qu’au moins r des m hypothèses soient significatives. Nous nous limitons au cas où toutes les variables sont continues et nous présentons quatre situations différentes qui dépendent de la structure de la matrice de variance-covariance des données.

Rôle de l’axe CD40L/CD40 dans les cellules endothéliales progénitrices

Les cellules endothéliales progénitrices («Endothelial Progenitor Cells», EPCs) sont des précurseurs endothéliaux qui possèdent un potentiel considérable dans la réparation et la régénération vasculaire. Dans le contexte des maladies cardiovasculaires, la compréhension du rôle des EPCs dans la régulation de la thrombogenèse et la réparation endothéliale est pertinente et nécessaire pour comprendre leur potentiel thérapeutique. Nous avons rapporté que les EPCs interagissent avec les plaquettes via la P-sélectine et inhibent l’adhésion, l’activation et l’agrégation des plaquettes ainsi que la formation de thrombus. Plus récemment, nous avons démontré que les EPCs expriment le récepteur inflammatoire CD40 et il est bien connu que les plaquettes constituent la source principale de la forme soluble de son agoniste le CD40L («soluble CD40 Ligand», sCD40L). Ainsi, nous avons émis l’hypothèse principale que l’axe CD40L/CD40 dans les EPCs influence leurs fonctions anti-thrombotique et pro-angiogénique. Pour vérifier cette hypothèse, nous avons réussi à générer des «early» et «late» EPCs à partir de cellules mononucléaires du sang périphérique («Peripheral Blood Mononuclear Cells», PBMCs) en culture. Nous avons mis en évidence l’existence de l’axe CD40L/CD40 dans ces EPCs en démontrant l’expression des protéines adaptatrices, nommées les facteurs associés au récepteur du facteur de nécrose tumorale («TNF Receptor Associated Factors», TRAFs). Dans une première étude, nous avons investigué l’effet du sCD40L sur la fonction des «early» EPCs dans l’agrégation plaquettaire. En effet, nous avons démontré que le sCD40L renverse leur effet inhibiteur sur l’agrégation plaquettaire, et ce sans avoir un effet significatif sur la sécrétion de prostacycline (PGI2) et d’oxyde nitrique («Nitric Oxide», NO) par ces cellules. De plus, aucun effet du sCD40L n’a été noté sur l’apoptose et la viabilité de ces cellules. Par contre, nous avons noté une augmentation importante du stress oxydatif dans les «early» EPCs suite à leur stimulation avec le sCD40L. L’inhibition du stress oxydatif renverse l’effet du sCD40L sur les «early» EPCs dans l’agrégation plaquettaire. Ces résultats pourraient expliquer, en partie, la fonction réduite des EPCs chez les individus présentant des niveaux élevés de sCD40L en circulation. Dans une deuxième étude, nous avons étudié l’effet de sCD40L dans la fonction des «early» EPCs en relation avec l’angiogenèse. Nous avons identifié, dans un premier temps,les métalloprotéinases de la matrice («Matrix Metalloproteinases», MMPs) qui sont sécrétées par ces cellules. Nous avons trouvé que les «early» EPCs relâchent principalement la MMP-9 et que cette relâche est augmentée par le sCD40L. Le sCD40L induit aussi la phosphorylation de la p38 MAPK qui contribue à augmenter la sécrétion de MMP-9. Des études fonctionnelles ont démontré que le prétraitement des «early» EPCs au sCD40L potentialise la réparation endothéliale des HUVECs. En conclusion, l’ensemble de nos travaux, dans le cadre de ce projet de doctorat, nous a permis d’élucider les mécanismes responsables de l’action du sCD40L sur les effets inhibiteur et angiogénique des «early» EPCs dans l’agrégation plaquettaire et l’angiogenèse, respectivement. Ces résultats ajoutent de nouvelles connaissances sur le rôle des EPCs et pourront constituer la base pour des études futures permettant de corréler les niveaux élevés du sCD40L circulant et l’incidence des maladies cardiovasculaires, particulièrement l’athérothrombose.

Identification de modifications post-traductionnelles de Staufen1 et étude de leur fonction régulatrice

La régulation post-transcriptionnelle joue un rôle de premier plan dans le contrôle fin de l’expression génique en permettant une modulation de la synthèse de protéines dans le temps et l’espace, en fonction des besoins de la cellule. Ainsi, des protéines reconnaissant des éléments d’ARN présents sur des transcrits peuvent influencer toutes les étapes de leur existence, soit leur épissage, leur export nucléaire, leur localisation subcellulaire, leur traduction et leur dégradation. Staufen1 (Stau1) est un membre de la famille des protéines liant l’ARN double-brin qui contribue à la régulation post-transcriptionnelle par son implication dans des mécanismes qui vont promouvoir l’épissage alternatif, le transport, la dé-répression de la traduction et l’induction de la dégradation d’ARN messagers (ARNm) spécifiques. L’identité des cibles potentielles de Stau1 est maintenant connue puisqu’une étude à l’échelle du génome a montré que la protéine s’associe à près de 7% du transcriptome des cellules HEK293T. Ces ARNm se classent dans un large éventail de catégories fonctionnelles, mais il est tout de même intéressant de noter qu’une grande proportion d’entre eux code pour des protéines reliées au métabolisme cellulaire et à la régulation de processus cellulaires. En considérant toutes ces informations, nous avons émis l’hypothèse que les différentes activités de Stau1 puissent être modulées afin de contrôler adéquatement l’expression des transcrits liés par la protéine. Dans la mesure où certains ARNm faisant partie des complexes définis par la présence de Stau1 codent pour des régulateurs clés de la prolifération cellulaire, nous avons voulu examiner si l’expression de la protéine varie au cours du cycle de division cellulaire. Nous avons montré que l’abondance de Stau1 est maximale en début de mitose et qu’elle diminue ensuite lorsque les cellules complètent la division cellulaire. Nous avons ensuite découvert que cette baisse d’expression de Stau1 en sortie de mitose dépend du complexe promoteur d’anaphase/cyclosome (APC/C). En soutien à l’idée que Stau1 soit une cible de cette ubiquitine ligase de type E3, nous avons de plus démontré que Stau1 est ubiquitiné et dégradé par le protéasome. Ce contrôle des niveaux de Stau1 semble important puisque la surexpression de la protéine retarde la sortie de mitose et entraîne une diminution importante de la prolifération cellulaire. Par ailleurs, nous avons supposé que les différentes fonctions de Stau1 puissent également être sujettes à une régulation. Compte tenu que les activités de nombreuses protéines liant l’ARN peuvent être contrôlées par des modifications post-traductionnelles telles que la phosphorylation, nous avons voulu tester la possibilité que Stau1 soit phosphorylé. L’immunopurification de Stau1 et son analyse par spectrométrie de masse nous a permis d’identifier trois phosphosites dans la protéine. L’évaluation du rôle de ces événements de phosphorylation à l’aide de mutants phoshomimétiques ou non-phoshorylables a révélé que la modification de Stau1 pourrait compromettre son association à la protéine UPF1. Comme cette interaction est nécessaire pour déstabiliser les transcrits liés par Stau1, nos résultats suggèrent fortement que la fonction de Stau1 dans la dégradation d’ARNm est régulée négativement par sa phosphorylation. Toutes ces données mettent en lumière l’importance des modifications post-traductionnelles telles que l’ubiquitination et la phosphorylation dans la modulation de l’expression et des fonctions de Stau 1. Somme toute, il est vraisemblable que ces mécanismes de contrôle puissent avoir un impact significatif sur le destin des ARNm liés par Stau1, particulièrement dans un contexte de progression dans le cycle cellulaire.

Développement de modèles prédictifs de la toxicocinétique de substances organiques

Les modèles pharmacocinétiques à base physiologique (PBPK) permettent de simuler la dose interne de substances chimiques sur la base de paramètres spécifiques à l’espèce et à la substance. Les modèles de relation quantitative structure-propriété (QSPR) existants permettent d’estimer les paramètres spécifiques au produit (coefficients de partage (PC) et constantes de métabolisme) mais leur domaine d’application est limité par leur manque de considération de la variabilité de leurs paramètres d’entrée ainsi que par leur domaine d’application restreint (c. à d., substances contenant CH3, CH2, CH, C, C=C, H, Cl, F, Br, cycle benzénique et H sur le cycle benzénique). L’objectif de cette étude est de développer de nouvelles connaissances et des outils afin d’élargir le domaine d’application des modèles QSPR-PBPK pour prédire la toxicocinétique de substances organiques inhalées chez l’humain. D’abord, un algorithme mécaniste unifié a été développé à partir de modèles existants pour prédire les PC de 142 médicaments et polluants environnementaux aux niveaux macro (tissu et sang) et micro (cellule et fluides biologiques) à partir de la composition du tissu et du sang et de propriétés physicochimiques. L’algorithme résultant a été appliqué pour prédire les PC tissu:sang, tissu:plasma et tissu:air du muscle (n = 174), du foie (n = 139) et du tissu adipeux (n = 141) du rat pour des médicaments acides, basiques et neutres ainsi que pour des cétones, esters d’acétate, éthers, alcools, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques. Un modèle de relation quantitative propriété-propriété (QPPR) a été développé pour la clairance intrinsèque (CLint) in vivo (calculée comme le ratio du Vmax (μmol/h/kg poids de rat) sur le Km (μM)), de substrats du CYP2E1 (n = 26) en fonction du PC n octanol:eau, du PC sang:eau et du potentiel d’ionisation). Les prédictions du QPPR, représentées par les limites inférieures et supérieures de l’intervalle de confiance à 95% à la moyenne, furent ensuite intégrées dans un modèle PBPK humain. Subséquemment, l’algorithme de PC et le QPPR pour la CLint furent intégrés avec des modèles QSPR pour les PC hémoglobine:eau et huile:air pour simuler la pharmacocinétique et la dosimétrie cellulaire d’inhalation de composés organiques volatiles (COV) (benzène, 1,2-dichloroéthane, dichlorométhane, m-xylène, toluène, styrène, 1,1,1 trichloroéthane et 1,2,4 trimethylbenzène) avec un modèle PBPK chez le rat. Finalement, la variabilité de paramètres de composition des tissus et du sang de l’algorithme pour les PC tissu:air chez le rat et sang:air chez l’humain a été caractérisée par des simulations Monte Carlo par chaîne de Markov (MCMC). Les distributions résultantes ont été utilisées pour conduire des simulations Monte Carlo pour prédire des PC tissu:sang et sang:air. Les distributions de PC, avec celles des paramètres physiologiques et du contenu en cytochrome P450 CYP2E1, ont été incorporées dans un modèle PBPK pour caractériser la variabilité de la toxicocinétique sanguine de quatre COV (benzène, chloroforme, styrène et trichloroéthylène) par simulation Monte Carlo. Globalement, les approches quantitatives mises en œuvre pour les PC et la CLint dans cette étude ont permis l’utilisation de descripteurs moléculaires génériques plutôt que de fragments moléculaires spécifiques pour prédire la pharmacocinétique de substances organiques chez l’humain. La présente étude a, pour la première fois, caractérisé la variabilité des paramètres biologiques des algorithmes de PC pour étendre l’aptitude des modèles PBPK à prédire les distributions, pour la population, de doses internes de substances organiques avant de faire des tests chez l’animal ou l’humain.

Rôle de l’azote dans la structure et la fonction des communautés de cyanobactéries toxiques

Dans cette étude de trois lacs sujets aux efflorescences de cyanobactéries, nous avons examiné la diversité des bactéries diazotrophes et des cyanobactéries toxiques. Nous avons tenté de définir les facteurs environnementaux influençant la composition des communautés phytoplanctoniques, la concentration ainsi que la composition des microcystines (MCs). Nous avons émis l’hypothèse que l’azote jouerait un rôle majeur dans le façonnement des communautés cyanobactériennes et influencerait la concentration et composition des MCs. Des concentrations de cette toxine ainsi que le gène mcyE codant pour l’enzyme microcystine synthétase ont été détectés à chaque échantillonnage dans tous les lacs. L’azote, particulièrement sous sa forme organique dissoute (AOD) ainsi que la température de l’eau étaient les facteurs environnementaux expliquant le mieux les concentrations des MCs, tandis que la biomasse de Microcystis spp. était globalement le meilleur prédicteur. Le gène nifH codant pour l’enzyme nitrogénase (fixation d’azote) a aussi été détecté dans chaque échantillon. Malgré les concentrations faibles en azote inorganique dissous (AID) et les densités importantes d’hétérocystes, aucun transcrits du gène n’a été détecté par réverse-transcription (RT-PCR), indiquant que la fixation d’azote n’avait pas lieu à des niveaux détectables au moment de l’échantillonnage. De plus, le pyroséquençage révèle que les séquences des gènes nifH et mcyE correspondaient à différents taxons, donc que les cyanobactéries n’avaient pas la capacité d’effectuer les deux fonctions simultanément.

Nouveaux outils de pharmacodynamie des immunosuppresseurs chez des receveurs pédiatriques de greffe d’organe

L’immunosuppression optimale après greffe d’organe solide est une balance délicate et propre à chaque individu entre le risque de rejet et les risques liés à une surexposition au traitement immunosuppresseur. L’évaluation de la fonction résiduelle des lymphocytes T après stimulation par un mitogène (pharmacodynamie effective) devrait permettre de mesurer l’effet direct des médicaments immunosuppresseurs sur leur cible. Nous avons étudié différents paramètres de pharmacodynamie effective chez 34 receveurs pédiatriques de greffe d’organes solides traités par tacrolimus et mycophénolate. Les tests proposés dans ce travail sont adaptés au milieu pédiatrique et à une réalisation en temps réel. La quantification du CD25 parmi les CD4 activés par l’OKT3 permet de distinguer deux groupes de patients selon leur degré d’immunosuppression. L’âge médian est plus bas et la concentration plasmatique médiane en MPA plus élevée dans le groupe de patients plus fortement immunosupprimés. L’étude des paramètres immunologiques pouvant influencer la réponse (sécrétion des interleukines, proportion des sous-populations lymphocytaires CD4, CD8, T naïfs et Trég) ainsi que l’étude du pouvoir de restauration de la fonction lymphocytaire par l’Il-2, la guanosine ou la xanthosine, ne permettent pas de mieux comprendre les variabilités interindividuelles observées. Ces résultats devront être confirmés sur une cohorte plus grande de patients afin de juger de leur intérêt en pratique clinique.

Religion et homicide : étude du taux d’homicide des pays du monde en fonction des variables mesurant la religion et la pratique religieuse

L’impact de la religion sur la violence demeure à ce jour ambivalent dans la littérature. D’un côté, les religions et leurs préceptes de paix sont identifiés comme des facteurs de dissuasion dans la commission d’actes violents. D’un autre côté, l’identité religieuse est historiquement décriée comme une source majeure de guerres. Cette étude propose de comparer dans 163 pays du monde l’influence sur le taux d’homicide de quatre aspects religieux : la religion principale, l’hétérogénéité religieuse, la liberté religieuse et la religiosité. Les taux d’homicide sont fournis par l’Organisation mondiale de la santé alors que les variables religieuses proviennent de sources variées. Les analyses de régressions linéaires tiennent également compte de quelques facteurs socio-économiques. Certains sont considérés dans la littérature comme des facteurs majeurs influant sur l’homicide et d’autres sont plutôt soupçonnés d’interaction sur la relation ici étudiée. Les résultats indiquent qu’il y a modérément plus d’homicides dans les pays qui présentent une forte hétérogénéité religieuse ou une faible religiosité dans la population. Par ailleurs, les pays musulmans, notamment chiites, présentent les taux d’homicide les plus bas, surpassant les pays bouddhistes et hindouistes, alors que les pays chrétiens, notamment catholiques, présentent des taux d’homicide très élevés. Ce constat s’oppose à la théorie libérale chrétienne qui démonise les États religieux musulmans. Néanmoins, l’interprétation des conclusions de cette étude invite à la prudence étant donné son aspect délicat et exploratoire.

L'évaluation des tests génétiques : considérations normatives et contextuelles

L’objectif de ce mémoire vise à exposer les méthodes d’évaluation propres aux tests génétiques. Le mémoire se penche également sur le recours grandissant, par des instances locales, aux services de génétique dispensés par des laboratoires internationaux. Le premier article propose une recension des modèles d'évaluation propres aux tests génétiques et une analyse de leur situation sur le parcours translationnel. L'article expose les origines de ces modèles, leurs attributs et particularités distinctives et spécifie le public cible auquel ils sont destinés. L'analyse comparative des modèles d'évaluation permet de mettre en relief leurs apports et limites respectives. Les critères évaluatifs de chaque modèles sont situés le long du parcours translationnel permettant de mettre en évidence les types d'évaluations nécessaires à chacune des phases de progression des tests génétiques le long du continuum menant à leur utilisation. Le second article adopte une tangente pragmatique et se penche sur l'utilisation effective des tests génétiques dans un centre hospitalier universitaire pédiatrique. Plus spécifiquement, l'article dresse un portrait exhaustif de l'ensemble des tests génétiques moléculaires réalisés à l’extérieur du Québec par le CHU Sainte-Justine en 2009 étant donné l’augmentation des tests disponibles internationalement comparativement à ceux offerts à l’interne. Vu la globalisation des envois d'échantillons vers des laboratoires localisés à l'étranger, l'objectif est de décrire l’état de la situation actuelle et d’identifier des cibles potentielles pour l’amélioration des processus et le développement de tests localement. L'évaluation des tests génétiques est abordée sous une double perspective: les considérations normatives liées à l'évaluation des tests génétiques tel que préconisé par les différents modèles d'évaluation ainsi que d'un point de vue pratique dans le contexte particulier d'un centre hospitalier universitaire.

Localisation et fonction de CHK2 en mitose

Les centrosomes dont le rôle principal est d’organiser le cytosquelette de microtubules et le fuseau mitotique servent aussi de sites d’interaction pour plusieurs protéines régulatrices du cycle cellulaire et de la réponse aux dommages à l’ADN. Une de ces protéines est la kinase CHK2 et plusieurs publications montrent une sous-population de CHK2 localisée aux centrosomes dans les cellules en interphase et en mitose. Toutefois, la localisation de CHK2 aux centrosomes demeure controversée, car des doutes subsistent en ce qui concerne la spécificité des anticorps utilisés en immunocytochimie. En utilisant des lignées cellulaires du cancer du côlon, les cellules HCT116 sauvages et HCT116 CHK2-/- ainsi que différentes lignées d’ostéosarcome humain dans lesquelles l’expression de CHK2 a été inhibée par ARN interférence, nous montrons que les anticorps anti-CHK2 qui donnent un signal centrosomal sont non spécifiques et reconnaissent un antigène inconnu sur les centrosomes. Cependant, par des expériences d’immunofluorescence réalisées avec des cellules U2OS qui expriment les protéines de fusion GFP-CHK2 ou FLAG-CHK2, nous révélons une localisation centrosomale de CHK2 dans les cellules en mitose, mais pas en interphase. Ce résultat a été confirmé par vidéomicroscopie dans les cellules vivantes exprimant GFP-CHK2. Pour déterminer le ou les rôles potentiels de CHK2 en mitose nous avons réalisé des expériences pour explorer le rôle de CHK2 dans la progression de la mitose, la nucléation des microtubules aux centrosomes et la progression de la mitose en présence de problèmes d’attachement des chromosomes où de lésions génotoxiques. Nos données suggèrent que CHK2 n’est pas impliquée dans la régulation de la mitose dans les cellules U2OS.

Modulation des effets de la caféine sur le sommeil en fonction de l’âge et des habitudes de consommation

La littérature scientifique démontre clairement que la caféine altère la qualité du sommeil, mais des études avancent qu’une tolérance à la caféine peut être développée avec le temps. Par ailleurs, le sommeil change graduellement au cours du vieillissement, et il semble devenir plus sensible aux pressions externes et internes. Nous avons donc choisi de comparer les effets de 200 mg de caféine consommés en soirée, comparativement à un placébo, sur le sommeil de sujets jeunes et d’âge moyen, en fonction de leurs habitudes de consommation de caféine. Le groupe d’âge moyen a manifesté en condition caféine plus d’éveils nocturnes dans le dernier tiers de la nuit que le groupe de jeunes. De plus, la caféine a réduit la durée totale de sommeil et l’efficacité de sommeil de façon plus significative chez les consommateurs légers que chez les consommateurs modérés de caféine. Toutefois, une corrélation a été constatée entre ces derniers résultats et la concentration salivaire de caféine des sujets de chaque groupe, ce qui pourrait expliquer les différences d’effets constatées. D’autre part, la caféine a augmenté la latence au sommeil, le pourcentage de stade 1 et les éveils nocturnes pour tous les groupes, tout en réduisant l’efficacité de sommeil et la durée totale de sommeil. Aucune interaction significative ne fut constatée entre l’âge, les habitudes de consommation et les effets de la caféine sur le sommeil. Nous croyons donc que la caféine, conjointement aux habitudes de consommation chez les consommateurs modérés réguliers, mène à une tolérance partielle aux effets de cette substance, et que le sommeil, particulièrement vers la fin de la nuit, est plus vulnérable aux pressions chez les individus d’âge moyen.

Une nouvelle méthode smoothed particle hydrodynamics : simulation des interfaces immergées et de la dynamique Brownienne des molécules avec des interactions hydrodynamiques

Dans cette thèse, nous présentons une nouvelle méthode smoothed particle hydrodynamics (SPH) pour la résolution des équations de Navier-Stokes incompressibles, même en présence des forces singulières. Les termes de sources singulières sont traités d'une manière similaire à celle que l'on retrouve dans la méthode Immersed Boundary (IB) de Peskin (2002) ou de la méthode régularisée de Stokeslets (Cortez, 2001). Dans notre schéma numérique, nous mettons en oeuvre une méthode de projection sans pression de second ordre inspirée de Kim et Moin (1985). Ce schéma évite complètement les difficultés qui peuvent être rencontrées avec la prescription des conditions aux frontières de Neumann sur la pression. Nous présentons deux variantes de cette approche: l'une, Lagrangienne, qui est communément utilisée et l'autre, Eulerienne, car nous considérons simplement que les particules SPH sont des points de quadrature où les propriétés du fluide sont calculées, donc, ces points peuvent être laissés fixes dans le temps. Notre méthode SPH est d'abord testée à la résolution du problème de Poiseuille bidimensionnel entre deux plaques infinies et nous effectuons une analyse détaillée de l'erreur des calculs. Pour ce problème, les résultats sont similaires autant lorsque les particules SPH sont libres de se déplacer que lorsqu'elles sont fixes. Nous traitons, par ailleurs, du problème de la dynamique d'une membrane immergée dans un fluide visqueux et incompressible avec notre méthode SPH. La membrane est représentée par une spline cubique le long de laquelle la tension présente dans la membrane est calculée et transmise au fluide environnant. Les équations de Navier-Stokes, avec une force singulière issue de la membrane sont ensuite résolues pour déterminer la vitesse du fluide dans lequel est immergée la membrane. La vitesse du fluide, ainsi obtenue, est interpolée sur l'interface, afin de déterminer son déplacement. Nous discutons des avantages à maintenir les particules SPH fixes au lieu de les laisser libres de se déplacer. Nous appliquons ensuite notre méthode SPH à la simulation des écoulements confinés des solutions de polymères non dilués avec une interaction hydrodynamique et des forces d'exclusion de volume. Le point de départ de l'algorithme est le système couplé des équations de Langevin pour les polymères et le solvant (CLEPS) (voir par exemple Oono et Freed (1981) et Öttinger et Rabin (1989)) décrivant, dans le cas présent, les dynamiques microscopiques d'une solution de polymère en écoulement avec une représentation bille-ressort des macromolécules. Des tests numériques de certains écoulements dans des canaux bidimensionnels révèlent que l'utilisation de la méthode de projection d'ordre deux couplée à des points de quadrature SPH fixes conduit à un ordre de convergence de la vitesse qui est de deux et à une convergence d'ordre sensiblement égale à deux pour la pression, pourvu que la solution soit suffisamment lisse. Dans le cas des calculs à grandes échelles pour les altères et pour les chaînes de bille-ressort, un choix approprié du nombre de particules SPH en fonction du nombre des billes N permet, en l'absence des forces d'exclusion de volume, de montrer que le coût de notre algorithme est d'ordre O(N). Enfin, nous amorçons des calculs tridimensionnels avec notre modèle SPH. Dans cette optique, nous résolvons le problème de l'écoulement de Poiseuille tridimensionnel entre deux plaques parallèles infinies et le problème de l'écoulement de Poiseuille dans une conduite rectangulaire infiniment longue. De plus, nous simulons en dimension trois des écoulements confinés entre deux plaques infinies des solutions de polymères non diluées avec une interaction hydrodynamique et des forces d'exclusion de volume.

Le rôle des valeurs et du contexte dans la transformation de la fonction de juger

Principalement dédiée à la recherche, la carrière de juriste d’Andrée Lajoie a été menée dans la perspective de la multidisciplinarité. Elle-même diplômée en droit et en sciences politiques, il paraît tout à fait compréhensible qu’elle se soit concentrée sur le droit public. Dans les années 1960 et 1970, elle se consacra d’abord à l’étude des relations entre le droit, l’État et la société dans des secteurs d’activités au coeur des réformes en cours au Québec, dans le contexte de la Révolution tranquille. Ce n’est que par la suite, dans un deuxième temps – en autant qu’il soit possible de scinder ses recherches en différents moments –, qu’elle entreprit son travail de théoricienne du droit, plus particulièrement à travers ses travaux sur l’interprétation constitutionnelle et le discours judiciaire de la Cour suprême du Canada. C’est ainsi qu’elle étudia, tour à tour, l’interprétation du partage des compétences législatives au regard des positions constitutionnelles du Québec, l’interprétation de la notion de « société libre et démocratique » énoncée à l’article premier de la Charte canadienne des droits et libertés et le sort réservé aux revendications des femmes, des homosexuels, des Autochtones et des Québécois dans le droit constitutionnel canadien. De manière plus spécifique, elle s’intéressa, avec les autres membres des équipes de recherche qu’elle dirigea au Centre de recherche en droit public de la Faculté de droit de l’Université de Montréal, à la capacité des valeurs et des intérêts minoritaires à pénétrer le droit. Elle a donc cherché à rendre compte des modes de production du droit, ou encore des modes de détermination sociale du sens des règles de droit.