Fabrication and characterization of silicon position sensitive particle detectors

Position sensitive particle detectors are needed in high energy physics research. This thesis describes the development of fabrication processes and characterization techniques of silicon microstrip detectors used in the work for searching elementary particles in the European center for nuclear research, CERN. The detectors give an electrical signal along the particles trajectory after a collision in the particle accelerator. The trajectories give information about the nature of the particle in the struggle to reveal the structure of the matter and the universe. Detectors made of semiconductors have a better position resolution than conventional wire chamber detectors. Silicon semiconductor is overwhelmingly used as a detector material because of its cheapness and standard usage in integrated circuit industry. After a short spread sheet analysis of the basic building block of radiation detectors, the pn junction, the operation of a silicon radiation detector is discussed in general. The microstrip detector is then introduced and the detailed structure of a double-sided ac-coupled strip detector revealed. The fabrication aspects of strip detectors are discussedstarting from the process development and general principles ending up to the description of the double-sided ac-coupled strip detector process. Recombination and generation lifetime measurements in radiation detectors are discussed shortly. The results of electrical tests, ie. measuring the leakage currents and bias resistors, are displayed. The beam test setups and the results, the signal to noise ratio and the position accuracy, are then described. It was found out in earlier research that a heavy irradiation changes the properties of radiation detectors dramatically. A scanning electron microscope method was developed to measure the electric potential and field inside irradiated detectorsto see how a high radiation fluence changes them. The method and the most important results are discussed shortly.

Eosinophilia is a favourable prognostic marker in oral squamous cell carcinoma

Suusyöpä on yleisin pään ja kaulan alueen pahanlaatuisista kasvaimista. Niistä yli 90 % on levyepiteelikarsinoomia. Koska suusyöpäpotilaan viisivuotisennuste on vain noin 50 %, on jatkuva tarve löytää keinoja ennustamaan potilaan selviytymistä ja ohjaamaan hoitoa. Suun levyepiteelikarsinooman ympäristössä havaitaan säännöllisesti eosinofiilejä. Eosinofiili on ihmisen immuunijärjestelmän erikoistunut solu, joiden määrä lisääntyy sekä tulehdusreaktioissa että syöpien läheisyydessä. Toistaiseksi ei tiedetä, miten eosinofiilit liittyvät suun levyepiteelikarsinoomaan, mutta oletuksena on, että suusyöpään liittyvällä eosinofilialla, TATE (tumor-associated tissue eosinophilia), voisi olla vaikutusta suun levyepiteelikarsinoomapotilaan ennusteeseen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää TATE:n ilmenemistä ja vaikutusta potilaan ennusteeseen suun levyepiteelikarsinoomassa. Lisäksi tutkimus käsittelee potilaan ennusteen kannalta optimaalista eosinofiilimäärän raja-arvoa, jota voitaisiin käyttää patologin työkaluna ennusteen arvioinnissa. Tutkimusaineisto koostui Turun yliopiston Suupatologian laitoksella vuosina 2002-2010 tutkituista 122 suuontelon ja huulen limakalvokoepalasta, jotka oli otettu diagnostisia tarkoituksia varten 99 potilaalta. Tutkimuksen potilaista 44 oli naisia ja 55 miehiä, ja heidän keski-ikänsä oli 65,3 vuotta. Seuranta-aika oli keskimäärin 40,7 kk. Kaksi tutkijaa analysoivat hematoksyliini-eosiinilla värjätyt näytteet suurentamalla ne 400-kertaisiksi valomikroskoopilla. Eosinofiilien määrä laskettiin yhteensä kuudelta edustavimmalta syövän ja strooman alueelta. TATE:n suhde potilaan kliinispatologisiin piirteisiin ja selviytymiseen selvitettiin Turun yliopistollisen keskussairaalan potilastiedoistoista ja analysoitiin tilastollisesti käyttämällä Fischerin testiä. Työllä oli Varsinais-Suomen sairaanhoitopiirin eettisen toimikunnan lupa (nro T10/2011, päätös O31/11). Levyepiteelikarsinooman kliininen kuva vaihteli haavaisen muutoksen ollessa yleisin. Yleisin sijainti levyepiteelikarsinoomalle oli kieli. TATE:a löydettiin 61,5 %:sta (78/122) levyepiteelikarsinoomanäytteitä. Mikäli TATE:a ei löydetty tai sen määrä oli korkea, oli potilaan selviytyminen tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin potilailla, joilla TATE oli matala. Lisäanalyyseissä havaittiin, että potilaan ennuste oli tilastollisesti merkitsevästi huonompi, mikäli TATE:n raja-arvo oli vähemmän kuin neljä eosinofiiliä per tutkittu mikroskooppinäkymä (HPF). TATE on täten merkki suun levyepiteelikarsinoomapotilaan paremmasta ennusteesta erityisesti, kun havaitaan enemmän kuin neljä eosinofiiliä/HPF. Tutkimustulosten varmistamiseksi tarvitaan kuitenkin jatkossa laajempia tutkimuksia.

Onkolyyttiset pikornavirukset ja echovirus 7:n käyttö viroterapiassa

Echovirus 7 (E-7) on enterovirus, joka kuuluu pikornaviruksiin, jotka ovat pieniä ja vaipattomia viruksia ja joilla on ikosahedraalinen rakenne. E-7-viruksen positiivissäikeisen ja yksijuosteisen RNA-genomin koko on noin 7500 emäsparia. Se käyttää solupinnan reseptorina DAF-molekyyliä, jota ilmentyy useissa solutyypeissä ja erityisesti syöpäso¬luissa. Onkolyyttiset virukset tuhoavat syöpäsoluja viruksen lyyttisen kierron ansiosta ja kohdistuvat spesifisesti soluihin, jotka ilmentävät viruksen käyttämää reseptoria. Rigvir on onkolyyttinen, elävä, geneettisesti muokkaamaton, soluadaptoitu E-7, joka on Latviassa hyväksytty viruslääkkeeksi melanoomaa vastaan. Työssä tutkittiin, miten Rigvir eroaa muista E-7-isolaateista genomiltaan ja infektiokyvyltään. E-7-viruskannat valittiin kokeisiin virusneutralisaatiotestin perusteella. Työn aikana virukset testattiin myös geneettisellä tyypitystestillä. E-7-virukset (Rigvir, E-7 Wallace ja 7 kliinistä isolaattia) infektoitiin kymmeneen eri solulinjaan ja virusinfektiota ja virusten aiheuttamaa solutuhoa seurattiin mikroskooppisesti ja RT-qPCR:n avulla. Pitkä-PCR-menetelmä kehitettiin virusgenomin kloonaamiseksi geenivektoriin. Illumina MiSeq -NGS-genomisekvensointimenetelmällä sekvensoitiin virus-RNA:ta ja pitkä-PCR-tuotteita, ja tällä pyrittiin näkemään isolaattien välisiä eroja genomitasolla. Rigvir ei eronnut infektiokyvyltään muista E-7-viruksista lukuun ottamatta SW480-paksusuolisyöpäsoluja. Yksikään virusisolaateista ei infektoinut rintasyöpäsoluja (MDA-MB-231 ja MCF-7). Kohdunkaulasyöpäsoluja (HeLa Ohio) infektoivat huonosti kaikki paitsi yksi kliinisistä E-7-isolaateista. Tyypityksessä selvisi, että kolme solukokeissa käytetyistä isolaateista oli E-19-tyyppiä, jotka infektoivat hyvin glioomasoluja. Tutkimuksessa todettiin, että E-7:llä on syöpäsoluja tuhoavia ominaisuuksia, mutta tulokset eivät osoittaneet Rigvirin tuhoavan syöpäsoluja paremmin kuin muut E-7-isolaatit. NGS-sekvensointi ajettiin kerran E-7-kannoista eristetyistä vRNA-paloista, joista kaksi saatiin sopimaan verrokkina käytettyyn Wallace-sekvenssiin. Eroja näkyi varsinkin 5’-pään alueella ja noin 6000 bp vastaavalla alueella. Pitkä-PCR-tuotteista ajettaessa saatiin kaikki näytteet sopimaan verrokkiin, ja eroja näkyi odotetusti 5’-pään alueella. PCR-tuotteet toimivat NGS:ssä paremmin kuin RNA-näytteet, mutta RNA-näytteiden käsittely on huomattavasti helpompaa kuin PCR-näytteiden tuottaminen virus-RNA:sta.

Sanojen jaksot ja reunattomat tekijät. Ehrenfeuchtin—Silbergerin ongelma.

Ehrenfeuchtin–Silbergerin ongelma kysyy, kuinka pitkä sana voi olla sen pisimpien reunattomien tekijöiden pituuden suhteen, ennen kuin sillä on sen lyhimmän jakson pituinen reunaton tekijä. Ongelman ratkaisu on sanan pisimpien reunattomien tekijöiden pituudesta riippuva raja, jolle kaikilla ainakin tämän pituisilla sanoilla on välttämättä lyhimmän jakson pituinen reunaton tekijä. Tutkielmassa esitellään tämän ongelman paras tunnettu ratkaisu. Lisäksi tarkastellaan muita ongelmaan läheisesti liittyviä tuloksia. Päälauseena todistetaan paras tunnettu raja pisimpien reunattomien tekijöiden suhteen. Todistus on peräisin Štěpán Holubin ja Dirk Nowotkan artikkelista The Ehrenfeucht–Silberger problem (Journal of Combinatorial Theory, Series A) sekä tämän artikkelin alustavasta versiosta ICALP 2009 -konferenssin proceedings-julkaisussa. Esitetty ratkaisu näytetään vakiotermiä vaille optimaaliseksi vertaamalla sitä parhaaseen tunnettuun esimerkkiin äärettömästä sanajoukosta, jonka jokaisen sanan pisimmät reunattomat tekijät ovat lyhyempiä kuin lyhin jakso ja jonka jokaisen sanan pituus pisimpien reunattomien tekijöiden pituuden suhteen on suurin tunnettu. Johdatteluna esitellään perustuloksia sanan jaksoista ja reunattomista tekijöistä sekä esitellään eräitä muita ehtoja sille, milloin sanalla on sen lyhimmän jakson pituinen reunaton tekijä. Toisaalta tarkastellaan myös ongelmaa, joka kysyy vastaavaa rajaa lyhimmän jakson suhteen. Uutena tuloksena parannetaan parasta aiemmin tunnettua rajaa yhtä pienemmäksi, jolloin saatu raja on optimaalinen. Lisäksi todistetaan, mitä muotoa ovat kaikki sanat, joilla ei ole lyhimmän jaksonsa pituista reunatonta tekijää ja jotka ovat lyhimmän jaksonsa suhteen mahdollisimman pitkiä. Lisäksi tarkastellaan kriittistä tekijöihinjakoa, joka liittää sanan lyhimmän jakson sen paikallisiin jaksoihin. Kriittisen tekijöihinjaon lauseesta esitetään eräs todistus. Tämän lisäksi todistetaan päälauseen todistuksessa tarvittava lemma, joka liittyy sanan konjugaatin tekijöihinjaon kriittisyyteen.

Sanojen jaksot ja reunattomat tekijät. Ehrenfeuchtin—Silbergerin ongelma

Ehrenfeuchtin–Silbergerin ongelma kysyy, kuinka pitkä sana voi olla sen pisimpien reunattomien tekijöiden pituuden suhteen, ennen kuin sillä on sen lyhimmän jakson pituinen reunaton tekijä. Ongelman ratkaisu on sanan pisimpien reunattomien tekijöiden pituudesta riippuva raja, jolle kaikilla ainakin tämän pituisilla sanoilla on välttämättä lyhimmän jakson pituinen reunaton tekijä. Tutkielmassa esitellään tämän ongelman paras tunnettu ratkaisu. Lisäksi tarkastellaan muita ongelmaan läheisesti liittyviä tuloksia. Päälauseena todistetaan paras tunnettu raja pisimpien reunattomien tekijöiden suhteen. Todistus on peräisin Štěpán Holubin ja Dirk Nowotkan artikkelista The Ehrenfeucht–Silberger problem (Journal of Combinatorial Theory, Series A) sekä tämän artikkelin alustavasta versiosta ICALP 2009 -konferenssin proceedings-julkaisussa. Esitetty ratkaisu näytetään vakiotermiä vaille optimaaliseksi vertaamalla sitä parhaaseen tunnettuun esimerkkiin äärettömästä sanajoukosta, jonka jokaisen sanan pisimmät reunattomat tekijät ovat lyhyempiä kuin lyhin jakso ja jonka jokaisen sanan pituus pisimpien reunattomien tekijöiden pituuden suhteen on suurin tunnettu. Johdatteluna esitellään perustuloksia sanan jaksoista ja reunattomista tekijöistä sekä esitellään eräitä muita ehtoja sille, milloin sanalla on sen lyhimmän jakson pituinen reunaton tekijä. Toisaalta tarkastellaan myös ongelmaa, joka kysyy vastaavaa rajaa lyhimmän jakson suhteen. Uutena tuloksena parannetaan parasta aiemmin tunnettua rajaa yhtä pienemmäksi, jolloin saatu raja on optimaalinen. Lisäksi todistetaan, mitä muotoa ovat kaikki sanat, joilla ei ole lyhimmän jaksonsa pituista reunatonta tekijää ja jotka ovat lyhimmän jaksonsa suhteen mahdollisimman pitkiä. Lisäksi tarkastellaan kriittistä tekijöihinjakoa, joka liittää sanan lyhimmän jakson sen paikallisiin jaksoihin. Kriittisen tekijöihinjaon lauseesta esitetään eräs todistus. Tämän lisäksi todistetaan päälauseen todistuksessa tarvittava lemma, joka liittyy sanan konjugaatin tekijöihinjaon kriittisyyteen.