Films minces supramoléculaires de copolymères de PS-P4VP réalisés par trempage

Bien que ce soit un procédé industriel répandu, les films de copolymères à blocs préparés par trempage (« dip-coating ») sont moins étudiés que ceux obtenus par tournette (« spin-coating »). Pourtant, il est possible grâce à cette technique de contrôler précisément les caractéristiques de ces films. Au-delà de la méthode de fabrication, la capacité de modifier la morphologie des films trempés à l’aide d’autres facteurs externes est un enjeu primordial pour leur utilisation dans les nanotechnologies. Nous avons choisi, ici, d’étudier l’influence d’une petite molécule sur la morphologie de films supramoléculaires réalisés par « dip-coating » à partir de solutions de poly(styrène-b-4-vinyl pyridine) (PS-P4VP) dans le tétrahydrofurane (THF). En présence de 1-naphtol (NOH) et d’1-acide napthoïque (NCOOH), qui se complexent par pont hydrogène au bloc P4VP, ces films donnent, respectivement, une morphologie en nodules (sphères) et en stries (cylindres horizontaux). Des études par spectroscopie infrarouge ont permis de mesurer la quantité de petite molécule dans ces films minces, qui varie avec la vitesse de retrait mais qui s’avère être identique pour les deux petites molécules, à une vitesse de retrait donnée. Cependant, des études thermiques ont montré qu’une faible fraction de petite molécule est dispersée dans le PS (davantage de NOH que de NCOOH à cause de la plus faible liaison hydrogène du premier). La vitesse de retrait est un paramètre clé permettant de contrôler à la fois l’épaisseur et la composition du film supramoléculaire. L’évolution de l’épaisseur peut être modélisée par deux régimes récemment découverts. Aux faibles vitesses, l’épaisseur décroît (régime de capillarité), atteint un minimum, puis augmente aux vitesses plus élevées (régime de drainage). La quantité de petite molécule augmente aux faibles vitesses pour atteindre un plateau correspondant à la composition de la solution aux vitesses les plus élevées. Des changements de morphologie, à la fois liés à l’épaisseur et à la quantité de petite molécule, sont alors observés lorsque la vitesse de retrait est modifiée. Le choix du solvant est aussi primordial dans le procédé de « dip-coating » et a été étudié en utilisant le chloroforme, qui est un bon solvant pour les deux blocs. Il s’avère qu’à la fois la composition ainsi que la morphologie des films de PS-P4VP complexés sont différentes par rapport aux expériences réalisées dans le THF. Premièrement, la quantité de petite molécule reste constante avec la vitesse de retrait mais les films sont plus riches en NCOOH qu’en NOH. Deuxièmement, la morphologie des films contenant du NOH présente des stries ainsi que des lamelles à plat, tandis que seules ces dernières sont observables pour le NCOOH. Ce comportement est essentiellement dû à la quantité différente de petite molécule modulée par leur force de complexation différente avec le P4VP dans le chloroforme. Enfin, ces films ont été utilisés pour l’adsorption contrôlée de nanoparticules d’or afin de guider leur organisation sur des surfaces recouvertes de PS-P4VP. Avant de servir comme gabarits, un recuit en vapeurs de solvant permet soit d’améliorer l’ordre à longue distance des nodules de P4VP, soit de modifier la morphologie des films selon le solvant utilisé (THF ou chloroforme). Ils peuvent être ensuite exposés à une solution de nanoparticules d’or de 15 nm de diamètre qui permet leur adsorption sélective sur les nodules (ou stries) de P4VP.

Elementary steps in aqueous proton transfer reactions : a first principles molecular dynamics study

La nature des acides dans un environnement aqueux est primordiale dans de nombreux aspects de la chimie et de la biologie. La caractéristique principale d'un acide est sa capacité à transférer un proton vers une molécule d'eau ou vers n'importe quelle base, mais ce procédé n'est pas aussi simple qu'il y paraît. Il peut au contraire être extrêmement complexe et dépendre de manière cruciale de la solvatation des différents intermédiaires de réaction impliqués. Cette thèse décrit les études computationnelles basées sur des simulations de dynamique moléculaire ab initio qui ont pour but d'obtenir une description à l'échelle moléculaire des divers procédés de transferts de proton entre acide et bases dans un milieu aqueux. Pour cela, nous avons étudié une serie de système, dont l'acide hydrofluorique aqueux, l'acide trifluoroacétique aqueux, et un système modèle constitué d'un phénol et d'une entité carboxylate reliés entre eux par une molécule d'eau en solution aqueuse. Deux états intermédiaires ont été identifiés pour le transfert d'un proton depuis un acide. Ces intermédiaires apparaissent stabilisés par un motif local de solvatation via des ponts H. Leurs signatures spectroscopiques ont été caractérisées au moyen de la spectroscopie infrarouge, en utilisant le formalisme de la dynamique moléculaire ab initio, qui inclut l'effet quantique nucléaire de manière explicite. Cette étude a aussi identifié trois chemins de réaction élémentaire, qui sont responsable pour le transfert d'un proton d'un acide à une base, ainsi que leurs échelles de temps caractéristiques. Les conclusions tirées de ces études sont discutées dans les détails, au niveau moléculaire, avec une emphase sur les comparaisons entre les résultats théoriques et les mesures expérimentales obtenues dans a littérature ou via des collaborateurs.

La prise d’acide folique en période périconceptionnelle : une étude sur la concordance aux directives cliniques canadiennes et sur l’impact sur la prévalence des malformations congénitales au Québec

La prise d’un supplément d’acide folique en période préconceptionnelle réduit le risque d’une anomalie du tube neural (ATN), une malformation du système nerveux. Dans le but d’en réduire la prévalence, la Société des Obstétriciens et Gynécologues du Canada a émis de nouvelles directives cliniques en 2007 qui tenaient compte de différents facteurs de risque pour les ATN et pour qui la dose recommandée variait selon le profil de risque de la femme, allant de 0,4 à 5,0 mg d’acide folique. Jusqu’à présent, peu de données sont disponibles sur les effets de la prise d’une haute dose d’acide folique. Les objectifs de cette étude étaient: 1) d’évaluer la concordance entre la supplémentation en acide folique chez les femmes enceintes et les nouvelles recommandations canadiennes; 2) d’identifier les déterminants d’une utilisation concordante et 3) d’évaluer si la prise de hautes doses d’acide folique en période périconceptionnelle réduisait le risque de malformations congénitales autre que les ATN. Pour répondre à ces objectifs, une étude transversale et une étude écologique ont été effectuées. La première incluait 361 femmes enceintes recrutées aux cliniques d’obstétriques du CHU Sainte-Justine et la deuxième utilisait le Registre Québécois des Grossesses, issu du jumelage de trois banques de données administratives au Québec (RAMQ, Med-Écho et ISQ), où 152 392 couples mère-enfant ont été identifiés. Seul 27% des femmes enceintes ayant participé à l’étude transversale avaient une supplémentation en acide folique, avec ou sans ordonnance, concordante aux lignes directrices canadiennes. La concordance variait selon leur profil de facteurs de risque pour les ATN. Notre étude écologique montre que la prévalence annuelle de l’utilisation de haute dose d’acide folique (avec ordonnance) en période périconceptionnelle a augmenté de 0,17% à 0,80% (p < 0,0001) entre 1998 et 2008 et que la prévalence des malformations congénitales majeures a augmenté de 15% au cours de la même période (3,35% à 3,87%, p<0,0001). Les résultats de nos deux études montrent que l’acide folique n’est pas largement utilisé par les femmes en âge de procréer et ce, peu importe la dose. De nouvelles campagnes de santé publique devront être mises sur pied, afin d’inciter les femmes à consommer de l’acide folique avant et pendant leur grossesse. Également, la prise de haute dose d’acide folique ne semble pas avoir diminué le risque de malformations congénitales, à l’échelle populationnelle.

Relations entre l'excès de poids, la qualité de l'alimentation et l'insécurité alimentaire chez les Premières Nations vivant sur les réserves de la Colombie-Britannique, Canada

La prévalence de l’excès de poids (EP) est en pleine croissance à travers le monde. Au Canada, elle serait de 59,1% dans la population générale, dont 23,1% d’obésité et 36,0% d’embonpoint. Ces pourcentages sont encore plus élevés dans la population autochtone, en plus d’une forte prévalence d’insécurité alimentaire (IA) et une alimentation en transition vers de moins en moins de nourritures traditionnelles, et de plus en plus de nourritures commerciales de faible densité nutritionnelle. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande des initiatives pour documenter le statut sanitaire de cette population afin d’orienter les actions pouvant prévenir les conséquences négatives sur la santé. Notre étude visait donc à décrire les phénomènes de l’EP et de l’IA chez les Premières Nations (PN) adultes de 19 ans et plus, vivant sur les réserves en Colombie-Britannique (CB). Cet échantillon est en effet le premier d’un projet de 10 ans dénommé « First Nations Food, Nutrition and Environment Study » ou (FNFNES), visant à documenter l’état nutritionnel et l’exposition à certains contaminants chez les PN vivant au sud du 60ème parallèle au Canada. Plus particulièrement, cette thèse cherche à associer trois dimensions de la santé, soit l’EP, la qualité de l’alimentation (QA) et l’IA. Nous avons voulu en effet vérifier dans le contexte des PN de la CB: 1) si une QA inadéquate serait associée à un risque plus élevé d’EP; 2) si l’IA des ménages serait associée à une qualité inadéquate de l’alimentation; et 3) si la QA et l’IA expliqueraient ensemble la présence d’EP. A l’issue des analyses (univariées, bivariées, MANOVA et régressions logistiques) de nos données transversales colligées en 2008/2009, les prévalences respectives chez les femmes (n = 493) et les hommes (n = 356) adultes étaient de 44,8% et 35,4% pour l’obésité, de 31,6% et 41,3% pour l’embonpoint, soit un total de 76,4% et 76,7% d’EP. Elles étaient de 39,3% et de 34,8% pour l’IA. Seuls 42,4% des femmes et 43,8% des hommes avaient un accès suffisant aux aliments traditionnels. Après ajustement pour les variables sociodémographiques et du mode de vie, les résultats des analyses multivariées ont montré ii que bien que les prévalences d’EP et d’IA soient assez similaires dans les deux sexes, les processus reliant l’EP, la QA et l’IA seraient différents. En effet, chez les femmes, l’EP serait expliqué par une QA compromise par des apports énergétiques relativement élevés (RC = 2,26; IC: 1,13 - 4,52), la consommation fréquente des boissons gazeuses (pour l’embonpoint, RC = 2,70; IC: 1,11 - 6,56 et pour l’obésité, RC = 2,53; IC: 1,05 - 6,09), en synergie avec l’inactivité physique (RC = 0,52; IC: 0,28 – 0,98 pour le groupe à activité modérée, et RC = 0,36; IC: 0,18 – 0,72 pour le groupe le plus actif), tandis que les produits céréaliers (RC = 0,35; IC: 0,16 - 0,75) et le lait et substituts (RC = 0,40; IC: 0,16 - 0,95) joueraient un rôle protecteur contre l’EP. D’autre part, l’IA des ménages influencerait la QA (à travers les gras saturés, p = 0,02) mais lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, seules des dimensions de la QA apparaissent associées à l’EP. Par contre chez les hommes, le seul facteur alimentaire associé à l’EP est le pain blanc mais dans un rôle protecteur (pour l’embonpoint, RC = 0,38; IC: 0,18 - 0,76 et pour l’obésité, RC = 0,36; IC: 0,16 - 0,80); de même, lorsque les trois variables sont étudiées ensemble, l’IA joue un rôle protecteur de l’EP, dans un contexte de tabagisme relativement élevé et également protecteur, ce qui n’expliquerait pas la forte prévalence d’EP observée chez les hommes PN vivant sur les réserves de la CB. Des études plus approfondies et sur des échantillons plus grands seraient nécessaires pour mieux cerner la nature des relations mais d’ores et déjà, notre travail suggère que des effets positifs sur l’EP peuvent être attendus des politiques et programmes visant à réduire la consommation des boissons gazeuses et l’inactivité physique, et à encourager la consommation des produits céréaliers et de lait et substituts chez les femmes. Quant aux hommes, les conclusions de notre étude ne nous permettent pas encore de formuler des recommandations précises. Alors, les comportements santé recommandés aux femmes devraient être généralisés aux hommes en attendant les conclusions d’autres études.

Biomédecine et médecines alternatives : alliance possible ou scission inévitable? : le cas des acupuncteurs à Montréal

Si l’alternative est de nos jours et dans nos sociétés occidentales un concept de plus en plus en vogue, son caractère lui, en demeure pas moins ambigu. En effet, et alors même que nombre de pratiques dites alternatives émergent de part et d’autre de la société, en faire allusion dans certains domaines équivaut à s’affliger soi-même d’une étiquette sur laquelle serait inscrite « New-Age » en caractère gras. Pourtant, son caractère loin d’évoquer cette seule dimension, semble par ailleurs être conséquente d un déséquilibre de plus en plus prégnant au sein même des prérogatives de l’État. Ce mémoire tente donc de rendre compte de ce phénomène tout en investiguant les répercussions de cette asymétrie sur l’intégration de pratiques médicales alternatives au Québec. Ceci dans l’intention non seulement d’explorer davantage la nature de la relation entre médecine alternative et biomédecine, mais aussi afin de poser un nouveau regard sur son expansion. Un regard, lequel permettrait potentiellement de poser les jalons nécessaires à un espace de conciliation entre les médecines, lequel découlerait alors d’un nouvel équilibre au cœur des prérogatives mêmes de l’État.

Préparation, étude de l’orientation et caractérisation physico-chimique de films polymères comportant des fluorophores

Les propriétés intrinsèques, photophysiques, électrochimiques et cristallographiques des molécules fluorescentes 4,4'-bis(2-benzoxazolyle)stilbène (BBS) et 2,5-bis(5-tert-butyl-2-benzoxazolyle)thiophène (BBT) ont été étudiées en solution et dans les polymères semi-cristallins : poly(butylène succinate) (PBS) et polylactide (PLA). Les deux fluorophores sont caractérisés par de hauts rendements quantiques absolus de fluorescence. Toutefois, une désactivation de la fluorescence peut se produire par croisement intersystème vers l'état triplet pour le BBT, et par photoisomérisation trans-cis pour le BBS. La cinétique de ce dernier processus dépend de la concentration, résultant en un pur isomère cis photo-induit à faibles concentrations, qui est accompagné à des concentrations élevées par l'apparition d'un composé acide après photo-clivage suivi d'une oxydation. Cette étude a révélé des changements spectroscopiques prononcés suite à l’augmentation de la concentration des fluorophores, en particulier à l'état solide, spécifiques à l'agrégation des molécules à l'état fondamental pour le BBT et à la formation d’excimères pour le BBS, permettant ainsi de corréler les propriétés fluorescentes avec les caractéristiques du monocristal pour chaque fluorophore. En outre, le passage d’une dispersion moléculaire à une séparation de phases dans le cas du BBS est accompagné d'un changement de couleur du bleu au vert, qui est sensible à la déformation, à la température et au temps, affectant les rendements quantiques absolus de fluorescence et fournissant une large opportunité à la création d'une grande variété de polymères intelligents indicateurs capables d'auto-évaluation. D’autre part, la solubilité élevée du BBT dans les solvants courants, combinée à ses propriétés optoélectroniques élevées, en font un candidat en tant que référence universelle de fluorescence et matériau intelligent à la fois pour les études de polymères et en solution. Similairement aux mélanges comprenant des polymères miscibles, l'orientation du PBS augmente après ajout d'une molécule fluorescente, dont les monomères ont tendance à être orientés dans des films étirés, contrairement aux excimères ou agrégats.

Le rôle et la régulation du pyroglutamylated RF-amide peptide dans le tissu adipeux lors de l’obésité

L’obésité est définie comme un surplus de masse adipeuse. Cette condition représente un problème de santé publique devenu pandémique dans les pays industrialisés. Elle prédispose à des maladies potentiellement mortelles comme le diabète de type 2, les maladies cardiovasculaires et la stéatose hépatique non-alcoolique. L’accumulation du tissu adipeux intra-abdominal, formé d’adipocytes, est corrélée avec la résistance à l’insuline. L’augmentation de la masse adipeuse se fait par l’hyperplasie des préadipocytes, la différenciation des préadipocytes en adipocytes et l’hypertrophie des adipocytes. La différenciation des préadipocytes se fait selon l’adipogenèse qui est régulée par une multitude de facteurs, mais qui est inhibée pas les stimuli inflammatoires qui sont aussi responsables de la résistance à l’insuline et de l’apparition des problèmes de santé liés à l’obésité. Nous avons identifié un nouveau système de régulation autocrine/paracrine de l’adipogenèse dans les cellules du tissu adipeux. Le pyroglutamylated RF-amide peptide (QRFP), qui était connu pour son rôle dans la régulation de l’appétit, est un activateur de l’adipogenèse par l’activation de son récepteur, le G protein-coupled receptor 103 (GPR103). Le QRFP est exprimé dans les macrophages et les adipocytes alors que le GPR103 de sous-type b est exprimé dans les adipocytes seulement. Un traitement des adipocytes avec le QRFP augmente le captage des acides gras, l’accumulation de lipides ainsi que l’expression et l’activité de l’enzyme LPL. Le QRFP augmente aussi l’expression des gènes des transporteurs d’acides gras CD36 et FATP1, de l’enzyme activatrice d’acides gras ACSL1 et des facteurs de transcription PPAR-γ et C/EBP-α, qui sont tous impliqués dans l’adipogenèse. En plus de ses effets sur l’adipogenèse, le QRFP possède aussi un effet inhibiteur sur l’activité lipolytique induite par les catécholamines. Nous avons montré que l’expression du QRFP est diminuée dans le tissu adipeux des souris obèses. Selon nos résultats, cette diminution pourrait être expliquée par une augmentation des endotoxines circulantes chez les obèses, appelée endotoxémie métabolique, qui agirait, entre autres, par l’induction des interférons dans les macrophages. Les voies de signalisation de ces effets ont aussi été identifiées. Nous avons montré un autre exemple de stimulus inflammatoire qui régule les signaux adipogènes à la baisse.

Impact of (pro)renin receptor deficiency in adipose tissue using a genetically engineered mouse model

La stimulation du récepteur de la rénine/prorénine [(P) RR], un membre récemment découvert du système rénine-angiotensine (SRA), augmente l'activité du SRA et des voies de signalisation angiotensine II-indépendante. Pour étudier l'impact potentiel du (P)RR dans le développement de l`obésité, nous avons émis l'hypothèse que les souris déficientes en (P)RR uniquement dans le tissus adipeux (KO) auront une diminution du poids corporel en ciblant le métabolisme du tissu adipeux, l'activité locomoteur et/ou la prise alimentaire. Ainsi, des souris KO ont été générées en utilisant la technologie Cre/Lox. Le gain de poids et la prise alimentaire ont été évalués hebdomadairement dans les mâles et femelles KO et de type sauvage (WT) pendant 4 semaines alors qu’ils étaient maintenu sur une diète normal. De plus, un groupe de femelles a été placé pour 6 semaines sur une diète riche en gras et en glucides (HF/HC). La composition corporelle et l'activité ambulatoire ont été évaluées par l’EchoMRI et à l’aide de cages Physioscan, respectivement. Les tissus adipeux ont été prélevés et pesés. De plus, les gras péri-gonadaux ont été utilisés pour le microarray. Finalement, le niveaux d'expression d'ARNm du (P)RR ont été évalués. Comme le gène du (P)RR est situé sur le chromosome X, les mâles étaient des KOs complets et les femelles étaient des KOs partielles. Les souris KO avaient un poids corporel significativement plus petit par rapport à WT, les différences étant plus prononcées chez les mâles. De plus, les femelles KOs étaient résistantes à l'obésité lorsqu'elles ont été placées sur la diète HF/HC et donc elles avaient significativement moins de masse grasse par rapport aux WTs. L’analyse histologique des gras péri-gonadaux des KOs nous ont dévoilés qu’il avait une réduction du nombre d'adipocytes mais de plus grande taille. Bien qu'il n'y ait eu aucun changement dans la consommation alimentaire, une augmentation de près de 3 fois de l'activité ambulatoire a été détectée chez les mâles. De plus, nous avons observé que leurs tibias étaient de longueur réduite ce qui suggère fortement l'affection de leur développement. Les gras péri-gonadaux des souris KO avaient une expression réduite de l`ABLIM2 (Actin binding LIM protein family, member 2) qui est associé avec le diabète de type II chez l'humain. Ainsi, les données recueillies suggèrent fortement que le (P)RR est impliquée dans la régulation du poids corporelle.

Étude dans la cellule bêta pancréatique de voies inhibitrices de la sécrétion d'insuline liées au métabolisme des lipides

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie métabolique complexe causée par des facteurs génétiques mais aussi environnementaux, tels la sédentarité et le surpoids. La dysfonction de la cellule β pancréatique est maintenant reconnue comme l’élément déterminant dans le développement du DT2. Notre laboratoire s’intéresse à la sécrétion d’insuline par la cellule β en réponse aux nutriments calorigéniques et aux mécanismes qui la contrôle. Alors que la connaissance des mécanismes responsables de l’induction de la sécrétion d’insuline en réponse aux glucose et acides gras est assez avancée, les procédés d’inhibition de la sécrétion dans des contextes normaux ou pathologiques sont moins bien compris. L’objectif de la présente thèse était d’identifier quelques-uns de ces mécanismes de régulation négative de la sécrétion d’insuline dans la cellule β pancréatique, et ce en situation normale ou pathologique en lien avec le DT2. La première hypothèse testée était que l’enzyme mitochondriale hydroxyacyl-CoA déshydrogénase spécifique pour les molécules à chaîne courte (short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, SCHAD) régule la sécrétion d’insuline induite par le glucose (SIIG) par la modulation des concentrations d’acides gras ou leur dérivés tels les acyl-CoA ou acyl-carnitine dans la cellule β. Pour ce faire, nous avons utilisé la technologie des ARN interférants (ARNi) afin de diminuer l’expression de SCHAD dans la lignée cellulaire β pancréatique INS832/13. Nous avons par la suite vérifié chez la souris DIO (diet-induced obesity) si une exposition prolongée à une diète riche en gras activerait certaines voies métaboliques et signalétiques assurant une régulation négative de la sécrétion d’insuline et contribuerait au développement du DT2. Pour ce faire, nous avons mesuré la SIIG, le métabolisme intracellulaire des lipides, la fonction mitochondriale et l’activation de certaines voies signalétiques dans les îlots de Langerhans isolés des souris normales (ND, normal diet) ou nourries à la dière riche en gras (DIO) Nos résultats suggèrent que l’enzyme SCHAD est importante dans l’atténuation de la sécrétion d’insuline induite par le glucose et les acides aminés. En effet, l’oxydation des acides gras par la protéine SCHAD préviendrait l’accumulation d’acyl-CoA ou de leurs dérivés carnitine à chaîne courtes potentialisatrices de la sécrétion d’insuline. De plus, SCHAD régule le métabolisme du glutamate par l’inhibition allostérique de l’enzyme glutamate déshydrogénase (GDH), prévenant ainsi une hyperinsulinémie causée par une sur-activité de GDH. L’étude de la dysfonction de la cellule β dans le modèle de souris DIO a démontré qu’il existe une grande hétérogénéité dans l’obésité et l’hyperglycémie développées suite à la diète riche en gras. L’orginialité de notre étude réside dans la stratification des souris DIO en deux groupes : les faibles et forts répondants à la diète (low diet responders (LDR) et high diet responder (HDR)) sur la base de leur gain de poids corporel. Nous avons mis en lumières divers mécanismes liés au métabolisme des acides gras impliqués dans la diminution de la SIIG. Une diminution du flux à travers le cycle TG/FFA accompagnée d’une augmentation de l’oxydation des acides gras et d’une accumulation intracellulaire de cholestérol contribuent à la diminution de la SIIG chez les souris DIO-HDR. De plus, l’altération de la signalisation par les voies AMPK (AMP-activated protein kinase) et PKC epsilon (protéine kinase C epsilon) pourrait expliquer certaines de ces modifications du métabolisme des îlots DIO et causer le défaut de sécrétion d’insuline. En résumé, nous avons mis en lumière des mécanismes importants pour la régulation négative de la sécrétion d’insuline dans la cellule β pancréatique saine ou en situation pathologique. Ces mécanismes pourraient permettre d’une part de limiter l’amplitude ou la durée de la sécrétion d’insuline suite à un repas chez la cellule saine, et d’autre part de préserver la fonction de la cellule β en retardant l’épuisement de celle-ci en situation pathologique. Certaines de ces voies peuvent expliquer l’altération de la sécrétion d’insuline dans le cadre du DT2 lié à l’obésité. À la lumière de nos recherches, le développement de thérapies ayant pour cible les mécanismes de régulation négative de la sécrétion d’insuline pourrait être bénéfique pour le traitement de patients diabétiques.

Le Nanomonde des chercheurs. Analyse sociologique des pratiques et des discours sur l’instrumentation en nanotechnologies.

Réalisé en cotutelle avec l'Université Paris 1 Panthéon-Sorbonne.

Étude des interactions supramoléculaires par modélisation moléculaire

L’avancée des infrastructures informatiques a permis l’émergence de la modélisation moléculaire. À cet effet, une multitude de modèles mathématiques sont aujourd’hui disponibles pour simuler différents systèmes chimiques. À l’aide de la modélisation moléculaire, différents types d’interactions chimiques ont été observés. À partir des systèmes les plus simples permettant l’utilisation de modèles quantiques rigoureux, une série d’approximations a été considérée pour rendre envisageable la simulation de systèmes moléculaires de plus en plus complexes. En premier lieu, la théorie de la fonctionnelle de densité dépendante du temps a été utilisée pour simuler les énergies d’excitation de molécules photoactives. De manière similaire, la DFT indépendante du temps a permis la simulation du pont hydrogène intramoléculaire de structures analogues au 1,3,5-triazapentadiène et la rationalisation de la stabilité des états de transition. Par la suite, la dynamique moléculaire et la mécanique moléculaire ont permis de simuler les interactions d’un trimère d’acide cholique et d’un pyrène dans différents solvants. Cette même méthodologie a été utilisée pour simuler les interactions d’un rotaxane-parapluie à l’interface d’un système biphasique. Finalement, l’arrimage moléculaire et les fonctions de score ont été utilisés pour simuler les interactions intermoléculaires entre une protéine et des milliers de candidats moléculaires. Les résultats ont permis de mettre en place une stratégie de développement d’un nouvel inhibiteur enzymatique.

L’État devrait-il être avec vous dans le bureau du médecin ? Réflexion sur les tensions possibles entre les droits de la personne et la lutte contre les maladies chroniques

Le diabète de type 2, l'obésité, les maladies cardiovasculaires et le cancer sont des maladies, dites chroniques, qui figurent parmi les plus fréquentes dans le monde actuellement1. Les maladies chroniques s'entendent de maladies de longue durée, généralement non transmissibles et incurables2. Elles ont ceci de particulier que leurs principaux facteurs de risque sont liés à des habitudes de vie malsaines adoptées par les individus, telles qu'une alimentation trop riche en sucre, en gras et en sel, la sédentarité et le tabagisme3. Il n'est pas étonnant de constater, dans les États occidentaux du moins, l'explosion des mesures de santé publique qui visent à influencer les choix quotidiens les plus personnels des citoyens en vue de lutter contre le fléau des maladies chroniques. L'actualité regorge de lois ou de projets de loi visant à interdire le tabagisme dans les endroits publics, à interdire la vente de produits contenant un certain pourcentage de gras transformés, à interdire la malbouffe dans les écoles, à taxer la malbouffe ou encore à encadrer la publicité pour les produits sucrés et gras faite aux enfants, ainsi que de programmes de sensibilisation à une saine alimentation et à l'exercice physique.

Increase brain lactate in hepatic encephalopathy: Cause or consequence?

Hepatic encephalopathy (HE) is a complex neuropsychiatric syndrome which develops as a result of liver failure or disease. Increased concentrations of brain lactate (microdialysate, cerebrospinal fluid, tissue) are commonly measured in patients with HE induced by either acute or chronic liver failure. Whether an increase in brain lactate is a cause or a consequence of HE remains undetermined. A rise in cerebral lactate may occur due to (1) blood-borne lactate (hyperlactataemia) crossing the blood-brain barrier, (2) increased glycolysis due to energy failure or impairment and (3) increased lactate production/release or decreased lactate utilization/uptake. This review explores the different reasons for lactate accumulation in the brain during liver failure and describes the possible roles of lactate in the pathogenesis of HE.

Increased extracellular brain glutamate in acute liver failure: decreased uptake or increased release?

Glutamatergic dysfunction has been suggested to play an important role in the pathogenesis of hepatic encephalopathy (HE) in acute liver failure (ALF). Increased extracellular brain glutamate concentrations have consistently been described in different experimental animal models of ALF and in patients with increased intracranial pressure due to ALF. High brain ammonia levels remain the leading candidate in the pathogenesis of HE in ALF and studies have demonstrated a correlation between ammonia and increased concentrations of extracellular brain glutamate both clinically and in experimental animal models of ALE Inhibition of glutamate uptake or increased glutamate release from neurons and/or astrocytes could cause an increase in extracellular glutamate. This review analyses the effect of ammonia on glutamate release from (and uptake into) both neurons and astrocytes and how these pathophysiological mechanisms may be involved in the pathogenesis of HE in ALF.

Acute insult of ammonia leads to calcium-dependent glutamate release from cultured astrocytes, an effect of pH.

Hyperammonemia is a key factor in the pathogenesis of hepatic encephalopathy (HE) as well as other metabolic encephalopathies, such as those associated with inherited disorders of urea cycle enzymes and in Reye's syndrome. Acute HE results in increased brain ammonia (up to 5 mM), astrocytic swelling, and altered glutamatergic function. In the present study, using fluorescence imaging techniques, acute exposure (10 min) of ammonia (NH4+/NH3) to cultured astrocytes resulted in a concentration-dependent, transient increase in [Ca2+]i. This calcium transient was due to release from intracellular calcium stores, since the response was thapsigargin-sensitive and was still observed in calcium-free buffer. Using an enzyme-linked fluorescence assay, glutamate release was measured indirectly via the production of NADH (a naturally fluorescent product when excited with UV light). NH4+/NH3 (5 mM) stimulated a calcium-dependent glutamate release from cultured astrocytes, which was inhibited after preincubation with 1,2-bis(2-aminophenoxy)ethane-N,N,N',N'-tetraacetic acid acetoxymethyl ester but unaffected after preincubation with glutamate transport inhibitors dihydrokainate and DL-threo-beta-benzyloxyaspartate. NH4+/NH3 (5 mM) also induced a transient intracellular alkaline shift. To investigate whether the effects of NH4+/NH3 were mediated by an increase in pH(i), we applied trimethylamine (TMA+/TMA) as another weak base. TMA+/TMA (5 mM) induced a similar transient increase in both pH(i) and [Ca2+]i (mobilization from intracellular calcium stores) and resulted in calcium-dependent release of glutamate. These results indicate that an acute exposure to ammonia, resulting in cytosolic alkalinization, leads to calcium-dependent glutamate release from astrocytes. A deregulation of glutamate release from astrocytes by ammonia could contribute to glutamate dysfunction consistently observed in acute HE.