Les juifs et l'idée de Bildung dans l'Allemagne de culture protestante : chronique d'un mésamour à travers le long XIXe siècle

Des années 1780, quand surgit la question de l'émancipation des juifs, à la Première Guerre mondiale, qui dément l'optimisme de la perfectibilité du genre humain cultivé par la Bildung, le « long » XIXe siècle est la scène sur laquelle se déploient les efforts d'intégration des juifs dans la société et la culture allemandes, où la Bildung, intimement liée à l'esprit du protestantisme allemand qui l'a profondément marquée de son empreinte, tient lieu de médiation. Fil conducteur de ma recherche, la Bildung me permet de montrer en quoi son idéal est devenu un élément constitutif de l'identité des juifs allemands, en même temps qu'il cesse, sous les effets de la nationalisation d'une culture allemande devenue un outil au service d'un peuple particulier, d'être le projet, certes d'une communauté donnée, mais porteur d'universalisme. De fait, tout en adhérant à sa définition originale, les juifs ont su réinterpréter l'idée de Bildung en désamorçant l'alliance entre culture, germanité et nationalisme, afin de construire une nouvelle identité judéo-allemande qui réponde aux enjeux et aux exigences de la modernité ainsi qu'aux évolutions du temps, tout en visant à la reconnaissance des valeurs et du statut du judaïsme. Dans la mesure où cet idéal de la Bildung, sous les coups du nationalisme allemand, a perdu sa portée universelle pour, dans un processus de germanisation, devenir un instrument au service du projet nationaliste, les juifs vont progressivement se voir exclus de la nation allemande, quand bien même ou précisément parce qu'ils se sont identifiés à tel point au projet initial de la Bildung qu'ils en sont devenus les garants. From the 1780s, when the question of the emancipation of the Jews emerged, until World War I-a disappointment for those who were optimistic about cultivating a perfected humanity through Bildung (education)-the "long" nineteenth century is the stage on which the efforts to integrate the Jews into German society and culture took place. In this context, Bildung, which was decidedly bound to and profoundly marked by the German Protestant spirit, served as mediation. The underlying theme of Bildung in my research enables me to show how its ideal became the constitutive element of German Jewish identity. Concurrently, under the effects of the nationalization of German culture that became a tool in the service of a specific folk, the ideal of Bildung ceased to be a project that conveyed universal meaning. In fact, although the Jewish people agreed with its original definition, they succeeded in reinterpreting the idea of Bildung by neutralizing the alliance between culture, being German, and nationalism in order to elaborate a new German-Jewish identity in reply to the challenges and requirements of modernity and the evolution of society while still recognizing the values and status of Judaism. Inasmuch as the ideal of Bildung lost its universal significance for serving the nationalist project under the influence of German nationalism, the Jews were gradually excluded from the German folk, which took place despite, or precisely because, they identified to such an extent with the original aims of Bildung that they became the guarantors for it. Das ,,lange" 19. Jahrhundert bildet die Kulisse der Integrationsbemühungen der Juden in die deutsche Gesellschaft und Kultur, von den 1780er Jahren, als die Frage nach der Judenemanzipation zutage kommt, bis zum Ersten Weltkrieg, der den Optimismus der menschlichen Verbesserungsfahigkeit durch die Bildung widerlegt. Die mit dem Geist des deutschen Protestantismus eng verbundene Bildung dient hier als Mediation. Der rote Faden der Bildung ermöglicht mir zu zeigen, inwiefern ihr Ideal wesentlich für die jüdische Identität geworden ist. Zur gleichen Zeit hat das Bildungsideal, unter der Wirkung der Nationalisierung der deutschen Kultur, die zum Werkzeug eines eigenartigen Volkes gemacht wurde, sein universales Wesen verloren. In der Tat, obwohl die Juden dem ursprünglichen Bildungsideal zustimmten, haben sie die Bildung neu interpretiert, indem sie die Verbindung zwischen Kultur, Germanentum und Nationalismus entschärft und eine neue deutsch-jüdische Identität gebildet haben, die den Herausforderungen und den Ansprüchen der Moderne sowie dem Gesellschaftswandel entsprach und gleichzeitig darauf abzielte, die Werte und den Status des Judentums zu anerkennen. Insoweit, als das Bildungsideal seine universale Geltung unter dem Einfluss des deutschen Nationalismus verloren hat, um den nationalistischen Absichten zu dienen, wurden die Juden nach und nach vom deutschen Volk ausgeschlossen, selbst wenn oder gerade weil sie sich dermassen mit dem ursprünglichen Zweck der Bildung identifiziert haben, dass sie ihre Garanten geworden sind.

HARNESSING iNKT CELLS WITH RECOMBINANT CD1d FUSION PROTEINS TO REDIRECT INNATE AND ADAPTIVE IMMUNITY TO THE TUMOR

Les thérapies du cancer, comme la radiothérapie et la chimiothérapie, sont couramment utilisées mais ont de nombreux effets secondaires. Ces thérapies invasives pour le patient nécessitent d'être améliorées et de nombreuses avancées ont été faites afin d'adapter et de personnaliser le traitement du cancer. L'immunothérapie a pour but de renforcer le système immunitaire du patient et de le rediriger de manière spécifique contre la tumeur. Dans notre projet, nous activons les lymphocytes Invariant Natural Killer T (iNKT) afin de mettre en place une immunothérapie innovatrice contre le cancer. Les cellules iNKT sont une unique sous-population de lymphocytes T qui ont la particularité de réunir les propriétés de l'immunité innée ainsi qu'adaptative. En effet, les cellules iNKT expriment à leur surface des molécules présentes aussi sur les cellules tueuses NK, caractéristique de l'immunité innée, ainsi qu'un récepteur de cellules T (TCR) qui représente l'immunité adaptative. Les cellules iNKT reconnaissent avec leur TCR des antigènes présentés par la molécule CD1d. Les antigènes sont des protéines, des polysaccharides ou des lipides reconnus par les cellules du système immunitaire ou les anticorps pour engendrer une réponse immunitaire. Dans le cas des cellules iNKT, l'alpha-galactosylceramide (αGC) est un antigène lipidique fréquemment utilisé dans les études cliniques comme puissant activateur. Après l'activation des cellules iNKT avec l'αGC, celles-ci produisent abondamment et rapidement des cytokines. Ces cytokines sont des molécules agissant comme des signaux activateurs d'autres cellules du système immunitaire telles que les cellules NK et les lymphocytes T. Cependant, les cellules iNKT deviennent anergiques après un seul traitement avec l'αGC c'est à dire qu'elles ne peuvent plus être réactivées, ce qui limite leur utilisation dans l'immunothérapie du cancer. Dans notre groupe, Stirnemann et al ont publié une molécule recombinante innovante, composée de la molécule CD1d soluble et chargée avec le ligand αGC (αGC/sCD1d). Cette protéine est capable d'activer les cellules iNKT tout en évitant l'anergie. Dans le système immunitaire, les anticorps sont indispensables pour combattre une infection bactérienne ou virale. En effet, les anticorps ont la capacité de reconnaître et lier spécifiquement un antigène et permettent l'élimination de la cellule qui exprime cet antigène. Dans le domaine de l'immunothérapie, les anticorps sont utilisés afin de cibler des antigènes présentés seulement par la tumeur. Ce procédé permet de réduire efficacement les effets secondaires lors du traitement du cancer. Nous avons donc fusionné la protéine recombinante αGC/CD1d à un fragment d'anticorps qui reconnaît un antigène spécifique des cellules tumorales. Dans une étude préclinique, nous avons démontré que la protéine αGC/sCD1d avec un fragment d'anticorps dirigé contre la tumeur engendre une meilleure activation des cellules iNKT et entraîne un effet anti-tumeur prolongé. Cet effet anti-tumeur est augmenté comparé à une protéine αGC/CD1d qui ne cible pas la tumeur. Nous avons aussi montré que l'activation des cellules iNKT avec la protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur améliore l'effet anti- tumoral d'un vaccin pour le cancer. Lors d'expériences in vitro, la protéine αGC/sCD1d-anti- tumeur permet aussi d'activer les cellules humaines iNKT et ainsi tuer spécifiquement les cellules tumorales humaines. La protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur représente une alternative thérapeutique prometteuse dans l'immunothérapie du cancer. - Les cellules Invariant Natural Killer T (iNKT), dont les effets anti-tumoraux ont été démontrés, sont de puissants activateurs des cellules Natural Killer (NK), des cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T. Cependant, une seule injection du ligand de haute affinité alpha-galactosylceramide (αGC) n'induit une forte activation des cellules iNKT que durant une courte période. Celle-ci est alors suivie d'une longue phase d'anergie, limitant ainsi leur utilisation pour la thérapie. Comme alternative prometteuse, nous avons montré que des injections répétées d'αGC chargé sur une protéine recombinante de CD1d soluble (αGC/sCD1d) chez la souris entraînent une activation prolongée des cellules iNKT, associée à une production continue de cytokine. De plus, le maintien de la réactivité des cellules iNKT permet de prolonger l'activité anti-tumorale lorsque la protéine αGC/sCD1d est fusionnée à un fragment d'anticorps (scFv) dirigé contre la tumeur. L'inhibition de la croissance tumorale n'est optimale que lorsque les souris sont traitées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv ciblant la tumeur, la protéine αGC/sCD1d-scFv non-appropriée étant moins efficace. Dans le système humain, les protéines recombinantes αGC/sCD1d-anti-HER2 et anti-CEA sont capables d'activer et de faire proliférer des cellules iNKT à partir de PBMCs issues de donneurs sains. De plus, la protéine αGC/sCD1d-scFv a la capacité d'activer directement des clones iNKT humains en l'absence de cellules présentatrices d'antigènes (CPA), contrairement au ligand αGC libre. Mais surtout, la lyse des cellules tumorales par les iNKT humaines n'est obtenue que lorsqu'elles sont incubées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv anti- tumeur. En outre, la redirection de la cytotoxicité des cellules iNKT vers la tumeur est supérieure à celle obtenue avec une stimulation par des CPA chargées avec l'αGC. Afin d'augmenter les effets anti-tumoraux, nous avons exploité la capacité des cellules iNKT à activer l'immunité adaptive. Pour ce faire, nous avons combiné l'immunothérapie NKT/CD1d avec un vaccin anti-tumoral composé d'un peptide OVA. Des effets synergiques ont été obtenus lorsque les traitements avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 étaient associés avec le CpG ODN comme adjuvant pour la vaccination avec le peptide OVA. Ces effets ont été observés à travers l'activation de nombreux lymphocytes T CD8+ spécifique de la tumeur, ainsi que par la forte expansion des cellules NK. Les réponses, innée et adaptive, élevées après le traitement avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 combinée au vaccin OVA/CpG ODN étaient associées à un fort ralentissement de la croissance des tumeurs B16- OVA-HER2. Cet effet anti-tumoral corrèle avec l'enrichissement des lymphocytes T CD8+ spécifiques observé à la tumeur. Afin d'étendre l'application des protéines αGC/sCD1d et d'améliorer leur efficacité, nous avons développé des fusions CD1d alternatives. Premièrement, une protéine αGC/sCD1d dimérique, qui permet d'augmenter l'avidité de la molécule CD1d pour les cellules iNKT. Dans un deuxième temps, nous avons fusionné la protéine αGC/sCD1d avec un scFv dirigé contre le récepteur 3 du facteur de croissance pour l'endothélium vasculaire (VEGFR-3), afin de cibler l'environnement de la tumeur. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que la thérapie médiée par la protéine recombinante αGC/sCD1d-scFv est une approche prometteuse pour rediriger l'immunité innée et adaptive vers le site tumoral. - Invariant Natural Killer T cells (iNKT) are potent activators of Natural Killer (NK), dendritic cells (DC) and T lymphocytes, and their anti-tumor activities have been well demonstrated. However, a single injection of the high affinity CD1d ligand alpha-galactosylceramide (αGC) leads to a strong but short-lived iNKT cell activation followed by a phase of long-term anergy, limiting the therapeutic use of this ligand. As a promising alternative, we have demonstrated that when αGC is loaded on recombinant soluble CD1d molecules (αGC/sCD1d), repeated injections in mice led to the sustained iNKT cell activation associated with continued cytokine secretion. Importantly, the retained reactivity of iNKT cell led to prolonged antitumor activity when the αGC/sCD1d was fused to an anti-tumor scFv fragments. Optimal inhibition of tumor growth was obtained only when mice were treated with the tumor-targeted αGC/CD1d-scFv fusion, whereas the irrelevant αGC/CD1d-scFv fusion was less efficient. When tested in a human system, the recombinant αGC/sCD1d-anti-HER2 and -anti-CEA fusion proteins were able to expand iNKT cells from PBMCs of healthy donors. Furthermore, the αGC/sCD1d-scFv fusion had the capacity to directly activate human iNKT cells clones without the presence of antigen-presenting cells (APCs), in contrast to the free αGC ligand. Most importantly, tumor cell killing by human iNKT cells was obtained only when co- incubated with the tumor targeted sCD1d-antitumor scFv, and their direct tumor cytotoxicity was superior to the bystander killing obtained with αGC-loaded APCs stimulation. To further enhance the anti-tumor effects, we exploited the ability of iNKT cells to transactivate the adaptive immunity, by combining the NKT/CD1d immunotherapy with a peptide cancer vaccine. Interestingly, synergistic effects were obtained when the αGC/sCD1d- anti-HER2 fusion treatment was combined with CpG ODN as adjuvant for the OVA peptide vaccine, as seen by higher numbers of activated antigen-specific CD8 T cells and NK cells, as compared to each regimen alone. The increased innate and adaptive immune responses upon combined tumor targeted sCD1d-scFv treatment and OVA/CpG vaccine were associated with a strong delay in B16-OVA-HER2 melanoma tumor growth, which correlated with an enrichment of antigen-specific CD8 cells at the tumor site. In order to extend the application of the CD1d fusion, we designed alternative CD1d fusion proteins. First, a dimeric αGC/sCD1d-Fc fusion, which permits to augment the avidity of the CD1d for iNKT cells and second, an αGC/sCD1d fused to an anti vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) scFv, in order to target tumor stroma environment. Altogether, these results demonstrate that the iNKT-mediated immunotherapy via recombinant αGC/sCD1d-scFv fusion is a promising approach to redirect the innate and adaptive antitumor immune response to the tumor site.

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Dans le contexte des réformes institutionnelles engagées par la loi MAPTAM, qui propose la création des Métropoles et renforce les Pôles Métropolitaines, cet ouvrage collectif porte un regard dynamique sur le long processus de métropolitain d'un vaste territoire. A travers son histoire et son identité, les différentes étapes de la planification et de gouvernance, l'Aire métropolitaine lyonnaise n'a de cesse de se remettre en question face aux nouveaux défis et aux nouvelles transitions auxquels elle est confrontée. L'expérience métropolitaine lyonnaise apparaît alors comme un bien commun permettant d'affronter les incertitudes actuelles, et sa mise en récit vient consolider un projet territorial qui doit être partagé par ses acteurs institutionnels et socio-économiques, et par plus de 3 millions d'habitants.