Immune Evasion by Borrelia burgdorferi – With Special Reference to CD38-mediated Chemotaxis of Neutrophils and Dendritic Cells

Lyme borreliosis is a tick-transmitted infection caused by the spirochete bacterium Borrelia burgdorferi sensu lato. The tick injects bacteria into host skin, where a first line defence, mainly the complement system, neutrophils, dendritic cells and macrophages are ready to attack foreign intruders. However, in the case of Lyme borreliosis, the original immune response in the skin is untypically mild among bacterial infections. A further untypical feature is the ability of B. burgdorferi to disseminate to distant organs, where, in some patients, symptoms appear after years after the original infection. This study aimed at uncovering some of the immune evasion mechanisms utilized by B. burgdorferi against the complement system, neutrophils and dendritic cells. B. burgdorferi was shown to inhibit chemotaxis of human neutrophils towards nformyl- methyl-leucyl-phenylalanine (fMLP). Outer surface protein B (OspB) of B. burgdorferi was shown to promote resistance to the attack of the complement system and neutrophil phagocytosis at low complement concentrations. B. burgdorferi was shown to inhibit migration of dendritic cells in vitro towards CCL19 and CCL21 and also in an in vivo model. This effect was shown to be due to the absence of CD38 on the borrelia-stimulated dendritic cell surface. A defect in p38 mitogen-activated-protein-kinase (p38) signaling was linked to defective CD38 expression. A defect in CD38 expression on B. burgdorferi-stimulated neutrophils was also observed. In this study, a number of novel immune evasion strategies utilized by B burgdorferi were chracterized. However, further studies are needed as other immune evasion mechanisms await to be uncovered.

Development of simple and efficient synthetic strategies for production of fine chemicals of pharmaceutical relevance : metal-mediated allylation combined with applied catalysis

Den snart 200 år gamla vetenskapsgrenen organisk synteskemi har starkt bidragit till moderna samhällens välfärd. Ett av flaggskeppen för den organiska synteskemin är utvecklingen och produktionen av nya läkemedel och speciellt de aktiva substanserna däri. Därmed är det viktigt att utveckla nya syntesmetoder, som kan tillämpas vid framställningen av farmaceutiskt relevanta målstrukturer. I detta sammanhang är den ultimata målsättningen dock inte endast en lyckad syntes av målmolekylen, utan det är allt viktigare att utveckla syntesrutter som uppfyller kriterierna för den hållbara utvecklingen. Ett av de centralaste verktygen som en organisk kemist har till förfogande i detta sammanhang är katalys, eller mera specifikt möjligheten att tillämpa olika katalytiska reaktioner vid framställning av komplexa målstrukturer. De motsvarande industriella processerna karakteriseras av hög effektivitet och minimerad avfallsproduktion, vilket naturligtvis gynnar den kemiska industrin samtidigt som de negativa miljöeffekterna minskas avsevärt. I denna doktorsavhandling har nya syntesrutter för produktion av finkemikalier med farmaceutisk relevans utvecklats genom att kombinera förhållandevis enkla transformationer till nya reaktionssekvenser. Alla reaktionssekvenser som diskuteras i denna avhandling påbörjades med en metallförmedlad allylering av utvalda aldehyder eller aldiminer. De erhållna produkterna innehållende en kol-koldubbelbindning med en närliggande hydroxyl- eller aminogrupp modifierades sedan vidare genom att tillämpa välkända katalytiska reaktioner. Alla syntetiserade molekyler som presenteras i denna avhandling karakteriseras som finkemikalier med hög potential vid farmaceutiska tillämpningar. Utöver detta tillämpades en mängd olika katalytiska reaktioner framgångsrikt vid syntes av dessa molekyler, vilket i sin tur förstärker betydelsen för de katalytiska verktygen i organiska kemins verktygslåda.