Diagnostic d'embolie pulmonaire: problématique résiduelle des D-dimères faussement positifs [The unresolved issue of false-positive D-dimer results in the diagnostic workup of pulmonary embolism].

The unresolved issue of false-positive D-dimer results in the diagnostic workup of pulmonary embolism Pulmonary embolism (PE) remains a difficult diagnosis as it lacks specific symptoms and clinical signs. After the determination of the pretest PE probability by a validated clinical score, D-dimers (DD) is the initial blood test in the majority of patients whose probability is low or intermediate. The low specificity of DD results in a high number of false-positives that then require thoracic angio-CT. A new clinical decision rule, called the Pulmonary Embolism Rule-out criteria (PERC), identifies patients at such low risk that PE can be safely ruled-out without a DD test. Its safety has been confirmed in US emergency departments, but retrospective European studies showed that it would lead to 5-7% of undiagnosed PE. Alternative strategies are needed to reduce the proportion of false-positive DD results.

Le nodule pulmonaire solitaire [The solitary pulmonary nodule]

The incidental discovery of a solitary pulmonary nodule while performing a CT scan of the chest is a very common clinical problem. The differential diagnosis is large but the main clinical challenge is to exclude or ascertain a neoplasia. The evaluation of preexisting risk factors and the analysis of morphological characteristics of the nodule allow the clinician to solve this challenge in a significant number of cases. When the nature of the lesion remains indeterminate a careful follow-up with volumetric determination is necessary for decision making.

Photodynamic therapy : a pathway for enhanced delivery of liposomal doxorubicin to tumors

Abstract Part I : Background : Isolated lung perfusion (ILP) was designed for the treatment of loco-regional malignancies of the lung. In contrast to intravenous (IV) drug application, ILP allows for a selective administration of cytostatic agents such as doxorubicin to the lung while sparing non-affected tissues. However, the clinical results with ILP were disappointing. Doxorubicinbased ILP on sarcoma rodent lungs suggested high overall doxorubicin concentrations within the perfused lung but a poor penetration of the cytostatic agent into tumors. The same holds true for liposomal-encapsulated macromolecular doxorubicin (LiporubicinTM) In specific conditions, low-dose photodynamic therapy (PDT) can enhance the distribution of macromolecules across the endothelial bamer in solid tumors. It was recently postulated that tumor neovessels were more responsive to PDT than the normal vasculature. We therefore hypothesized that Visudyne®-mediated PDT could selectively increase liposomal doxorubicin (LiporubicinTM) uptake in sarcoma tumors to rodent lungs during intravenous (IV) drug administration and isolated lung perfusion (ILP). Material and Methods : A sarcoma tumor was generated in the left lung of Fisher rats by subpleural injection of a sarcoma cell ,suspension via thoracotomy. Ten days later, LiporubicinTM is administered IV or by single pass antegrade ILP, with or without Visudyne® -mediated low-dose PDT pre-treatment of the sarcoma bearing lung. The drug concentration and distribution were assessed separately in tumors and lung tissues by high pressure liquid chromatography (HPLC) and fluorescence microscopy (FNI~, respectively. Results : PDT pretreatment before IV LiporubicinTM administration resulted in a significantly higher tumor drug uptake and tumor to lung drug ratio compared to IV drug injection alone without affecting the blood flow and drug distribution in the lung. PDT pre-treatment before LiporubicinTM-based ILP also resulted in a higher tumor drug uptake and a higher tumor to lung drug ratio compared to ILP alone, however, these differences were not significant due to a heterogeneous blood flow drug distribution during ILP which was further accentuated by PDT. Conclusions : Low-dose Visudyne®-mediated PDT pre-treatment has the potential to selectively enhance liposomal encapsulated doxorubicin uptake in tumors but not in normal lung tissue after IV drug application in a rat model of sarcoma tumors to the lung which opens new perspectives for the treatment of superficially spreading chemoresistant tumors of the chest cavity such as mesothelioma or malignant effusion. However, the impact of PDT on macromolecular drug uptake during ILP is limited since its therapeutic advantage is circumvented by ILP-induced heterogeneicity of blood flow and drug distribution Abstract Part II Background : Photodynamic therapy (PDT) with Visudyne® acts by direct cellular phototoxicity and/or by an indirect vascular-mediated effect. Here, we demonstrate that the vessel integrity interruption by PDT can promote the extravasation of a macromolecular agent in normal tissue. To obtain extravasation in normal tissue PDT conditions were one order of magnitude more intensive than the ones in tissue containing neovessels reported in the literature. Material and Methods : Fluorescein isothiocyanate dextran (FITC-D, 2000kDa), a macromolecular agent, was intravenously injected 10 minutes before (LKO group, n=14) or 2 hours (LK2 group, n=16) after Visudyne® mediated PDT in nude mice bearing a dorsal skin fold chamber. Control animals had no PDT (CTRL group, n=8). The extravasation of FITC-D from blood vessels in striated muscle tissue was observed in both groups in real-time for up to 2500 seconds after injection. We also monitored PDT-induced leukocyte rolling in-vivo and assessed, by histology, the corresponding inflammatory reaction score in the dorsal skin fold chambers. Results : In all animals, at the applied PDT conditions, FITC-D extravasation was significantly enhanced in the PDT treated areas as compared to the surrounding non-treated areas (p<0.0001). There was no FITC-D leakage in the control animals. Animals from the LKO group had significantly less FITC-D extravasation than those from the LK2 group (p = 0.0002). In the LKO group FITC-D leakage correlated significantly with the inflammation (p < 0.001). Conclusions: At the selected conditions, Visudyne-mediated PDT promotes vascular leakage and FITC-D extravasation into the interstitial space of normal tissue. The intensity of vascular leakage depends on the time interval between PDT and FITC-D injection. This concept could be used to locally modulate the delivery of macromolecules in vivo. Résumé : La perfusion cytostatique isolée du poumon permet une administration sélective des agents cytostatiques sans implication de la circulation systémique avec une forte accumulation au niveau du poumon mais une faible pénétration dans les tumeurs. La thérapie photodynamique (PDT) qui consiste en l'application d'un sensibilisateur activé par lumière laser non- thermique d'une longueur d'onde définie permet dans certaines conditions, une augmentation de la pénétration des agents cytostatiques macromoléculaires à travers la barrière endothéliale tumorale. Nous avons exploré cet avantage thérapeutique de la PDT dans un modèle expérimental afin d'augmenter d'une manière sélective la pénétration tumorale de la doxorubicin pegylée, liposomal- encapsulée macromoléculaire (Liporubicin). Une tumeur sarcomateuse a été générée au niveau du poumon de rongeur suivie d'administration de Liporubicin, soit par voie intraveineuse soit par perfusion isolée du poumon (ILP). Une partie des animaux ont reçus un prétraitement de la tumeur et du poumon sous jacent par PDT avec Visudyne comme photosensibilisateur. Les résultats ont démontrés que la PDT permet, sous certaines conditions, une augmentation sélective de Liporubicin dans les tumeurs mais pas dans le parenchyme pulmonaire sous jacent. Après administration intraveineuse de Liporubicin et prétraitement par PDT, l'accumulation dans les tumeurs était significative par rapport au poumon, et aux tumeurs sans PDT. Le même phénomène est observé après ILP du poumon. Cependant, les différences avec ou sans PDT n'étaient pas significatives lié à und distribution hétérogène de Liporubicin dans le poumon perfusé après ILP. Dans une deuxième partie de l'expérimentation, nous avons exploré la microscopie intra-vitale pour déterminer l'extravasion des substances macromoléculaires (FITS) à travers la barrière endothéliale avec ou sans Visudyne-PDT au niveau des chambres dorsales des souris nues. Les résultats montrent qu'après PDT, l'extravasion de FITS a été augmentée de manière significative par rapport au tissu non traité. L'intensité de l'extravasion de FITS dépendait également de l'intervalle entre PDT et injection de FITS. En conclusion, les expérimentations montrent que la PDT est capable, sous certaines conditions, d'augmenter de manière significative l'extravasion des macromolécules à travers la barrière endothéliale et leur accumulation dans des tumeurs mais pas dans le parenchyme pulmonaire. Ces résultats permettent une nouvelle perspective de traitement pour des tumeurs superficielles intrathoraciques chimio-résistent comme l'épanchement pleural malin ou le mésothéliome pleural.

" Laennec CD-ROM " Dix ans d'existence d'un outil multimédia pour l'enseignement des gestes cliniques en pneumologie

Résumé « Laennec CD-ROM » est un programme d'enseignement assisté par ordinateur (EAO) pour l'apprentissage de la sémiologie en pneumologie. Son idée de base était de fournir aux étudiants et aux enseignants un outil d'apprentissage interactif et richement illustré des différents gestes cliniques en pneumologie. Primé en 1994 pour la meilleure contribution multimédia à la European Academie Software Award (EASA-94), il représente un bon exemple de ce qui pouvait être réalisé alors. Mais l'histoire de l'EAO remonte aux années 1960. Un bref historique de l'EAO permet de mieux situer ce programme dans le temps. Et comme tout outil pédagogique, celui-ci s'appuie sur une représentation de comment l'apprentissage se fait. Trois courants pédagogiques majeurs sont présentés. Le behaviorisme ou comportementalisme pour qui le savoir est transmis pour être stocké tel quel par l'apprenant. Pour le cognitivisme, par contre, le contenu est retravaillé par l'apprenant avant d'être stocké, et ce traitement de l'information peut être influencé. Quant au constructivisme, celui-ci prédit que le savoir est construit à l'aide des contenus mis à disposition, mettant en avant l'importance du contexte dans lequel l'apprentissage se fait. Mais indépendamment des orientations pédagogiques, une des question fondamentale est : un enseignement assisté par ordinateur est-il meilleur qu'un enseignement traditionnel ? Étonnamment, il n'est pas facile de répondre à cette question, malgré de . nombreuses études sur le sujet. « Laennec CD-ROM » est constitué de trois parties. Un tutoriel présentant de manière didactique l'inspection, la palpation, la percussion et l'auscultation pulmonaire. Il est richement illustré par des dessins, photos, vidéo et sons d'auscultation. La deuxième partie présente sept patients souffrant de maladies pulmonaires fréquentes. Ce volet du cd-rom permet d'appliquer à des cas les principes de sémiologie appris dans le tutoriel. Pour chaque patient, une anamnèse, un examen clinique (avec des sons d'auscultation) et une série d'examens para-cliniques (imagerie, laboratoire) permettent à l'utilisateur de poser un diagnostic différentiel et un traitement. La troisième partie du cd-rom est un petit historique sur René, Théophile, Hyacinthe Laennec, l'inventeur du stéthoscope. Pour terminer, la conception et la réalisation du programme sont présentées en détail ainsi que sa validation et son utilisation.

AFT3 as a new therapeutic target for skin field cancerization in antagonism with compromised Notch/CSL signaling

Les interactions épithélio-mésenchymateuses jouent un rôle important dans le contrôle du développement normal de la peau, son homéostasie et sa tumorigenèse. Les fibroblastes dermiques (DFs) représentent la catégorie cellulaire la plus abondante dans le stroma et leur rôle est de plus en plus considéré. En ce qui concerne particulièrement la tumorigenèse, des facteurs diffusibles produits par les fibroblastes entourant les tumeurs épithéliales, appelés 'fibroblastes associés au cancer (CAF)', interagissent au niveau de l'inflammation impliquée directement ou indirectement dans la signalisation paracrine, entre le stroma et les cellules épiéliales cancéreuses. Le risque de cancer de la peau augmente de façon exponentielle avec l'âge. Comme un lien probable entre les deux, la sénescence des fibroblastes résulte de la production du sécrétome favorisant la sénescence (SMS), un groupe de facteurs diffusibles induisant une stimulation paracrine de la croissance, l'inflammation et le remodelage de la matrice. De façon fort intéressante, l'induction de ces gènes est aussi une caractéristique des CAFs. Cependant, le lien entre les deux événements cellulaires sénescence et activation des CAFs reste en grande partie inexploré. L'ATF3 (Activating Transcription Factor 3) est un facteur de transcription induit en réponse au stress, dont les fonctions sont hautement spécifiques du type cellulaire. Bien qu'il ait été découvert dans notre laboratoire en tant que promoteur de tumeurs dans les kératinocytes, ses fonctions biologique et biochimique dans le derme n'ont pas encore été étudiées. Récemment, nous avons constaté que, chez la souris, l'abrogation de la voie de signalisation de Notch/CSL dans les DFs, induisait la formation de tumeurs kératinocytaires multifocales. Ces dernières proviennent de la cancérisation en domaine, un phénomène associé à une atrophie du stroma, des altérations de la matrice et de l'inflammation. D'autres études ont montré que CSL agissait comme un régulateur négatif de gènes impliqués dans sénescence des DFs et dans l'activation des CAFs. Ici, nous montrons que la suppression ou l'atténuation de l'expression de ATF3 dans les DFs induit la sénescence et l'expression des gènes liés aux CAFs, de façon similaire à celle déclenchée par la perte de CSL, tandis que la surexpression de ATF3 supprime ces changements. Nous émettons l'hypothèse que ATF3 joue un rôle suppresseur dans l'activation des CAFs et dans la progression des tumeurs kératinocytaires, en surmontant les conséquences de l'abrogation de la voie de signalisation Notch/CSL. En concordance avec cette hypothèse, nous avons constaté que la perte de ATF3 dans les DFs favorisait la tumorigénicité des kératinocytes via le contrôle négatif de cytokines, des enzymes de la matrice de remodelage et de protéines associées au cancer, peut-être par liaison directe des effecteurs de la voie Notch/CSL : IL6 et les gènes Hes. Enfin, dans les échantillons cliniques humains, le stroma sous-jacent aux lésions précancéreuses de kératoses actiniques montre une diminution significative de l'expression de ATF3 par rapport au stroma jouxtant la peau normale. La restauration de l'expression de ATF3 pourrait être utilisée comme un outil thérapeutique en recherche translationnelle pour prévenir ou réprimer le processus de cancérisation en domaine. - Epithelial-mesenchymal interactions play an important role in control of normal skin development, homeostasis and tumorigenesis. The role of dermal fibroblasts (DFs) as the most abundant cell type in stroma is increasingly appreciated. Especially during tumorigenesis, fibroblasts surrounding epithelial tumors, called Cancer Associated Fibroblasts (CAFs), produce diffusible factors (growth factors, inflammatory cytokines, chemokines and enzymes, and matrix metalloproteinases) that mediate inflammation either directly or indirectly through paracrine signaling between stroma and epithelial cancer cells. The risk of skin cancer increases exponentially with age. As a likely link between the two, senescence of fibroblasts results in production of the senescence-messaging-secretome (SMS), a panel of diffusible factors inducing paracrine growth stimulation, inflammation, and matrix remodeling. Interestingly, induction of these genes is also a characteristic of Cancer Associated Fibroblasts (CAFs). However, the link between the two cellular events, senescence and CAF activation is largely unexplored. ATF3 is a key stress response transcription factor with highly cell type specific functions, which has been discovered as a tumor promoter in keratinocytes in our lab. However, the biological and biochemical function of ATF3 in the dermal compartment of the skin has not been studied yet. Recently, we found that compromised Notch/CSL signaling in dermal fibroblasts (DFs) in mice is a primary cause of multifocal keratinocyte tumors called field cancerization associated with stromal atrophy, matrix alterations and inflammation. Further studies showed that CSL functions as a negative regulator of genes involved in DFs senescence and CAF activation. Here, we show that deletion or silencing of the ATF3 gene in DFs activates senescence and CAF-related gene expression similar to that triggered by loss of CSL, while increased ATF3 suppresses these changes. We hypothesize that ATF3 plays a suppressing role in CAF activation and keratinocyte tumor progression, overcoming the consequences of compromised Notch/CSL signaling. In support of this hypothesis, we found that loss of ATF3 in DFs promotes tumorigenic behavior of keratinocytes via negative control of cytokines, matrix-remodeling enzymes and cancer-associated proteins, possibly through direct binding to Notch/CSL targets, IL6 and Hes genes. On the other hand, in human clinical samples, stromal fields underlying premalignant actinic keratosis lesions showed significantly decreased ATF3 expression relative to stroma of flanking normal skin. Restoration of ATF3, which is lost in cancer development, may be used as a therapeutic tool for translational research to prevent or suppress the field cancerization process.

Indications et limites de la thoracoscopie en 1994. [Indications and limits of thracoscopy in 1994.]

Reléguée au rang de moyen diagnostique occasionnel avec l'avènement de la streptomycine dès 1945, la thoracoscopie a repris depuis trois à cinq ans un rôle prépondérant dans l'armement du chirurgien thoracique, comme moyen diagnostique et surtout comme outil thérapeutique. Dans cet article, nous faisons le point quant à la place actuelle de la thoracoscopie face aux différentes pathologies thoraciques, pulmonaires, médiastinales et oesophagiennes. Dans certaines indications (pneumothorax, infiltrats pulmonaires diffus, nodule pulmonaire isolé), cette technique en pleine expansion a déjà clairement démontré sa supériorité. Dans d'autres cas, en particulier dans les affections néoplasiques, son application est encore le sujet de controverses.

Abcès pulmonaires: évolution dans la prise en charge [Lung abscess: changes in the management?].

L'abcès pulmonaire se présente de manière très pléomorphe selon les germes initialement impliqués. Des symptômes gé­ néraux et une évolution souvent subaiguë sont retrouvés en cas d'aspiration de la flore oropharyngée, chez des patients avec des troubles de l'état de conscience ou de la déglutition. L'infection est très souvent polymicrobienne, avec présence de germes anaérobes dans deux tiers des cas. La prise en charge consiste en un traitement antibiotique prolongé, jusqu'à résolution ou stabilité de l'image radiologique. En cas d'état toxique ou d'absence de drainage bronchique spontané, un drainage de l'abcès est à discuter. Les sanctions chirurgicales sont peu souvent nécessaires et envisagées indépendamment de la taille de l'abcès excepté lors de néoplasie sous-jacente. Lung abscess occurs in very pleomorphic according to germs initially involved. The mechanism commonly found is an aspiration of the oropharyngeal flora in patients with disorders of consciousness or swallowing. The infection is polymicrobial, with presence of anaerobic germs in 2/3 of the cases. The support consists of a prolonged antibiotic treatment, as well as anaerobic until resolution or stability of the radiological image. In case of prolonged toxic state, drainage of the abscess is to be discussed especially if there is no airways drainage. Surgical sanctions is rarely needed regardless of the size of the abscess, unless underlying carcinoma is present.