Integrated Analysis of Molecular and Clinical Prognostic Factors in Stage II/III Colon Cancer.

Background The prognostic potential of individual clinical and molecular parameters in stage II/III colon cancer has been investigated, but a thorough multivariable assessment of their relative impact is missing. Methods Tumors from patients (N = 1404) in the PETACC3 adjuvant chemotherapy trial were examined for BRAF and KRAS mutations, microsatellite instability (MSI), chromosome 18q loss of heterozygosity (18qLOH), and SMAD4 expression. Their importance in predicting relapse-free survival (RFS) and overall survival (OS) was assessed by Kaplan-Meier analyses, Cox regression models, and recursive partitioning trees. All statistical tests were two-sided. Results MSI-high status and SMAD4 focal loss of expression were identified as independent prognostic factors with better RFS (hazard ratio [HR] of recurrence = 0.54, 95% CI = 0.37 to 0.81, P = .003) and OS (HR of death = 0.43, 95% CI = 0.27 to 0.70, P = .001) for MSI-high status and worse RFS (HR = 1.47, 95% CI = 1.19 to 1.81, P < .001) and OS (HR = 1.58, 95% CI = 1.23 to 2.01, P < .001) for SMAD4 loss. 18qLOH did not have any prognostic value in RFS or OS. Recursive partitioning identified refinements of TNM into new clinically interesting prognostic subgroups. Notably, T3N1 tumors with MSI-high status and retained SMAD4 expression had outcomes similar to stage II disease. Conclusions Concomitant assessment of molecular and clinical markers in multivariable analysis is essential to confirm or refute their independent prognostic value. Including molecular markers with independent prognostic value might allow more accurate prediction of prognosis than TNM staging alone.

DNA Topoisomerase I Gene Copy Number and mRNA Expression Assessed as Predictive Biomarkers for Adjuvant Irinotecan in Stage II/III Colon Cancer.

PURPOSE: Prospective-retrospective assessment of theTOP1gene copy number andTOP1mRNA expression as predictive biomarkers for adjuvant irinotecan in stage II/III colon cancer. EXPERIMENTAL DESIGN: Formalin-fixed, paraffin-embedded tissue microarrays were obtained from an adjuvant colon cancer trial (PETACC3) where patients were randomized to 5-fluorouracil/folinic acid with or without additional irinotecan.TOP1copy number status was analyzed by fluorescencein situhybridization (FISH) using aTOP1/CEN20 dual-probe combination.TOP1mRNA data were available from previous analyses. RESULTS: TOP1FISH and follow-up data were obtained from 534 patients.TOP1gain was identified in 27% using a single-probe enumeration strategy (≥4TOP1signals per cell) and in 31% when defined by aTOP1/CEN20 ratio ≥ 1.5. The effect of additional irinotecan was not dependent onTOP1FISH status.TOP1mRNA data were available from 580 patients with stage III disease. Benefit of irinotecan was restricted to patients characterized byTOP1mRNA expression ≥ third quartile (RFS: HRadjusted, 0.59;P= 0.09; OS: HRadjusted, 0.44;P= 0.03). The treatment byTOP1mRNA interaction was not statistically significant, but in exploratory multivariable fractional polynomial interaction analysis, increasingTOP1mRNA values appeared to be associated with increasing benefit of irinotecan. CONCLUSIONS: In contrast to theTOP1copy number, a trend was demonstrated for a predictive property ofTOP1mRNA expression. On the basis ofTOP1mRNA, it might be possible to identify a subgroup of patients where an irinotecan doublet is a clinically relevant option in the adjuvant setting of colon cancer.Clin Cancer Res; 22(7); 1621-31. ©2015 AACR.

Intrauterine growth restriction and absent or reverse end-diastolic blood flow in umbilical artery (Doppler class II or III): A retrospective study of short- and long-term fetal morbidity and mortality.

OBJECTIVE: Absent or reverse end-diastolic flow (Doppler II/III) in umbilical artery is correlated with poor perinatal outcome, particularly in intrauterine growth restricted (IUGR) fetuses. The optimal timing of delivery is still controversial. We studied the short- and long-term morbidity and mortality among these children associated with our defined management. STUDY DESIGN: Sixty-nine IUGR fetuses with umbilical Doppler II/III were divided into three groups; Group 1, severe early IUGR, no therapeutic intervention (n = 7); Group 2, fetuses with pathological biophysical profile, immediate delivery (n = 35); Group 3, fetuses for which expectant management had been decided (n = 27). RESULTS: In Group 1, stillbirth was observed after a mean delay of 6.3 days. Group 2 delivered at an average of 31.6 weeks and two died in the neonatal period (6%). In Group 3 after a mean delay of 8 days, average gestational age at delivery was 31.7 weeks; two intra uterine and four perinatal deaths were observed (22%). Long-term follow-up revealed no sequelae in 25/31 (81%) and 15/18 (83%), and major handicap occurred in 1 (3%) and 2 patients (11%), respectively, for Groups 2 and 3. CONCLUSION: Fetal mortality was observed in 22% of this high risk group. After a mean period of follow-up of 5 years, 82% of infants showed no sequelae. According to our management, IUGR associated with umbilical Doppler II or III does not show any benefit from an expectant management in term of long-term morbidity.

Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 60-00 trial.

PURPOSE: Mutations within the KRAS proto-oncogene have predictive value but are of uncertain prognostic value in the treatment of advanced colorectal cancer. We took advantage of PETACC-3, an adjuvant trial with 3,278 patients with stage II to III colon cancer, to evaluate the prognostic value of KRAS and BRAF tumor mutation status in this setting. PATIENTS AND METHODS: Formalin-fixed paraffin-embedded tissue blocks (n = 1,564) were prospectively collected and DNA was extracted from tissue sections from 1,404 cases. Planned analysis of KRAS exon 2 and BRAF exon 15 mutations was performed by allele-specific real-time polymerase chain reaction. Survival analyses were based on univariate and multivariate proportional hazard regression models. RESULTS: KRAS and BRAF tumor mutation rates were 37.0% and 7.9%, respectively, and were not significantly different according to tumor stage. In a multivariate analysis containing stage, tumor site, nodal status, sex, age, grade, and microsatellite instability (MSI) status, KRAS mutation was associated with grade (P = .0016), while BRAF mutation was significantly associated with female sex (P = .017), and highly significantly associated with right-sided tumors, older age, high grade, and MSI-high tumors (all P < 10(-4)). In univariate and multivariate analysis, KRAS mutations did not have a major prognostic value regarding relapse-free survival (RFS) or overall survival (OS). BRAF mutation was not prognostic for RFS, but was for OS, particularly in patients with MSI-low (MSI-L) and stable (MSI-S) tumors (hazard ratio, 2.2; 95% CI, 1.4 to 3.4; P = .0003). CONCLUSION: In stage II-III colon cancer, the KRAS mutation status does not have major prognostic value. BRAF is prognostic for OS in MS-L/S tumors.

Cortical origin of functional recovery in the somatosensory cortex of the adult mouse after thalamic lesion

Résumé L'accident vasculaire cérébral sensoriel pur est un des syndromes lacunaires, dû à l'occlusion de petits vaisseaux cérébraux, souvent dans le cadre d'une lésion intéressant le noyau ventro-caudal du thalamus. Il produit un hémisyndrome sensitif pur, et parfois un syndrome douloureux se développe à distance de l'événement aigu. Afin d'étudier la récupération fonctionnelle dans le cortex somatosensoriel (SI) après une telle lésion dans le thalamus, un modèle de lésion excitotoxique a été développé dans le système somatosensoriel de la souris adulte, caractérisé par la présence de formations cytoarchitectoniques dans SI appelées "tonneaux". Chacun de ces tonneaux correspond à la représentation corticale d'une vibrisse du museau. L'activité métabolique a été mesurée dans SI à différents intervalles après la lésion, à l'aide de déoxyglucose marqué radioactivement. Dans les deux premiers jours suivant celle-ci, l'activité métabolique diminue de manière importante dans toutes les couches corticales, avec une atteinte plus marquée dans la couche IV, principale projection des axones thalamo-corticaux. Une récupération de l'activité métabolique se produit ensuite, d'autant plus marquée que le délai après la lésion est grand. Cette récupération s'observe dans toutes les couches coticales, les couches I et Vb récupérant plus rapidement que les couches II, III, IV, Va et VI. Cinq semaines après la lésion, l'absence des vibrisses correspondant à la partie déafférentée de SI diminue l'activité métabolique corticale de 32% et démontre l'activation par la périphérie de cette partie de l'écorce, malgré la perte des axones thalamo-corticaux provenant du noyau ventro-caudal. Des expériences de traçage rétrograde ont montré une augmentation des projections intracorticales sur la partie déafférentée de l'écorce, en particulier de longue distance, ainsi que des projections interhémisphériques, mais n'ont pas permis de mettre en évidence de nouvelle projection thalamique, indiquant une origine corticale à la récupération fonctionnelle observée. Abstract To study the degree and time course of the functional recovery in the somatosensory cortex (SI) after an excitotoxic lesion in the adult mouse thalamus, metabolic activity was determined in SI at various times points post lesion. Immediately after the lesion, metabolic activity in the thalamically deafferented part of SI was at its lowest value but increased progressively at subsequent time points. This was seen in all cortical layers, however, layers I and Vb recover more rapidly than layers II, III, IV, Va and VI. Removal of the mystacial whiskers corresponding to the deafferented area, 5 weeks after cortical recovery, produced a subsequent 32% drop in metabolic activity, demonstrating peripheral sensory activation of this part of the cortex. Tracing experiments revealed that the deafferented cortex did not receive a novel thalamic input, but cortico-cortical and contralateral barrel cortex projections to this area were reinforced. We conclude that the cortical functional recovery after a thalamic lesion is, at least partially, due to modified cortico-cortical and callosal projections to the deafferented cortical area.

Context-dependent interpretation of the prognostic value of BRAF and KRAS mutations in colorectal cancer.

BACKGROUND: The mutation status of the BRAF and KRAS genes has been proposed as prognostic biomarker in colorectal cancer. Of them, only the BRAF V600E mutation has been validated independently as prognostic for overall survival and survival after relapse, while the prognostic value of KRAS mutation is still unclear. We investigated the prognostic value of BRAF and KRAS mutations in various contexts defined by stratifications of the patient population. METHODS: We retrospectively analyzed a cohort of patients with stage II and III colorectal cancer from the PETACC-3 clinical trial (N = 1,423), by assessing the prognostic value of the BRAF and KRAS mutations in subpopulations defined by all possible combinations of the following clinico-pathological variables: T stage, N stage, tumor site, tumor grade and microsatellite instability status. In each such subpopulation, the prognostic value was assessed by log rank test for three endpoints: overall survival, relapse-free survival, and survival after relapse. The significance level was set to 0.01 for Bonferroni-adjusted p-values, and a second threshold for a trend towards statistical significance was set at 0.05 for unadjusted p-values. The significance of the interactions was tested by Wald test, with significance level of 0.05. RESULTS: In stage II-III colorectal cancer, BRAF mutation was confirmed a marker of poor survival only in subpopulations involving microsatellite stable and left-sided tumors, with higher effects than in the whole population. There was no evidence for prognostic value in microsatellite instable or right-sided tumor groups. We found that BRAF was also prognostic for relapse-free survival in some subpopulations. We found no evidence that KRAS mutations had prognostic value, although a trend was observed in some stratifications. We also show evidence of heterogeneity in survival of patients with BRAF V600E mutation. CONCLUSIONS: The BRAF mutation represents an additional risk factor only in some subpopulations of colorectal cancers, in others having limited prognostic value. However, in the subpopulations where it is prognostic, it represents a marker of much higher risk than previously considered. KRAS mutation status does not seem to represent a strong prognostic variable.

A comprehensive characterization of genome-wide copy number aberrations in colorectal cancer reveals novel oncogenes and patterns of alterations.

To develop a comprehensive overview of copy number aberrations (CNAs) in stage-II/III colorectal cancer (CRC), we characterized 302 tumors from the PETACC-3 clinical trial. Microsatellite-stable (MSS) samples (n = 269) had 66 minimal common CNA regions, with frequent gains on 20 q (72.5%), 7 (41.8%), 8 q (33.1%) and 13 q (51.0%) and losses on 18 (58.6%), 4 q (26%) and 21 q (21.6%). MSS tumors have significantly more CNAs than microsatellite-instable (MSI) tumors: within the MSI tumors a novel deletion of the tumor suppressor WWOX at 16 q23.1 was identified (p<0.01). Focal aberrations identified by the GISTIC method confirmed amplifications of oncogenes including EGFR, ERBB2, CCND1, MET, and MYC, and deletions of tumor suppressors including TP53, APC, and SMAD4, and gene expression was highly concordant with copy number aberration for these genes. Novel amplicons included putative oncogenes such as WNK1 and HNF4A, which also showed high concordance between copy number and expression. Survival analysis associated a specific patient segment featured by chromosome 20 q gains to an improved overall survival, which might be due to higher expression of genes such as EEF1B2 and PTK6. The CNA clustering also grouped tumors characterized by a poor prognosis BRAF-mutant-like signature derived from mRNA data from this cohort. We further revealed non-random correlation between CNAs among unlinked loci, including positive correlation between 20 q gain and 8 q gain, and 20 q gain and chromosome 18 loss, consistent with co-selection of these CNAs. These results reinforce the non-random nature of somatic CNAs in stage-II/III CRC and highlight loci and genes that may play an important role in driving the development and outcome of this disease.

The expression of GABA receptors in the human auditory cortex

Abstract : GABA, the primary inhibitory neurotransmitter, and its receptors play an important role in modulating neuronal activity in the central nervous system and are implicated in many neurological disorders. In this study, GABAA and GABAB receptor subunit expression was visualized by immunohistochemistry in human auditory areas TC (= primary auditory area), TB, and TA. Both hemispheres from nine neurologically normal subjects and from four patients with subacute or chronic stroke were included. In normal brains, GABAA receptor subunit (α1, α2, & β2/3) labeling produced neuropil staining throughout all cortical layers as well as labeling fibers and neurons in layer VI for all auditory areas. Densitometry profiles displayed differences in GABAA subunit expression between primary and non-primary areas. In contrast to the neuropil labeling of GABAA subunits, GABAB1 and GABAB2 subunit immunoreactivity was revealed on neuronal somata and proximal dendritic shafts of pyramidal and non-pyramidal neurons in layers II-III, more strongly on supra- than in infragranular layers. No differences were observed between auditory areas. In stroke cases, we observed a downregulation of the GABAA receptor α2 subunit in granular and infragranular layers, while the other GABAA and the two GABAB receptor subunits remained unchanged. Our results demonstrate a strong presence of GABAA and GABAB receptors in the human auditory cortex, suggesting a crucial role of GABA in shaping auditory responses in the primary and non-primary auditory areas. The differential laminar and area expression of GABAA subunits that we have found in the auditory areas and which is partially different from that in other cortical areas speaks in favor of a fine turning of GABA-ergic transmission in these different compartments. In contrast, GABAB expression displayed laminar, but not areal differences; its basic pattern was also very similar to that of other cortical areas, suggesting a more uniform role within the cerebral cortex. In subacute and chronic stroke, the selective GABAA α2 subunit downregulation is likely to influence postlesional plasticity and susceptibility to medication. The absence of changes in the GABAB receptors suggests different regulation than in other pathological conditions, such as epilepsy, schizophrenia or bipolar disorder, in which a downregulation has been reported. Résumé : GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur, et ses récepteurs jouent un rôle important en tant que modulateur de l'activité neuronale dans le système nerveux central et sont impliqués dans de nombreux désordres neurologiques. Dans cette étude, l'expression des sous-unités des récepteur GABAA et GABAB a été visualisée par immunohistochimie dans les aires auditives du cortex humains: le TC (= aire auditif primaire), le TB, et le TA. Les deux hémisphères de neuf sujets considérés normaux du point de vue neurologique et de quatre patients ayant subis un accident cérébro-vasculaire et se trouvant dans la phase subaiguë ou chronique étaient inclues. Dans les cerveaux normaux, les immunohistochimies contre les sous-unités α1, α2, & β2/3 du récepteur GABAA ont marqué le neuropil dans toutes les couches corticales ainsi que les fibres et les neurones de la couche VI dans toutes les aires auditives. Le profile densitométrique montre des différences dans l'expression des sous-unités du récepteur GABAA entre les aires primaires et non-primaires. Contrairement au marquage de neuropil par les sous-unités du recepteur GABAA, 1'immunoréactivité des sous-unités GABAB1 et GABAB2 a été révélée sur les corps cellulaires neuronaux et les dendrites proximaux des neurones pyramidaux et non-pyramidaux dans les couches II-III et est plus dense dans les couches supragranulaires que dans les couches infragranulaires. Aucune différence n'a été observée entre les aires auditives. Dans des cas lésionnels, nous avons observé une diminution de la sous-unité α2 du récepteur GABAA dans les couches granulaires et infragranulaires, alors que le marquage des autres sous-unités du récepteur GABAA et des deux sous-unités de récepteur GABAB reste inchangé. Nos résultats démontrent une présence forte des récepteurs GABAA et GABAB dans le cortex auditif humain, suggérant un rôle crucial du neurotransmetteur GABA dans la formation de la réponse auditive dans les aires auditives primaires et non-primaires. L'expression différentielle des sous-unités de GABAA entre les couches corticales et entre les aires auditives et qui est partiellement différente de celle observée dans d'autres aires corticales préconise une modulation fine de la transmission GABA-ergic en ces différents compartiments. En revanche, l'expression de GABAB a montré des différences laminaires, mais non régionales ; son motif d'expression de base est également très semblable à celui d'autres aires corticales, suggérant un rôle plus uniforme dans le cortex cérébral. Dans les phases subaiguë et chronique des accidents cérébro-vasculaires, la diminution sélective de la sous-unité α2 du recepteur GABAA est susceptible d'influencer la plasticité et la susceptibilité postlésionnelle au médicament. L'absence de changement pour les récepteurs GABAB suggère que le récepteur est régulé différemment après un accident cerebro-vasculaire par rapport à d'autres conditions pathologiques, telles que l'épilepsie, la schizophrénie ou le désordre bipolaire, dans lesquels une diminution de ces sous-unités a été rapportée.

Environnements présentant un risque nouveau de contamination des travailleurs par des souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méthicilline

L'exposition aux bactéries résistantes aux antibiotiques, en particulier à Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM (1)) sur le lieu de travail, a été montrée comme étant un facteur de risque pour la santé des opérateurs, la fréquence des contacts avec cette bactérie augmentant la probabilité d'en devenir porteur. En plus du fait que les SARM augmentent d'un facteur 4 le risque d'infection chez le porteur, le choix du traitement antibiotique en cas d'infection est fortement limité. C'est pourquoi il est important d'identifier les environnements de travail et les conditions qui favorisent la transmission de cette bactérie de l'animal à l'Homme. La résistance à la méthicilline est conférée au S. aureus par un élément génétique mobile, appelé « staphylococcal cassette chromosome » mec (SCCmec), qui contient le gène de résistance à la méthicilline, mecA. SCCmec a cinq formes (I, II, III, IV and V) qui ont été acquises et intégrées dans le génome de S. aureus lors d'événements indépendants de transfert horizontal. Certaines de ces lignées spécifiquement associées au bétail traité aux antibiotiques (tel que le complexe clonal 398, CC398 (2)), peuvent également coloniser le nez humain. Ainsi, la colonisation nasale ou contamination a été constatée chez 23 à 86 % des agriculteurs et vétérinaires ayant un contact direct avec des porcs, ainsi que chez un à cinq pour cent des personnes ayant une exposition indirecte (par exemple les membres de la famille d'agriculteurs, les visiteurs de la ferme). La pathogénicité du SARM CC398 pour l'Homme a été documentée dans une série de rapports décrivant des cas d'endocardite, d'otomastoïdite et de pneumonie. En outre, le SARM CC398 a été introduit dans des structures de santé (hôpitaux, cliniques, etc.) situées principalement dans les zones d'élevage à forte densité. Si les porcs sont des vecteurs bien connus de transmission de CC398 à l'Homme, d'autres animaux peuvent l'être également, tels que les dindes en Allemagne, comme illustré par le premier article cité dans cette note. Par ailleurs, la propagation de ces souches résistantes aux antibiotiques est inquiétante. Le deuxième article de cette note révèle l'apparition de souches de CC398 dans le lait de vache au Royaume-Uni pays où, jusqu'alors, la surveillance n'en avait pas détecté.

Boerhaave Syndrom: an unusual complication of acute vomiting in a child

Introduction: Boerhaave syndrome (BS) is a spontaneous esophageal perforation, described in aged, alcoholic males, secondary to forceful vomiting. BS has rarely been described in children. Case presentation: The patient is a 7-year-old Nigerian girl. She has a past history of clinical gastro-esophageal reflux (treated conservatively with prokinetics and good evolution), malaria at the age of 3 months and an episode of acute pancreatitis at 5 years. One week prior admission, she had stopped atovaquone-proguanil (AP) prophylaxis after a trip in an endemic area. Two days prior admission, she presented several bouts of isolated acute vomiting, without fever or diarrhea. On admission, she complained of chest pain. Cardiac auscultation revealed crepitus. No subcutaneous emphysema nor respiratory distress was present. Chest radiography and CT-scan confirmed a pneumomediastinum extending to the neck. Esophageal perforation was suspected. An upper gastrointestinal endoscopy was performed and showed a small esophageal tear, grade II-III esophagitis and a single gastric ulcer without any sign of H. Pylori infection. Enteral feeds were stopped and a nasogastric sucking tube inserted. The patient made a full recovery on intravenous antibiotics and conservative treatment. Of note a second episode of subclinical acute pancreatitis, treated conservatively, probably drug-induced. Discussion: BS is a complete rupture of all layers of the esophagus, secondary to an increased intra-abdominal pressure due to incomplete opening of the cricophayngeal sphincter occurring during vomiting or cough. Rarer causes include eosinophilic or Barrett's esophagitis, HIV and caustic ingestion. Esophageal perforation in children is rare, most of time secondary to necrotizing esophagitis in the newborn, medical intervention (endoscopy, sucking, or intubation) or trauma in the older child. Our patient had none of those risk factors and it is still unclear what predisposed her to this complication. However, we believe that preceding forceful vomiting with increased abdominal pressure acting on a weakened oesophagus due to esophagitis might be responsible. We could not find any association in the literature between AP and BS nor between BS and acute pancreatitis. The origin of her recurrent pancreatitis remains unclear, reason for which genetic testing for mutations in the trypsinogen, trypsin inhibitor and CFTR genes will be performed in case of a third episode.

Reflux vésico-­‐urétéral et atteinte rénale: rôle de l'albuminurie

Introduction :¦Le reflux vésico-urétéral (RVU) touche environs 1% des nouveau-nés et est retrouvé chez 25 à 30 % des enfants ayant une pyélonéphrite. Le RVU peut être associé à une hypoplasie/dysplasie rénale ou/et à des cicatrices rénales causées par les pyélonéphrites. Ces changements morphologiques sont plus ou moins importants selon le grade du reflux et peuvent conduire à une insuffisance rénale chronique et potentiellement évoluer en une insuffisance rénale terminale.¦La microalbuminurie (MA) reflète une augmentation anormale de la perméabilité capillaire glomérulaire et est un indicateur prédictif de la péjoration de la fonction rénale vers l'insuffisance chronique. La MA est également un facteur de risque cardiovasculaire.¦Objectif :¦Le but de cette recherche transversale est d'évaluer la présence de MA chez des patients atteints de RVU et de voir s'il est possible de corréler la MA avec le degré de reflux, la présence d'une hyperfiltration et le degré de l'insuffisance rénale.¦Patients et méthode :¦Une base de données de 160 dossiers médicaux du service de pédiatrie du CHUV, portant sur les années 2007, 2008, 2009 et 2010, va être investiguée. Ces dossiers regroupent tous les patients atteints de RVU ayant eu une exploration fonctionnelle rénale, dont l'âge varie du nouveau-né au jeune adulte âgé de 21 ans. Les variables suivantes seront considérées et analysées en détail: âge, sexe, taille, type de RVU, taux de filtration glomérulaire (TFG), flux plasmatique rénal (FPR), fraction de filtration (FF), albuminurie, rapport albumine/créatinine.¦- Les RVU sont classés en cinq grades (I, II, III, IV, V) et peuvent être uni- ou bilatéraux¦- Le TFG est calculé avec la clairance à l'inuline, un polymère de glucose filtré, non réabsorbé, ni sécrété, qu'on perfuse au patient. TFG = Uin V/Pin (ml/min)¦- Le FPR est calculé avec la clairance au PAH (acide para-amino-hippurique), une substance entièrement filtrée et sécrétée au premier passage et qu'on injecte au patient. FPR = UPAHV / PPAH (ml/min)¦- La FF est la proportion du FPR qui est filtrée.¦FF= TGF / FPR ou FF = Cl in / Cl PAH¦- La MA a été mesurée par la méthode Immulite (Siemens) jusqu'en fin août 2010 et par la méthode ALBT2 (Roche Diagnostics) à partir d'octobre 2010. Le taux normal d'albuminurie est de moins de 20 mg/l sur un échantillon d'urine.¦- Le rapport albumine urinaire / créatinine urinaire permet d'éviter les problèmes de variation de volume urinaire lors de l'analyse d'échantillon urinaire d'une seule miction. Le rapport normal est de moins de 2,5 g/mol de créatinine.¦Un questionnaire sera envoyé aux patients pour obtenir des précisions sur la fréquence et la sévérité des infections urinaires éventuellement survenues depuis.¦Les dossiers seront revus pour connaître l'évolution du RVU.¦Résultats attendus et discussion: Les résultats nous permettront :¦1) De savoir si les patients avec un RVU ont une MA¦2) De savoir si la MA varie en fonction du grade de leur reflux¦3) De savoir si la MA varie en fonction de l'hyperfiltration mesurée par la FF.¦Interprétation :¦Si la MA varie en fonction de la FF cela indiquera que la MA est la conséquence directe de l'hyperfiltration compensatrice de la perte de la masse néphronique et qu'elle est ainsi le reflet d'une cause principalement mécanique. Si la MA ne varie pas en fonction de la FF cela indiquera qu'elle est liée à l'hypoplasie/dysplasie ou/et aux cicatrices dues aux pyélonéphrites. Elle pourra alors être par exemple la conséquence d'une néphropathie glomérulotubulointerstitielle.¦Du point de vue pratique, cette étude permettra de déterminer si la simple mesure da la MA peut aider à prédire le degré de l'atteinte rénale et/ou le degré de l'hyperfiltration dans ce groupe de patients atteints de RVU.¦Bibliographie¦1. Silbernagl S, Despopoulos A. Atlas de poche de physiologie. Paris : Flammarion médecine-sciences; 2004.¦2. Brenner BM, Rector FC. The Kidney . Philadelphia : WB Saunders Company; 1996.¦3. Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M, Holmdahl G, Läckgren G, Nevéus T, et al. The Swedish Reflux Trial in Children: I. Study Design and Study Population Characteristics. The Journal of Urology. 2010;184:274-279.¦4. Holmdahl G, Brandström P, Läckgren G, Sillén U, Stokland E, Jodal U, et al. The Swedish Reflux Trial in Children: II. Vesicoureteral Reflux Outcome. The Journal of Urology. 2010;184:280-285.¦5. Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M, Swerkersson S, Jodal U, Hansson S. The Swedish Reflux Trial in Children: III. Urinary Tract Infection Pattern. The Journal of Urology. 2010;184:286-291.¦6. Brandström P, Nevéus T, Sixt R, Stokland E, Jodal U, Hansson S. The Swedish Reflux Trial in Children: IV. Renal Damage. The Journal of Urology. 2010;184:292-297.¦7. Ruggenenti P, Remuzzi G. Time to abandon microalbuminuria? Kidney Int. 2006;70:1214-1222.¦8. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. J. Am. Soc. Nephrol. 2001;12:1315-1325.¦9. Basic J, Golubovic E, Miljkovic P, Bjelakovic G, Cvetkovic T, Milosevic V. Microalbuminuria in children with vesicoureteral reflux. Ren Fail. 2008:639-643.¦10. González E, Papazyan JP, Girardin E. Impact of vesicoureteral reflux on the size of renal lesions after an episode of acute pyelonephritis. The Journal of Urology. 2005;173:571-575.

Combined modality treatment with full-dose chemotherapy and concomitant boost radiotherapy for advanced head and neck carcinoma

Résumé Le but de cette étude est d'évaluer la faisabilité et l'efficacité d'un traitement des carcinomes pharyngo-laryngés avancés par combinaison de chimiothérapie intensive associé à une radiothérapie accélérée. Vingt-trois patients ont été inclus (age médian 54 ans, entre 35 et 70 ans). Les localisations tumorales étaient l'hypopharynx (n=7), base de langue (n=10), nasopharynx (n=2) ou l'oesophage proximal (n.1), ou sans porte d'entrée (n=3). Le traitement comprend trois cycles de chimiothérapie (cisplatin 100mg/m2 à J1 ; 5-FU 1000mg/m2 par jour pendant 5 jours en perfusion continue, précédé par de l'amifostine 910mg/m2 ; répété toutes les trois semaines). La radiothérapie concomitante, accélérée (dose totale de 70Gy en 6 semaines) a été débuté au premier jour du deuxième cycle de chimiothérapie. Vingt et un patients ont pu achever la radiothérapie. Dix-huit patients étaient en rémission complète à la fin du traitement. Avec un suivi médian de 45 mois, le taux de survie globale atteint 56% (95% Cl, 32-79%). Le contrôle loco-régional était de 71% (95% CI, 52-91%). La toxicité associée au traitement consistait en une insuffisance rénale réversible (≥grade II) chez 9 patients (43%) et une agranulocytose fébrile chez 9 patients (43%). Tous les patients ont présenté une mucite modérée à sévère (grade II/III) et 19 patients ont montré une toxicité cutanée de grade III. En conclusion, le traitement combiné de radiothérapie accélérée avec une chimiothérapie concomitante à base de Cisplatin/5-FU full-dose avec amifostine est faisable. La toxicité est importante mais reste maîtrisable dans le cadre d'un centre multidisciplinaire. Le taux de survie globale à 4 ans est prometteur, la recherche en vue de traitements moins toxiques doit se poursuivre. Abstract The purpose of this study was to evaluate the feasibility and efficacy of a treatment concept combining three cycles of full-dose chemotherapy (CT) with concomitant accelerated uninterrupted radiotherapy (RI). Twenty- three patients (median age: 54 years, range: 35-70) with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) were included. The primary tumor involved the hypopharynx (n=7), base of the tongue (n=10), nasopharynx (n=2) or upper esophagus (n=1) or its location was unknown (n=3). Treatment consisted of three cycles of chemotherapy (cisplatin 100 mg/m2 on day 1; 5-FU 1,000 mg/m2 per day for 5 days as a continuous infusion, preceded by amifostine 910 mg/m2). repeated every 3 weeks. Uninterrupted concomitant boost-accelerated RI (total dose of 70 Gy in 6 weeks) started together on day 1 of the second cycle. All but two patients received the full course of RT. Eighteen patients achieved complete remission (78%). At a median follow-up of 45 months the overall survival was 56% (95% c.i. 32-79%) and the loco-regional control 71% (95% c.i. 52-91%). Toxicity involved reversible renal insufficiency of grade II in 9 patients (39%) and neutropenic fever in 9 patients (39%). All patients suffered from moderate to severe mucositis (grade HMI), and 19 patients presented cutaneous toxicity grade III. Concomitant boost-accelerated RI combined with concurrent full-dose cisplatin/5-FU chemotherapy and amifostine is feasible with manageable, although substantial, toxicity. The overall survival of 4 years is promising. Newer regimens causing less acute mucosal and skin toxicity are needed.

Les carcinomes adénosquameux de la sphère ORL : à propos de 20 cas et revue de la littérature

Le but de cette étude rétrospective et descriptive était de déterminer les aspects cliniques et anatomopathologiques ainsi que les modes de presentation et de récidive des carcinomes adénosquameux de la sphere ORL, traités de manière curative, et recensés entre le 1er janvier 1989 et le 31 décembre 2010 au sein des Institutions du Rare Cancer Network. Nous avons retenu 20 cas de patients traités par chirurgie (S), et/ou radiothérapie (RT), avec ou sans chimiothérapie (CT) concomitante. L'âge médian était de 59.5 ans au moment du diagnostic (étendue, 48-73). La classification selon le TNM montrait des stades avancés pour la majorité des patients, avec un, deux, cinq et 11 patients présentant respectivement une Uimeur de stade I, II, III, et IVa. Les sites anatomiques incriminés étaient la cavité orale (n=4), l'oropharynx (n=5), Phypopharynx (n=2), le larynx (n2), les glandes salivaires (n=2), le vestibule nasal (n=2), les sinus maxillaires (n=2) et enfin le nasopharynx (n=l). Seize patients ont bénéficié d'une chirurgie, et 17 d'un traitement combiné (S+RT chez 13, RT+CT chez deux, et les trois modalités chez les deux derniers patients). Apres un suivi médian de 16 mois (étendue, 9-62), 3, 1, 1, 1,2 and 4 patients ont développé une récidive à distance, régionale, locale, locorégionale, locorégionale + à distance, et régionale + à distance. Toutes les récidives locales sont survenues dans le champ d'irradiation. Au dernier suivi, neuf patients étaient vivants sans maladie. La survie globale, la survie sans maladie, et le contrôle locorégional médians et à 3 ans étaient respectivement de 39 mois et 52% (95%[CI]:28-75%), 12 mois et 32% (95%[CI]: 11-54%) et enfin 33 mois et 47% (95%[CI]:20-74%). L'analyse multivariée a montré que la survie sans maladie était inversement corrélée à la présence d'effractions capsulaires (p=0.01) et aux stades avancés (IV versus I-III, p=0.002). D'une manière générale, nous avons confirmé que le pronostic global des carcinomes adénosquameux de la sphère ORL est sombre, ceci étant majoritairement dû à la survenue précoce de métastases ganglionnaires et à distance, lesquelles surviennent chez plus de la moitié des patients. En revanche, nous avons pu montrer que le contrôle local obtenu par un traitement combiné de radio-chimiothérapie permet aux patients diagnostiqués à un stade précoce de bénéficier d'une survie sans maladie tout à fait favorable.