The Structure and Function of αI Domains in Collagen Receptor and Leukocyte Integrins

Integrins are heterodimeric, signaling transmembrane adhesion receptors that connect the intracellular actin microfilaments to the extracellular matrix composed of collagens and other matrix molecules. Bidirectional signaling is mediated via drastic conformational changes in integrins. These changes also occur in the integrin αI domains, which are responsible for ligand binding by collagen receptor and leukocyte specific integrins. Like intact integrins, soluble αI domains exist in the closed, low affinity form and in the open, high affinity form, and so it is possible to use isolated αI domains to study the factors and mechanisms involved in integrin activation/deactivation. Integrins are found in all mammalian tissues and cells, where they play crucial roles in growth, migration, defense mechanisms and apoptosis. Integrins are involved in many human diseases, such as inflammatory, cardiovascular and metastatic diseases, and so plenty of effort has been invested into developing integrin specific drugs. Humans have 24 different integrins, four of which are collagen receptor (α1β1, α2β1, α10β1, α11β1) and five leukocyte specific integrins (αLβ2, αMβ2, αXβ2, αDβ2, αEβ7). These two integrin groups are quite unselective having both primary and secondary ligands. This work presents the first systematic studies performed on these integrin groups to find out how integrin activation affects ligand binding and selectivity. These kinds of studies are important not only for understanding the partially overlapping functions of integrins, but also for drug development. In general, our results indicated that selectivity in ligand recognition is greatly reduced upon integrin activation. Interestingly, in some cases the ligand binding properties of integrins have been shown to be cell type specific. The reason for this is not known, but our observations suggest that cell types with a higher integrin activation state have lower ligand selectivity, and vice versa. Furthermore, we solved the three-dimensional structure for the activated form of the collagen receptor α1I domain. This structure revealed a novel intermediate conformation not previously seen with any other integrin αI domain. This is the first 3D structure for an activated collagen receptor αI domain without ligand. Based on the differences between the open and closed conformation of the αI domain we set structural criteria for a search for effective collagen receptor drugs. By docking a large number of molecules into the closed conformation of the α2I domain we discovered two polyketides, which best fulfilled the set structural criteria, and by cell adhesion studies we showed them to be specific inhibitors of the collagen receptor integrins.

Mä meen niille sanoon, et älkää puhuko höpöjä! Verbit ja lauserakenteet lapsen kielenkehityksen kuvaajina iässä 1;8–3;8

Tämän tutkimuksen aiheena on yhden lapsen kielenkehitys kahden vuoden tarkastelujakson aikana. Tutkimus on aloitettu lapsen ollessa vuoden ja kahdeksan kuukauden (1;8) ikäinen. Kielenkehitystä seurataan ikään kolme vuotta ja kahdeksan kuukautta (3;8). Tutkimusaineisto jakautuu neljään eri tarkastelujaksoon (ikä 1;8–2;0, 2;6–2;7, 3;0–3;1 ja 3;7–3;8). Olen seurannut informanttini kielenkehitystä syntymästä alkaen ja havainnut, että lapsen kielessä voi tapahtua jo hyvin lyhyessäkin ajassa huomattavaa edistymistä. Toisaalta jotkin lapsenkielelle tyypilliset piirteet, kuten ongelmat astevaihtelussa (näkit ’näit’), voivat säilyä vielä pitkäänkin lapsen puheessa. Aineisto koostuu päiväkirjamerkinnöistä ja lapsen puheesta tehdyistä nauhoituksista, jotka on litteroitu. Työn tavoitteena on selvittää, miten lapsen verbit ja lauserakenteet kehittyvät. Lisäksi tuon esiin jokaisena tarkasteltavana ikäkautena joitakin kyseiselle iälle tyypillisiä kielen piirteitä, kuten murteellisuutta ja uudissanoja. Aineistoa analysoidaan sekä kvalitatiivisesti että kvantitatiivisesti. Tutkimus kuuluu lapsenkielen tutkimuksen alaan. Tutkimustulokset osoittavat, että informanttini kielenkehitys noudattelee suomalaislapselle tyypillisiä kehityspolkuja. Informanttini ensimmäisinä omaksumat verbinmuodot esimerkiksi ovat yksikön 2. persoonan imperatiivi (iskä päisty ’väisty’) ja yksikön 3. persoonan indikatiivin preesens (Aada tottaa ’ottaa’). Persoona-, modus- ja tempuskategoriat monipuolistuvat iän karttuessa. Esimerkiksi iässä 2;6 informantti käyttää jo kaikkia muita moduksia paitsi potentiaalia. Iässä 3;0 lapsi on omaksunut kaikki persoonamuodot. Ikään 3;8 mennessä lapsi käyttää myös kaikkia tempuksia. Infinitiivejäkin puheessa esiintyy jo varhain (nykätä ’tykätä’, nukkumassa). Toisaalta variaatio voi olla samanikäistenkin lasten välillä varsin suurta, vaikka kehitys olisi täysin ikäkaudelle ominaista. Siksi jokainen lapsenkielen tutkimus antaa arvokasta tietoa kielenkehityksestä, joka on hyvin yksilöllistä. Tutkimustulokset tuovat esiin monia lapsenkielelle tyypillisiä piirteitä, kuten analogiamuotojen (hakes ’haki’) ja lapsenkielisten sanojen (sylkky ’syli’) esiintymistä puheessa. Toisaalta lapsen puheessa esiintyy alusta asti aikuiskielelle ominaisesti esimerkiksi niin konkreettisia verbejä (mennä, tulla), mentaalisia verbejä (haluta, puhua) kuin sekundaariverbejäkin (voida, täytyä). Toisaalta verbin vaatimat pakolliset täydennykset voivat toisinaan erityisesti tutkittavan ajanjakson alussa olla vielä puutteellisia. Esimerkiksi subjekti saattaa puuttua sitä edellyttävästä lauseesta (peekää tota ’Aada pelkää tuota’). Toisaalta aikuistenkin puhekielelle ovat ominaisia muun muassa yksisanaiset ilmaukset ja verbittömät lauseet. Puhekieli ja alueellinen variaatio tulisikin aina huomioida myös tutkittaessa lapsenkieltä. Nopeasti lapsen lauseet kuitenkin monipuolistuvat ja lauseissa alkaa täydennysten lisäksi esiintyä runsaasti vapaita määritteitä. Lapsen yhdyslauseet ja konjunktioiden käyttö lisääntyvät erityisesti iästä 2;6 alkaen. Lapsen lauserakenteet monipuolistuvat sanaston ja erilaisten verbilekseemien ja verbinmuotojen lisääntyessä.

Miksi tieteen historiaa?

Referee-artikkeli

Tiedemiehen elämäkerran kirjoittamisesta

Referee-artikkeli

Effect of bariatric surgery on adipose tissue distribution in severely obese patients

Background and aim: Bariatric surgery leads to sustain weight loss, improve metabolic and lipids profiles and ultimately leads to remission of type 2 diabetes (T2DM) in some obese individuals. The aim of the project is to evaluate the effect of bariatric on abdominal fat distribution in severely obese T2DM and non-T2DM obese patients. Study design and methods: A total of 23 morbidly obese subjects (mean ± SD body mass index 43.0 ± 3.6 kg/m2, age 46.5 ± 9.0 years) were recruited from the lager multicenter SLEEVEPASS studies (ClinicalTrials.gov/NCT00793143). 10 healthy age-matched non-obese individuals served as controls. The obese patients were studied before and 6 months after surgery. At baseline, there were 9 T2DMs and 14 non-diabetics. After surgery, there were 5 remitters and 4 nonremitters. Whole body magnetic resonance imaging including the abdominal regions was performed for the obese subjects before and 6 months after surgery and for the controls once. Abdominal fat were compartmentalized and analyzed. Results: At 6 months of follow-up, BMI in the obese decreased significantly (from 43 ± 4 to 33 ± 2 kg/m2, p < 0.001) with substantial improvement in whole body insulin sensitivity (from 12.2 ± 5.7 to 23.3 ± 8.1 µmol/kg/min, p < 0.001). Intraperitoneal fat mass decreased by 46% (from 3.4 ± 1.1 to 1.9± 1.0 kg, p < 0.001) more than the rest of the compartments. Abdominal visceral compartments in obese correlated with glycemic status independent of surgery. Pre-surgery posterior deep and intraperitoneal fat mass were better predictors of post-surgery glycemic status in obese. Remitters showed significant improvement in whole body insulin sensitivity (from 9.1 ± 2.1 to 20.9 ± 8.4 µmol/kg/min, p = 0.02), fasting glucose decreased significant only in nonremitters (from 7.1 ± 1.1 to 6.0 ± 0.8 mmol/l, p = 0.05) after surgery. There were no differences in extraperitoneal fat mass in remitters and superficial subcutaneous fat in non-remitters but all other compartments decreased significantly 6 months after the surgery Conclusion: Both deep subcutaneous and visceral fat are important contributors to glycemic status in obese subjects. Whereas visceral fat compartments are directly involved in T2DM, superficial subcutaneous may have offered protection against T2DM in obese subjects.

Uusien planeettojen löytyminen

Referee-artikkeli