Persécuté persécuteur (1931) : L'élan vers le réel. Louis Aragon

Persécuté persécuteur reste un des recueils les moins commentés d'Aragon. Ce mémoire prend cet ouvrage comme base pour étudier un moment où l'auteur est à un tournant de sa vie : entre ce que l'histoire littéraire retient comme sa période surréaliste puis son appartenance au réalisme soviétique. S'aidant des éléments contextuels, ce travail montre comment Aragon tente un coup de force pour obtenir une légitimité en tant qu'écrivain communiste, démarche du poète qui s'apparente à un élan vers le réel. Celle-ci se fera notamment au moyen de pratiques littéraires comme le collage ou l'usage fréquent de noms propres afin de situer le texte dans le contexte historique. De façon plus prosaïque, Aragon met aussi certains de ses poèmes, notamment « Front Rouge », au service de la révolution en reprenant les mots d'ordre du parti communiste, en critiquant la bourgeoisie et la social-démocratie. Finalement ce mémoire questionne la conséquence d'une telle mise au service pour le statut de la littérature. Que devient le poème lorsqu'il finit par ressembler à un tract politique ? C'est ici la question de l'autonomie de la littérature qui est soulevée, tant dans la démarche d'Aragon que dans ces conséquences, « Front rouge » ayant été l'objet d'une Affaire Aragon, suite au scandale littéraire provoqué par l'inculpation du poète pour les propos séditieux présents dans ce poème.

L'antipsychiatrie revisitée par l'oeuvre de Michel de Certeau

Alors que l'oeuvre de M. de Certeau rencontre une audience de plus en plus grande, il n'a jusqu'alors jamais été question d'un apport de sa réflexion à la pratique psychiatrique institutionnelle. La récurrence des questions ouvertes à la fin des années 1960 par l'antipsychiatrie pourrait trouver dans sa pensée un nouvel élan, non plus dans une dénonciation de l'ordre social mais dans une attention toujours plus fine aux pratiques inventives et originales des patients et des soignants. Confrontant la réflexion certalienne à celle d'autres penseurs majeurs de son époque (Foucault, Derrida), il sera question d'une lecture renouvelée des représentations qui sous-tendent la psychiatrie institutionnelle contemporaine.

Chemotherapy induces tumor metastasis and dormancy

Chemotherapy is widely used as a systemic treatment modality in cancer patients and provides survival benefits for a significant fraction of treated patients H However, some patients suffer from cancer relapse and rapidly progress to metastasis, suggesting that following chemotherapy their residual tumor developed a more aggressive phenotype 4 5. Although some molecular mechanisms involved in chemo-resistance and chemotherapy-induced metastatic relapse have been reported, more investigations and understanding of these processes are necessary before any translation into the clinic might be considered. By using the syngeneic metastatic 4T1 murine breast cancer model, we observed that chemotherapy treatment and selection of chemotherapy-resistant cancer cells in vitro can induces two opposite phenotypes: a dormant one and a relapsing-metastatic one. Previous studies in our laboratory demonstrated that irradiation of mammary gland promotes tumor metastasis, at least in part, by inducing the recruitment of CD11b+ cells to both the primary tumor and the lungs at a pre-metastatic stage. In this study we found that CD11b+ cells may also play important roles in chemotherapy-induced tumor metastasis and dormancy in vivo. Tumor cells expressing the stem cell marker Sca-1 were enriched by chemotherapy treatment in vitro, as well as in tumor metastasis in vivo. Furthermore, tumor-derived CD11b+ cells were capable to maintain and expand this population in vitro. These results suggest that the expansion of a tumor cell population with stem cell features might be a mechanism by which chemotherapy induces metastasis. On the other hand, the same drug treatment in vitro generated resistant cells with a dormant phenotype. Dormant tumor cells were able to induce an in vivo immune- inflammatory response in the draining lymph node, which is normally absent due to the immunosuppressive effects of tumor-recruited myeloid derived- suppressor cells (MDSCs). Genome-wide gene expression analysis revealed the enrichment of invasion and metastasis-related genes in the relapsing metastatic tumor cells and immune response-related genes in the dormant tumor cells. Interestingly, CD11b+ cells derived from the microenvironment of growing-metastatic tumors, but not CD11b+ cells derived from the spleen of tumor-free mice, were able to instigate outgrowth of dormant tumor cells in vivo. Also, dormant cells formed growing and metastatic tumors when injected into immune-compromised NGS mice. These results point to a role of chemotherapy in enabling treated tumor cells to acquire immune response-inducing capabilities, while impairing the recruitment of CD11b+ cells and their differentiation into an immune-suppressive cell. The molecular mechanisms underneath these effects are being further investigated. In conclusion, results obtained in this model indicate that chemotherapy can induce a dormant phenotype in cancer cells and that this state of dormancy can be broken by MDSCs educated by relapsing tumors. Understanding the mechanism beyond these effects, in particular unraveling the genetic or epigenetic determinants of dormancy vs relapse, might open the way to therapies aimed and maintaining residual cells escaping chemotherapy in a state of sustained dormancy. - La chimiothérapie est un traitement systémique largement utilisé chez les patients cancéreux qui donne un avantage de survie significatif pour une bonne partie de patients traités (1-3). Cependant, certains patients souffrent d'une rechute et progressent ensuite vers la métastase. Ceci suggère que leur tumeur résiduelle a développé un phénotype agressif suite à la chimiothérapie (4-5). Bien que certains mécanismes moléculaires impliqués dans la chimiorésistance et la rechute métastatique ont été identifiés, d'avantage d'études sont nécessaires afin de mieux comprendre ce phénomène et de développer des nouvelles thérapies cliniques. En utilisant un modèle syngénique de cancer du sein métastatique chez la sourie (4T1), nous avons observé que la sélection des cellules cancéreuses résistantes à la chimiothérapie in vitro peut induire deux phénotypes opposés: un phénotype de dormance et un phénotype de progression métastatique. Une étude précédente issue de notre laboratoire a démontré que l'irradiation de la glande mammaire favorise la métastase de tumeurs recourants suite au recrutement de cellules CD11b+ dans la tumeur primaire et dans les poumons pré-métastatiques. Dans notre étude nous avons constaté que les cellules CD11b+ peuvent également jouer un rôle important dans la formation de métastases induites par la chimiothérapie ainsi que dans le maintien de la dormance in vivo. Nous avons également observé un enrichissement de cellules tumorales exprimant le marqueur de cellule souche Sca-1 parmi les cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie et dans les cellules qui on formé des métastases in vivo. Des cellules CD11b+ dérivées du microenvironnement tumorale favorisent l'expansion de la population de cellules tumorales Sca-1+ in vitro. Ces résultats suggèrent que l'expansion d'une population de cellules tumorales avec des caractéristiques de cellules souches pourrait constituer un mécanisme par lequel la chimiothérapie induit des métastases dans des tumeurs récurrentes. D'autre part le même traitement de chimiothérapie peut générer des cellules résistantes avec un phénotype dormant. Les expériences in vivo indiquent que les cellules tumorales dormantes induisent une réponse immunitaire inflammatoire dans le ganglion lymphatique de drainage, qui est normalement réprimée par des cellules myéloïdes suppressives de tumeur (MDSC). Une analyse d'expression de gènes a révélé l'enrichissement de gènes liés à l'invasion et à la métastase dans les cellules tumorales récurrentes et des gènes liés à la réponse immunitaire dans les cellules tumorales dormantes. Les cellules CD11b+ issues du microenvironnement des tumeurs récurrents ont incité la croissance des cellules tumorales dormantes in vivo, tandis que les cellules CD11b+ dérivées de la rate de souris non porteuses de tumeur ne l'étaient pas. Les mécanismes moléculaires sous-jacents restent à découvrir. En conclusion, les résultats obtenus dans ce modèle indiquent que la chimiothérapie pourrait favoriser non seulement l'induction d'une dormance cellulaire, mais également que les cellules dormantes seraient adroits de induire une réponse immunitaire capable les maintenir dans un état de dormance prolongé. Un déséquilibre dans cette réponse immunitaire pourrait des lors briser cet état de dormance et induire une progression tumorale. Comprendre les mécanismes responsables de ces effets, en particulier l'identification des déterminants génétiques ou épigénétiques liés à la dormance vs la rechute, pourraient ouvrir la voie à des nouvelles thérapies visant le maintien d'un état de dormance permanente des cellules résiduelles après chimiothérapie.

The philosophical foundations of classical "rDzogs chen" in Tibet : investigating the distinction between dualistic mind (sems) and primordial knowing (ye shes)

While the syncretistic Tibetan tradition known as rDzogs chen ("Great Perfection") has attracted considerable attention over the past few decades, its philosophical foundations remain largely unknown to those unacquainted with its primary sources. This thesis looks at the essentials of rDzogs chen philosophy through the lens of two principal distinctions that the tradition has considered indispensable for understanding its distinctive views and practices: dualistic mind (sems) versus primordial knowing (ye shes) and dharmakâya versus the 'ground of all' (kun gzhi) conditioned experience. Arguing that the distinctions provided classical rDzogs chen scholars with a crucial framework for (a) articulating the necessary conditions of nondual primordial knowing, the conditio sine qua non of rNying ma soteriology, and (b) schematizing the relationship between the exoteric and esoteric vehicles of Indian Buddhism within a unifying conception of the Buddhist path as the progressive disclosure of primordial knowing, the thesis shows how the rDzogs chen philosophy of mind has been integral to the tradition's complex soteriology. The thesis consists of two parts: (1) a detailed philosophical investigation of the distinctions and (2) an anthology of previously untranslated Tibetan materials on the distinctions accompanied by critical editions and introductions. The first part systematically invesigates the nature and scope of the distinctions and traces their evolution and complex relationships with Indian Buddhist Cittamâtra, Madhyamaka, Pramàriavàda, and Vajrayâna views. It concludes with an exploration of some soteriological implications of the mind/primordial knowing distinction that became central to rDzogs chen path hermeneutics in the classical period as authors of rDzogs chen path summaries used this distinction to reconcile progressivist sutric and non-progressivist tantric models of the Buddhist path. The translations and texts included in part two of the thesis consist of (a) a short treatise from Klong chen pa's Miscellaneous Writings entitled Sems dang ye shes kyi dris lan (Reply to Questions Concerning Mind and Primordial Knowing), (b) selected passages on the distinctions from this author's monumental summary of the rDzogs chen snying thig system, the Theg mchog mdzod (Treasury of the Supreme Vehicle), and (c) an excerpt on rDzogs chen distinctions taken from 'Jigs med gling pa's (1729-1798) 18th century Klong chen sNying thig path summary entitled Treasury of Qualities (Yon tan mdzod) along with a word-by- word commentary by Yon tan rgya mtsho (b. 19th c.).

Proangiogenic Factor PlGF Programs CD11b+ Myelomonocytes in Breast Cancer during Differentiation of Their Hematopoietic Progenitors.

Tumor-mobilized bone marrow-derived CD11b(+) myeloid cells promote tumor angiogenesis, but how and when these cells acquire proangiogenic properties is not fully elucidated. Here, we show that CD11b(+) myelomonocytic cells develop proangiogenic properties during their differentiation from CD34(+) hematopoietic progenitors and that placenta growth factor (PlGF) is critical in promoting this education. Cultures of human CD34(+) progenitors supplemented with conditioned medium from breast cancer cell lines or PlGF, but not from nontumorigenic breast epithelial lines, generate CD11b(+) cells capable of inducing endothelial cell sprouting in vitro and angiogenesis in vivo. An anti-Flt-1 mAb or soluble Flt-1 abolished the generation of proangiogenic activity during differentiation from progenitor cells. Moreover, inhibition of metalloproteinase activity, but not VEGF, during the endothelial sprouting assay blocked sprouting induced by these proangiogenic CD11b(+) myelomonocytes. In a mouse model of breast cancer, circulating CD11b(+) cells were proangiogenic in the sprouting assays. Silencing of PlGF in tumor cells prevented the generation of proangiogenic activity in circulating CD11b(+) cells, inhibited tumor blood flow, and slowed tumor growth. Peripheral blood of breast cancer patients at diagnosis, but not of healthy individuals, contained elevated levels of PlGF and circulating proangiogenic CD11b(+) myelomonocytes. Taken together, our results show that cancer cells can program proangiogenic activity in CD11b(+) myelomonocytes during differentiation of their progenitor cells in a PlGF-dependent manner. These findings impact breast cancer biology, detection, and treatment. Cancer Res; 71(11); 3781-91. ©2011 AACR.

PFAPA syndrome is not a sporadic disease.

OBJECTIVES: To determine whether PFAPA (periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis) patients have a positive family history (FH) for recurrent fever syndromes. METHOD: For all patients with PFAPA seen in two paediatric rheumatology centres (Romandy, Switzerland and Bordeaux, France), parents were interviewed to record the FH for periodic fever. As controls, we interviewed a group of children without history of recurrent fever. RESULTS: We recruited 84 patients with PFAPA and 47 healthy children. The FH for recurrent fever (without an infectious cause and recurring for at least half a year) was positive in 38/84 (45%), and was positive for PFAPA (diagnosis confirmed by a physician) in 10/84 (12%) of the PFAPA patients. For 29 of the 38 patients with positive FH, the affected person was a sibling or a parent. None of the healthy children had a positive FH for recurrent fever or PFAPA. A positive FH for rheumatological diseases was seen in both groups of children. CONCLUSION: These data show that a significant percentage of PFAPA patients present a positive FH of recurrent fever and PFAPA. This familial susceptibility suggests a potential genetic origin for this syndrome.

Assessment of volumetric bone mineral density of the femoral neck in postmenopausal women with and without vertebral fractures using quantitative multi-slice CT.

OBJECTIVE: To demonstrate the validity and reliability of volumetric quantitative computed tomography (vQCT) with multi-slice computed tomography (MSCT) and dual energy X-ray absorptiometry (DXA) for hip bone mineral density (BMD) measurements, and to compare the differences between the two techniques in discriminating postmenopausal women with osteoporosis-related vertebral fractures from those without. METHODS: Ninety subjects were enrolled and divided into three groups based on the BMD values of the lumbar spine and/or the femoral neck by DXA. Groups 1 and 2 consisted of postmenopausal women with BMD changes <-2SD, with and without radiographically confirmed vertebral fracture (n=11 and 33, respectively). Group 3 comprised normal controls with BMD changes > or =-1SD (n=46). Post-MSCT (GE, LightSpeed16) scan reconstructed images of the abdominal-pelvic region, 1.25 mm thick per slice, were processed by OsteoCAD software to calculate the following parameters: volumetric BMD values of trabecular bone (TRAB), cortical bone (CORT), and integral bone (INTGL) of the left femoral neck, femoral neck axis length (NAL), and minimum cross-section area (mCSA). DXA BMD measurements of the lumbar spine (AP-SPINE) and the left femoral neck (NECK) also were performed for each subject. RESULTS: The values of all seven parameters were significantly lower in subjects of Groups 1 and 2 than in normal postmenopausal women (P<0.05, respectively). Comparing Groups 1 and 2, 3D-TRAB and 3D-INTGL were significantly lower in postmenopausal women with vertebral fracture(s) [(109.8+/-9.61) and (243.3+/-33.0) mg/cm3, respectively] than in those without [(148.9+/-7.47) and (285.4+/-17.8) mg/cm(3), respectively] (P<0.05, respectively), but no significant differences were evident in AP-SPINE or NECK BMD. CONCLUSION: the femoral neck-derived volumetric BMD parameters using vQCT appeared better than the DXA-derived ones in discriminating osteoporotic postmenopausal women with vertebral fractures from those without. vQCT might be useful to evaluate the effect of osteoporotic vertebral fracture status on changes in bone mass in the femoral neck.

Secretory IgA and intestinal epithelial cells at the interface between homeostasis regulation and protection against infection

RESUME DESTINE A UN LARGE PUBLICL'intestin est le siège d'intenses agressions de la part de l'ensemble des aliments ingérés, de bactéries agressives dites pathogènes mais également de bactéries dites commensales peuplant naturellement les surfaces intestinales muqueuses. Pour faire face, notre organisme arbore de nombreux niveaux de protections tant physiques, chimiques, mécaniques mais aussi immunitaires. La présence d'un type particulier de cellules, les cellules épithéliales (IEC) assurant une protection physique, ainsi que la production d'anticorps spécialisés par le système immunitaire appelés immunoglobulines sécrétoires A (SlgA) servent conjointement de première ligne de défense contre ces agressions externes. Néanmoins, comment le dialogue s'articule entre ces deux partenaires reste incomplet.Nous avons donc décidé de mimer ces interactions en modélisant les surfaces muqueuses par une monocouche de cellules différenciées en laboratoire. Des souches bactériennes isolées de l'intestin humain seules ou associées à des SlgA non-spécifiques ont été mises au contact de ce modèle cellulaire nous permettant de conclure quant à la présence effective d'une modulation du dialogue bactérie/lEC impliquant une activation de la réponse cellulaire vers un état de tolérance mutuelle. De façon surprenante, nous avons par ailleurs mis en évidence un type d'interaction nouveau entre ces anticorps et ces bactéries. Une étude biochimique nous a permis de détailler un nouveau rôle des SlgA médié par les sucres présents à leur surface dans le maintien d'une relation pacifique avec les commensaux perpétuellement présents, relations qualifiées d'homésostase intestinale.Le rôle protecteur des SlgA a par ailleurs été abordé pour avoir une meilleure appréhension de leur impact au niveau cellulaire lors d'infection par Shigella flexneri, bactérie causant la Shigellose, diarrhée sanglante responsable de la mort de plus d'un million de personnes chaque année. Basée sur le même modèle cellulaire, cette étude nous a permis de démontrer une nouvelle entrée de ce pathogène directement via les IEC. La présence d'anticorps spécifiques à la surface des bactéries restreint leur champs d'action contre les cibles intracellulaires identifiées que sont les filaments soutenant le squelette de la cellule, les fibres d'actine ainsi que les jonctions serrées, réseaux de protéines clés des interactions entre cellules. Cette ouverture au niveau cellulaire apporte un nouvel élan quant à la compréhension du rôle protecteur des SlgA lors d'attaques de l'intestin, protection semblant dépendante d'une agrégation des bactéries.Pour finir, nous avons mis en évidence la détection directe par les cellules de la présence d'anticorps libres dans l'intestin ajoutant une nouvelle réplique dans le dialogue complexe entre ces deux piliers de l'équilibre intestinal que sont les SlgA et les cellules épithéliales.RESUMELa muqueuse intestinale est dotée d'un réseau complexe de protections physico-chimiques, mécaniques ou immunologiques. Associées à un système immunitaire omniprésent, les cellules épithéliales intestinales {IEC) bordant la lumière intestinale ont la double tâche de protéger l'intérieur de l'organisme stérile contre l'invasion et la dissémination d'agents pathogènes, et de maintenir une relation pacifique avec la flore intestinale, rôles également joués par les immunoglobulines sécrétoires A (SlgA), anticorps les plus abondamment présents à la surface des muqueuses. Tant les IEC que les SlgA sont ainsi décrites comme convergeant vers le même objectif ; néanmoins, les rouages de leurs interactions restent largement inconnus.Pour répondre à cette question, des monocouches épithéliales reconstituées in vitro ont été incubées avec des souches commensales telles que des Lactobacillus ou des Bifodobacteria, seules ou complexées avec des SlgA non-spécifiques, nous permettant de décrypter l'influence des SlgA sur la détection des bactéries par les IEC, favorisant l'adhésion bactérienne et la cohésion cellulaire, augmentant l'activation de la voie NF-κΒ ainsi que la sécrétion de la cytokine thymic stromal lymphopoietin contrairement à celle de médiateurs pro-inflammatoires qui reste inchangée. Par ailleurs, une interaction Fab-indépendante est suggérée dans l'interaction SlgA/bactéries. Comme une interaction de faible affinité a été décrite comme prenant naturellement place au niveau de l'intestin, nous avons donc disséqué les mécanismes sous- jacents en utilisant un large spectre de bactérie associés à des protéines soit recombinantes soit isolées à partir de colostrum, mettant en évidence un rôle crucial des N-glycanes présents sur la pièce sécrétoire et soulignant une nouvelle propriété des SlgA dans l'homéostase intestinale.Intrinsèquement liés aux caractéristiques des SlgA, nous nous sommes également focalisés sur leur rôle protecteur lors d'infection par l'enteropathogène Shigella flexneri reproduites in vitro sur des monocouches polarisées. Nous avons tout d'abord démontré une nouvelle porte d'entrée pour ce pathogène directement via les IEC. L'agrégation des bactéries par les SlgA confère aux cellules une meilleure résistance à l'infection, retardant croissance bactérienne et entrée cellulaire, affectant par ailleurs leur capacité à cibler le cytosquelette et les jonctions serrées. La formation de tels cargos détectés de façon biaisée par les IEC apparaît comme une explication plausible au maintien de la cohésion cellulaire médiée par les SlgA.Enfin, le retrotransport des SlgA à travers les IEC a été abordé soulignant une participation active de ces cellules dans la détection de l'environnement extérieur, les impliquant possiblement dans l'activation d'un état muqueux stable.Conjointement, ces résultats indiquent que les SlgA représentent l'un des éléments-clés à la surface de la muqueuse et soulignent la complexité du dialogue établi avec l'épithélium en vue du maintien d'un fragile équilibre intestinal.ABSTRACTThe intestinal mucosa is endowed with a complex protective network melting physiochemical, mechanical and immunological features. Beyond the ubiquitous intestinal immune system, intestinal epithelial cells (IEC) lying the mucosal surfaces have also the dual task to protect the sterile core against invasion and dissemination of pathogens, and maintain a peaceful relationship with commensal microorganisms, aims also achieved by the presence of high amounts of secretory immunoglobulins A (SlgA), the most abundant immunoglobulin present at mucosal surfaces. Both IEC and SlgA are thus described to converge toward the same goal but how their interplay is orchestrated is largely unknown.To address this question, in vitro reconstituted IEC monolayers were first apically incubated with commensal bacteria such as Lactobacillus or Bifodobacteria strains either alone or in complexes with non-specific SlgA. Favoring the bacterial adhesion and cellular cohesion, SlgA impacts on the cellular sensing of bacteria, increasing NF-κΒ activation, and leading to cytokine releases restricted to the thymic stromal lymphopoietin and unaffected expression of pro-inflammatory mediators. Of main interest, bacterial recognition by SlgA suggested a Fab-independent interaction. As this low affinity, called natural coating occurs in the intestine, we further dissected the underlying mechanisms using a larger spectrum of commensal strains associated with recombinant as well as colostrum-derived proteins and pinpointed a crucial role of N-glycans of the secretory component, emphasizing an underestimated role of carbohydrates and another properties of SlgA in mediating intestinal homeostasis.As mucosal protection is also anchored in SlgA and IEC features, we focused on the cellular role of SlgA. Using IEC apical infection by the enteropathogen Shigella flexneri, we have first demonstrated a new gate of entry for this pathogen directly via IEC. Specific SlgA bacterial aggregation conferred to the cells a better resistance to infection, delaying bacterial growth and cellular entry, affecting their ability to damage both the cytoskeleton and the tight junctions. Formation of such big cargos differentially detected by IEC appears as a plausible explanation sustaining at the cellular level the antibody-mediated mucosal protection.Finally, SlgA retrotransport across IEC has been tackled stressing an active IEC sensing of the external environment possibly involved in the steady-state mucosal activation.All together, these results indicate that SlgA represents one of the pivotal elements at mucosal surfaces highlighting the complexity of the dialogue established with the epithelium sustaining the fragile intestinal balance.The Intestinal mucosa is endowed with a complex protective network melting physiochemical, mechanical and immunological features. Beyond the ubiquitous intestinal immune system, intestinal epithelial cells (IEC) lying the mucosal surfaces have also the dual task to protect the sterile core against invasion and dissemination of pathogens, and maintain a peaceful relationship with commensal microorganisms, aims also achieved by the presence of high amounts of secretory immunoglobulins A (SlgA), the most abundant immunoglobulin present at mucosal surfaces. Both IEC and SlgA are thus described to converge toward the same goal but how their interplay is orchestrated is largely unknown.To address this question, in vitro reconstituted IEC monolayers were first apically incubated with commensal bacteria such as Lactobacillus or Bifodobacteria strains either alone or in complexes with non-specific SlgA. Favoring the bacterial adhesion and cellular cohesion, SlgA impacts on the cellular sensing of bacteria, increasing NF-κΒ activation, and leading to cytokine releases restricted to the thymic stromal lymphopoietin and unaffected expression of pro-inflammatory mediators. Of main interest, bacterial recognition by SlgA suggested a Fab-independent interaction. As this low affinity, called natural coating occurs in the intestine, we further dissected the underlying mechanisms using a larger spectrum of commensal strains associated with recombinant as well as colostrum-derived proteins and pinpointed a crucial role of N-glycans of the secretory component, emphasizing an underestimated role of carbohydrates and another properties of SlgA in mediating intestinal homeostasis.As mucosal protection is also anchored in SlgA and IEC features, we focused on the cellular role of SlgA. Using IEC apical infection by the enteropathogen Shigella flexneri, we have first demonstrated a new gate of entry for this pathogen directly via IEC. Specific SlgA bacterial aggregation conferred to the cells a better resistance to infection, delaying bacterial growth and cellular entry, affecting their ability to damage both the cytoskeleton and the tight junctions. Formation of such big cargos differentially detected by IEC appears as a plausible explanation sustaining at the cellular level the antibody-mediated mucosal protection.Finally, SlgA retrotransport across IEC has been tackled stressing an active IEC sensing of the external environment possibly involved in the steady-state mucosal activation.All together, these results indicate that SlgA represents one of the pivotal elements at mucosal surfaces highlighting the complexity of the dialogue established with the epithelium sustaining the fragile intestinal balance.

An immune-competent model of spontaneous breast cancer metastasis to the brain

In breast cancer, brain metastases are often seen as late complications of recurrent disease and represent a particularly serious condition, since there are limited therapeutic options and patients have an unfavorable prognosis. The frequency of brain metastases in breast cancer is currently on the rise. This might be due to the fact that adjuvant chemotherapeutic and targeted anticancer drugs, while they effectively control disease progression in the periphery, they only poorly cross the blood-brain barrier and do not reach effectively cancer cells disseminated in the brain. It is therefore of fundamental clinical relevance to investigate mechanisms involved in breast cancer metastasis to the brain. To date experimental models of breast cancer metastasis to the brain described in literature are based on the direct intracarotid or intracardiac injection of breast cancer cells. We recently established a brain metastasis breast cancer model in immunocompetent mice based on the orthotopic injection of 4T1 murine breast carcinoma cells in the mammary gland of syngeneic BALB/c mice. 4T1-derived tumors recapitulate the main steps of human breast cancer progression, including epithelial-to-mesenchymal transition, local invasion and metastatic spreading to lung and lymph nodes. 4T1 cells were engineered to stably express firefly Luciferase allowing noninvasive in vivo and ex vivo monitoring of tumor progression and metastatic spreading to target organs. Bioluminescence imaging revealed the appearance of spontaneous lesions to the lung and lymph nodes and, at a much lower frequency, to the brain. Brain metastases were confirmed by macroscopic and microscopic evaluation of the brains at necropsy. We then isolated brain metastatic cells, re-injected them orthotopically in new mice and isolated again lines from brain metastases. After two rounds of selection we obtained lines metastasizing to the brain with 100% penetrance (named 4T1-BM2 for Brain Metastasis, 2nd generation) compared to lines derived after two rounds of in vivo growth from primary tumors (4T1-T2) or from lung metastases (4T1-LM2). We are currently performing experiments to unravel differences in cell proliferation, adhesion, migration, invasion and survival of the 4T1-BM2 line relative to the 4T1-T2 and 4T1-LM2 lines. Initial results indicate that 4T1-BM2 cells are not more invasive or more proliferative in vitro and do not show a more mesenchymal phenotype. Our syngeneic (BALB/c) model of spontaneous breast carcinoma metastasis to the brain is a unique and clinically relevant model to unravel the mechanisms of metastatic breast cancer colonization of the brain. Genes identified in this model represent potentially clinically relevant therapeutic targets for the prevention and the treatment of brain metastases in breast cancer patients.

Dr Julius Spanier (1880-1959), pédiatre juif : acteur du développement de la pédiatrie sociale et préventive dans la première moitié du XXème siècle à Munich et victime des persécutions à l'égard des médecins juifs sous le IIIème Reich

Résumé Né à Munich en 1880, Julius Spanier obtient le titre de médecin en 1904. Après deux ans de spécialisation en pédiatrie, il ouvre son propre cabinet de médecin généraliste et spécialiste des maladies de l'enfance à Munich. Dès 1913, il participe à l'essor de la pédiatrie sociale et préventive de sa ville natale en assumant la direction de consultations de nourrissons. Ce travail - en partie interrompu par la Première Guerre mondiale à laquelle a participé le Dr Spanier comme médecin militaire - prend fin en 1933 lors de la prise de pouvoir nazie en raison des origines juives de notre médecin. Ces 30 années correspondent en Allemagne à un essor particulier de la pédiatrie sociale et préventive. Au début du XXème siècle apparaissent les premières consultations de nourrissons ; ainsi que de nombreuses associations de médecine sociale. La Première Guerre mondiale donne un élan décisif à la pédiatrie sociale, qui devient désormais une affaire d'Etat et dont le but est la diminution de la mortalité des nourrissons afin de remplacer les pertes humaines subies sur les champs de bataille. Après la fin de la guerre, les idées eugéniques de promouvoir une race aryenne pure prennent une place croissante dans la pédiatrie sociale. Une autre facette du développement de la pédiatrie sociale en Allemagne est l'institution, vers la fin du XIXème siècle, des premiers médecins scolaires. Le développement de la médecine scolaire est plus discret que celui de la médecine sociale des nourrissons, car suscitant moins d'intérêt de la part de l'Etat. Il s'imprègne aussi cependant des idées eugéniques de l'entre-deux-guerres. A Munich également, la médecine scolaire, fondée en 1907, ne connaît qu'un faible essor, jusqu'en 1933 qui sera le théâtre des réformes nazies. Le Dr Spanier devient en 1919 médecin scolaire en emploi accessoire, s'occupant de deux écoles de quartiers populaires munichois. Lors de la prise de pouvoir par Hitler, il est démis de ses fonctions comme médecin scolaire. Toute une législation dirigée contre les médecins juifs est mise en place, qui conduit en 1938 au retrait du droit d'exercer. Une minorité de médecins, nommés « Krankenbehandler », sont encore autorisés à soigner exclusivement les membres de la communauté juive. A Munich, capitale du mouvement nazi, 14 « Krankenbehandler » sont désignés, dont le Dr Spanier. Leur consultation se trouve dans l'unique hôpital juif de la ville, dont le nombre de lits est largement insuffisant face aux besoins rencontrés au sein de la communauté juive. En plus de son travail comme médecin-chef de l'hôpital juif, le Dr Spanier est médecin dans un camp de travail et un ghetto juifs de Munich. En 1942, lui, sa femme, les infirmières et tous les patients de la clinique sont déportés vers le camp de concentration de Theresienstadt, étape précédant dans la plupart des cas une déportation vers Auschwitz. De 1942 à 1945, le Dr Spanier exerce ses fonctions de médecin auprès des déportés du camp, avec le peu de moyens à disposition et dans un dévouement infatigable. Lui et sa femme échappent miraculeusement à la mort et reviennent à Munich en 1945. Le Dr Spanier assume alors diverses fonctions comme médecin et au sein de diverses organisations de dénazification et reconstruction d'une communauté juive munichoise. Il meurt en 1959.

Dissecting the compression of mortality in Switzerland, 1876-2005

This paper aims to examine changes in common longevity and variability of the adult life span, and attempts to answer whether or not the compression of mortality continues in Switzerland in the years 1876-2005. The results show that the negative relationships between the large increase in the adult modal age at death, observed at least from the 1920s, and the decrease in the standard deviation of the ages at deaths occurring above it, illustrate a significant compression of adult mortality. Typical adult longevity increased by about 10% during the last fifty years in Switzerland, and adult heterogeneity in the age at death decreased in the same proportion. This analysis has not found any evidence suggesting that we are approaching longevity limits in term of modal or even maximum life spans. It ascertains a slowdown in the reduction of adult heterogeneity in longevity, already observed in Japan and other low mortality countries.