Le développement de la temporalité : théorie et instrument de mesure du temps notionnel chez l'enfant

Les aléas du développement de la temporalité chez l'enfant passent souvent inaperçus, masqués par divers troubles psychopathologiques. Le temps constitue toutefois une dimension essentielle de l'adaptation scolaire, familiale ou sociale. En première partie, cet article retrace la psychogenèse de la temporalité et plus particulièrement le développement du temps notionnel et le développement des notions cinématiques. La seconde partie est consacrée à la présentation du questionnaire temporel pour l'enfant (QTE), étalonné sur un échantillon de 153 enfants de 6 à 13 ans. Cet instrument d'évaluation du temps notionnel offre au clinicien un outil de screening permettant d'identifier les difficultés temporelles chez les enfants.

Vie professionnelle et vie familiale et sociale : une gestion du temps et de la fatigue

Sur la base d'une enquête de terrain, les auteures abordent la nécessité de repenser la division du travail tant sur le plan du travail professionnel, que domestique. Elles s'appuient sur l'expérience des TL (transports lausannois) qui ont mis en place une nouvelle gestion des horaires permettant aux conducteurs d'avoir une assez grande latitude sur leurs itinéraires des bus. Le taux d'absentéisme alarmant avait inquiété les dirigeants qui s'attachaient à faire le tour de solutions à même de réduire la fatigue des collaborateurs. Les effets indirects de cette innovation managériale a été de permettre une véritable conciliation vie privée-vie professionnelle avec, cependant, comme effet non voulu un clivage entre anciens et nouveaux - les anciens ayant priorité quant au choix d'itinéraire. Les femmes, minoritaires dans le métier, ont du mal à faire entendre leur voix pour un système qui va clairement dans le sens d'une double activité facilitée. [Auteurs]

Structure du temps de travail des infirmières de santé publique: effets de l'âge des patients, de la nature des prestations fournies et du lieu du contact. [Structure of work times of public health nurses: effect of the age of patients, nature of care given and location of contact].

In the framework of health services research sponsored by the Swiss National Science Foundation, a research was undertaken of the activity of the large majority of the public health nurses working in the Swiss cantons of Vaud and Fribourg (total population 700,000). During one week, 130 nurses gathered, with a specially devised instrument, data on 4165 patient visits. Studying the duration of the contacts, one has distinguished contact duration per se (DC), duration of the travel time preceding the contact (DD), and total duration in relation with the contact (DTC-addition of the first two). It was noted that the three durations increased significantly with patient age (as regard travel time, this is explained by the higher proportion of home visits in higher age groups, as compared with visits at a health center). Examined according to location of the visit, contact duration per se (without travel) is higher for visits at home and in nursing homes than for those taking place at a health center. Looked at in respect to the care given (technical care, or basic nursing care, or both simultaneously), our data show that the provision of basic nursing care (alone or with technical care) doubles contact duration (from 20 to 42-45'). The analyses according to patient age shows that, at an advanced age (beyond 80 years particularly), there is an important increase of the visits where both types of care are given. However, contact duration per se shows a significant raise with age only for the group "technical care only"; it can be demonstrated that this is due to the fact that older patients require more complex technical acts (e.g., bladder care, as compared with simpler acts such as injection). A model of the relationships between patient age and contact duration is proposed: it is because of the increase in the proportions of home visits, of visits including basic nursing care, and of more complex technical acts that older persons require more of the working time of public health nurses.

Étude de faisabilité pour une mesure fiable de la mobilité après fracture du membre inférieur chez l'enfant

Introduction : Les fractures du membre inférieur (MI) de l'enfant traitées par immobilisation plâtrée engendrent une modification significative de la mobilité exacerbée en cas d'obésité. L'accéléromètre est un outil d'évaluation du degré d'activité physique (AP) de l'enfant scientifiquement validé. Il n'a jamais fait l'objet d'étude chez un enfant ayant souffert d'une fracture du MI. Le but de ce travail était d'identifier les problèmes dans l'utilisation d'un accéléromètre comme moyen de mesure de l'AP après fracture nécessitant une décharge du MI. Une adaptation de la réhabilitation post-traumatique en fonction du BMI pourrait alors être proposée. Méthode : Identification d'enfants âgés de 8 et 15 ans, victimes d'une fracture du membre inférieur, consultant aux urgences de l'Hôpital de l'Enfance d'octobre 2013 à mai 2014 et nécessitant une décharge post-traumatique. Etaient exclus les enfants polytraumatisés ou souffrants d'un déficit mental. Données pré-requises des patients: âge, poids, taille, sexe, mécanisme de l'accident, type de fracture et traitement. Proposition de port d'un Actiwatch® Spectrum au poignet et cheville pour la période de remobilisation en décharge. Identification des avantages et problèmes liés à l'usage de l'appareil durant les premiers 30 jours de la période de réhabilitation. Importance : L'absence totale d'étude sur la mobilité post-fracture, la complexité des problèmes liés à la marche en décharge, les contraintes de l'immobilisation plâtrée et la prévalence grandissante de l'obésité pédiatrique justifient la recherche d'un moyen fiable pour quantifier la mobilité d'un enfant en décharge après traumatisme du MI. Résultats : Sur 43 fractures du MI traitées à l'HEL durant la période de l'étude, 13 enfants identifiés, dont 1 exclu pour maladie psychiatrique, 1 refus de participation, 2 transferts immédiats, 2 non inclus pour causes pratiques. Sept garçons âgés de 11 à 16 ans ont accepté le port de l'Actiwatch® pour une durée variant entre 7 et 27 jours (moyenne 15). Nombre d'activités (NA) médians de 5 enfants: 171,79 ±105,37 [cpm]* à J1 et 219,48 ±145,52 [cpm] à J5. NA totales médianes sur 24h : 114'072±44'791 [cpm] à J1 et 234'452 ±134'775 [cpm] à J5. Une dynamique de regain de mobilité est mise en évidence avec intensités maximales et minimales du nombre d'activités pour chacun. La médiane du temps de sommeil des 5 enfants était de 716± 45,5 [mn]. Les problèmes rencontrés ont été d'ordre mécanique (Un Actiwatch® fut défectueux), d'ordre pratique (un perdu et rendu tardivement, un port intermittent, une réaction allergique au bracelet à 4j de port). Conclusions La compliance à l'utilisation de l'Actiwatch® sur toute la durée de la décharge n'était pas optimale. La mobilité moyenne des enfants était objectivable de par leur dynamique, leur intensité maximale et minimale et comparables vis-à-vis de certaines études. Une différence avec les sujets en surpoids est observable. La durée de sommeil de chaque enfant suggère que l'antalgie administrée en cours de traitement est suffisante. Utiliser ce capteur de manière prolongée et sur un grand collectif d'enfants serait un moyen fiable et simple d'objectiver la dynamique de reprise de l'activité physique chez ces patients. Profil de l'étude : observation de cas.

Les juifs et l'idée de Bildung dans l'Allemagne de culture protestante : chronique d'un mésamour à travers le long XIXe siècle

Des années 1780, quand surgit la question de l'émancipation des juifs, à la Première Guerre mondiale, qui dément l'optimisme de la perfectibilité du genre humain cultivé par la Bildung, le « long » XIXe siècle est la scène sur laquelle se déploient les efforts d'intégration des juifs dans la société et la culture allemandes, où la Bildung, intimement liée à l'esprit du protestantisme allemand qui l'a profondément marquée de son empreinte, tient lieu de médiation. Fil conducteur de ma recherche, la Bildung me permet de montrer en quoi son idéal est devenu un élément constitutif de l'identité des juifs allemands, en même temps qu'il cesse, sous les effets de la nationalisation d'une culture allemande devenue un outil au service d'un peuple particulier, d'être le projet, certes d'une communauté donnée, mais porteur d'universalisme. De fait, tout en adhérant à sa définition originale, les juifs ont su réinterpréter l'idée de Bildung en désamorçant l'alliance entre culture, germanité et nationalisme, afin de construire une nouvelle identité judéo-allemande qui réponde aux enjeux et aux exigences de la modernité ainsi qu'aux évolutions du temps, tout en visant à la reconnaissance des valeurs et du statut du judaïsme. Dans la mesure où cet idéal de la Bildung, sous les coups du nationalisme allemand, a perdu sa portée universelle pour, dans un processus de germanisation, devenir un instrument au service du projet nationaliste, les juifs vont progressivement se voir exclus de la nation allemande, quand bien même ou précisément parce qu'ils se sont identifiés à tel point au projet initial de la Bildung qu'ils en sont devenus les garants. From the 1780s, when the question of the emancipation of the Jews emerged, until World War I-a disappointment for those who were optimistic about cultivating a perfected humanity through Bildung (education)-the "long" nineteenth century is the stage on which the efforts to integrate the Jews into German society and culture took place. In this context, Bildung, which was decidedly bound to and profoundly marked by the German Protestant spirit, served as mediation. The underlying theme of Bildung in my research enables me to show how its ideal became the constitutive element of German Jewish identity. Concurrently, under the effects of the nationalization of German culture that became a tool in the service of a specific folk, the ideal of Bildung ceased to be a project that conveyed universal meaning. In fact, although the Jewish people agreed with its original definition, they succeeded in reinterpreting the idea of Bildung by neutralizing the alliance between culture, being German, and nationalism in order to elaborate a new German-Jewish identity in reply to the challenges and requirements of modernity and the evolution of society while still recognizing the values and status of Judaism. Inasmuch as the ideal of Bildung lost its universal significance for serving the nationalist project under the influence of German nationalism, the Jews were gradually excluded from the German folk, which took place despite, or precisely because, they identified to such an extent with the original aims of Bildung that they became the guarantors for it. Das ,,lange" 19. Jahrhundert bildet die Kulisse der Integrationsbemühungen der Juden in die deutsche Gesellschaft und Kultur, von den 1780er Jahren, als die Frage nach der Judenemanzipation zutage kommt, bis zum Ersten Weltkrieg, der den Optimismus der menschlichen Verbesserungsfahigkeit durch die Bildung widerlegt. Die mit dem Geist des deutschen Protestantismus eng verbundene Bildung dient hier als Mediation. Der rote Faden der Bildung ermöglicht mir zu zeigen, inwiefern ihr Ideal wesentlich für die jüdische Identität geworden ist. Zur gleichen Zeit hat das Bildungsideal, unter der Wirkung der Nationalisierung der deutschen Kultur, die zum Werkzeug eines eigenartigen Volkes gemacht wurde, sein universales Wesen verloren. In der Tat, obwohl die Juden dem ursprünglichen Bildungsideal zustimmten, haben sie die Bildung neu interpretiert, indem sie die Verbindung zwischen Kultur, Germanentum und Nationalismus entschärft und eine neue deutsch-jüdische Identität gebildet haben, die den Herausforderungen und den Ansprüchen der Moderne sowie dem Gesellschaftswandel entsprach und gleichzeitig darauf abzielte, die Werte und den Status des Judentums zu anerkennen. Insoweit, als das Bildungsideal seine universale Geltung unter dem Einfluss des deutschen Nationalismus verloren hat, um den nationalistischen Absichten zu dienen, wurden die Juden nach und nach vom deutschen Volk ausgeschlossen, selbst wenn oder gerade weil sie sich dermassen mit dem ursprünglichen Zweck der Bildung identifiziert haben, dass sie ihre Garanten geworden sind.

NEW METHODS FOR DETECTION, SUSCEPTIBILITY TESTING AND BIOFILM ERADICATION OF DIFFICULT ORGANISMS

Aujourd'hui, les problèmes des maladies infectieuses concernent l'émergence d'infections difficiles à traiter, telles que les infections associées aux implants et les infections fongiques invasives chez les patients immunodéprimés. L'objectif de cette thèse était de développer des stratégies pour l'éradication des biofilms bactériens (partie 1), ainsi que d'étudier des méthodes innovantes pour la détection microbienne, pour l'établissement de nouveaux tests de sensibilité (partie 2). Le traitement des infections associées aux implants est difficile car les biofilms bactériens peuvent résister à des niveaux élevés d'antibiotiques. A ce jour, il n'y a pas de traitement optimal défini contre des infections causées par des bactéries de prévalence moindre telles que Enterococcus faecalis ou Propionibacterium acnés. Dans un premier temps, nous avons démontré une excellente activité in vitro de la gentamicine sur une souche de E. faecalis en phase stationnaire de croissance Nous avons ensuite confirmé l'activité de la gentamicine sur un biofilm précoce en modèle expérimental animal à corps étranger avec un taux de guérison de 50%. De plus, les courbes de bactéricidie ainsi que les résultats de calorimétrie ont prouvé que l'ajout de gentamicine améliorait l'activité in vitro de la daptomycine, ainsi que celle de la vancomycine. In vivo, le schéma thérapeutique le plus efficace était l'association daptomycine/gentamicine avec un taux de guérison de 55%. En établissant une nouvelle méthode pour l'évaluation de l'activité des antimicrobiens vis-à-vis de micro-organismes en biofilm, nous avons démontré que le meilleur antibiotique actif sur les biofilms à P. acnés était la rifampicine, suivi par la penicilline G, la daptomycine et la ceftriaxone. Les études conduites en modèle expérimental animal ont confirmé l'activité de la rifampicine seule avec un taux de guérison 36%. Le meilleur schéma thérapeutique était au final l'association rifampicine/daptomycine avec un taux de guérison 63%. Les associations de rifampicine avec la vancomycine ou la levofloxacine présentaient des taux de guérisons respectivement de 46% et 25%. Nous avons ensuite étudié l'émergence in vitro de la résistance à la rifampicine chez P. acnés. Nous avons observé un taux de mutations de 10"9. La caractérisation moléculaire de la résistance chez les mutant-résistants a mis en évidence l'implication de 5 mutations ponctuelles dans les domaines I et II du gène rpoB. Ce type de mutations a déjà été décrit au préalable chez d'autres espèces bactériennes, corroborant ainsi la validité de nos résultats. La deuxième partie de cette thèse décrit une nouvelle méthode d'évaluation de l'efficacité des antifongiques basée sur des mesures de microcalorimétrie isotherme. En utilisant un microcalorimètre, la chaleur produite par la croissance microbienne peut être-mesurée en temps réel, très précisément. Nous avons évalué l'activité de l'amphotéricine B, des triazolés et des échinocandines sur différentes souches de Aspergillus spp. par microcalorimétrie. La présence d'amphotéricine Β ou de triazole retardait la production de chaleur de manière concentration-dépendante. En revanche, pour les échinochandines, seule une diminution le pic de « flux de chaleur » a été observé. La concordance entre la concentration minimale inhibitrice de chaleur (CMIC) et la CMI ou CEM (définie par CLSI M38A), avec une marge de 2 dilutions, était de 90% pour l'amphotéricine B, 100% pour le voriconazole, 90% pour le pozoconazole et 70% pour la caspofongine. La méthode a été utilisée pour définir la sensibilité aux antifongiques pour d'autres types de champignons filamenteux. Par détermination microcalorimétrique, l'amphotéricine B s'est avéré être l'agent le plus actif contre les Mucorales et les Fusarium spp.. et le voriconazole le plus actif contre les Scedosporium spp. Finalement, nous avons évalué l'activité d'associations d'antifongiques vis-à-vis de Aspergillus spp. Une meilleure activité antifongique était retrouvée avec l'amphotéricine B ou le voriconazole lorsque ces derniers étaient associés aux échinocandines vis-à-vis de A. fumigatus. L'association échinocandine/amphotéricine B a démontré une activité antifongique synergique vis-à-vis de A. terreus, contrairement à l'association échinocandine/voriconazole qui ne démontrait aucune amélioration significative de l'activité antifongique. - The diagnosis and treatment of infectious diseases are today increasingly challenged by the emergence of difficult-to-manage situations, such as infections associated with medical devices and invasive fungal infections, especially in immunocompromised patients. The aim of this thesis was to address these challenges by developing new strategies for eradication of biofilms of difficult-to-treat microorganisms (treatment, part 1) and investigating innovative methods for microbial detection and antimicrobial susceptibility testing (diagnosis, part 2). The first part of the thesis investigates antimicrobial treatment strategies for infections caused by two less investigated microorganisms, Enterococcus faecalis and Propionibacterium acnes, which are important pathogens causing implant-associated infections. The treatment of implant-associated infections is difficult in general due to reduced susceptibility of bacteria when present in biofilms. We demonstrated an excellent in vitro activity of gentamicin against E. faecalis in stationary growth- phase and were able to confirm the activity against "young" biofilms (3 hours) in an experimental foreign-body infection model (cure rate 50%). The addition of gentamicin improved the activity of daptomycin and vancomycin in vitro, as determined by time-kill curves and microcalorimetry. In vivo, the most efficient combination regimen was daptomycin plus gentamicin (cure rate 55%). Despite a short duration of infection, the cure rates were low, highlighting that enterococcal biofilms remain difficult to treat despite administration of newer antibiotics, such as daptomycin. By establishing a novel in vitro assay for evaluation of anti-biofilm activity (microcalorimetry), we demonstrated that rifampin was the most active antimicrobial against P. acnes biofilms, followed by penicillin G, daptomycin and ceftriaxone. In animal studies we confirmed the anti-biofilm activity of rifampin (cure rate 36% when administered alone), as well as in combination with daptomycin (cure rate 63%), whereas in combination with vancomycin or levofloxacin it showed lower cure rates (46% and 25%, respectively). We further investigated the emergence of rifampin resistance in P. acnes in vitro. Rifampin resistance progressively emerged during exposure to rifampin, if the bacterial concentration was high (108 cfu/ml) with a mutation rate of 10"9. In resistant isolates, five point mutations of the rpoB gene were found in cluster I and II, as previously described for staphylococci and other bacterial species. The second part of the thesis describes a novel real-time method for evaluation of antifungals against molds, based on measurements of the growth-related heat production by isothermal microcalorimetry. Current methods for evaluation of antifungal agents against molds, have several limitations, especially when combinations of antifungals are investigated. We evaluated the activity of amphotericin B, triazoles (voriconazole, posaconazole) and echinocandins (caspofungin and anidulafungin) against Aspergillus spp. by microcalorimetry. The presence of amphotericin Β or a triazole delayed the heat production in a concentration-dependent manner and the minimal heat inhibition concentration (MHIC) was determined as the lowest concentration inhibiting 50% of the heat produced at 48 h. Due to the different mechanism of action echinocandins, the MHIC for this antifungal class was determined as the lowest concentration lowering the heat-flow peak with 50%. Agreement within two 2-fold dilutions between MHIC and MIC or MEC (determined by CLSI M38A) was 90% for amphotericin B, 100% for voriconazole, 90% for posaconazole and 70% for caspofungin. We further evaluated our assay for antifungal susceptibility testing of non-Aspergillus molds. As determined by microcalorimetry, amphotericin Β was the most active agent against Mucorales and Fusarium spp., whereas voriconazole was the most active agent against Scedosporium spp. Finally, we evaluated the activity of antifungal combinations against Aspergillus spp. Against A. jumigatus, an improved activity of amphotericin Β and voriconazole was observed when combined with an echinocandin. Against A. terreus, an echinocandin showed a synergistic activity with amphotericin B, whereas in combination with voriconazole, no considerable improved activity was observed.

Cognitive and structural aspects of addiction: Relation between iris patterns, time perception, eyeblink rate, impulsivity and cigarette addiction

Objectif : Le but de ce travail est d'étudier les corrélations existantes entre les patterns de l'iris, la perception du temps et la fréquence de clignement des paupières (eye blink rate) et ceci en relation avec l'addiction à la cigarette. Méthodologie: Revue de la littérature existante. Expériences sur une cohorte d'au moins trente sujets fumeurs/non-fumeurs. Analyses statistiques. Résultats: Nos résultats confirment qu'il existe des relations entre l'impulsivité, les patterns d'iris, l'eye blink rate spontané et la perception du temps. Nous observons également que l'addiction à la cigarette et son niveau de dépendance ont une influence sur ces différentes mesures. En effet, les sujets fumeurs tendent à avoir une personnalité plus impulsive par rapport aux sujets contrôles. On remarque également une nette diminution de l'eye blink rate dans le groupe des fumeurs et une tendance à la sur-estimation du temps qui passe. Conclusion : Ce travail nous permet de mieux comprendre les différentes corrélations qui existent entre les différentes variables que nous avons mesurées (patterns d'iris, score d'impulsivité et eye blink rate) ainsi que leur relation à l'addiction à la cigarette. Dès lors qu'il est avéré que les fumeurs peuvent avoir une perception du temps altérée par rapport au groupe contrôle, il serait intéressant d'en étudier l'évolution sur le long terme (aggravation avec la durée du tabagisme actif) ainsi que les conséquences qui en découlent écologiquement au moyen d'études longitudinales et de terrain.

Les groupes psychoéducatifs destinés aux proches et aux patients souffrant de schizophrénie: l'expérience lausannoise

En Suisse, la schizophrénie affecte directement ou indirectement environ 260 000 personnes si l'on considère les patients eux-mêmes [60 000] et leurs proches [plus de 200 000]. Ces patients vivent la plupart du temps hors de l'hôpital et les familles jouent un rôle majeur dans leur prise en charge. Pour les soignants, établir un partenariat avec les malades et les proches est devenu essentiel et dans ce but, des groupes psychoéducatifs destinés aux patients et/ou à leur famille sont proposés par la plupart des services spécialisés. Une revue de la littérature montre que ces groupes permettent de réduire d'environ 20% le taux de rechute et sont à même d'améliorer la qualité de vie des malades et de leurs proches, voire les coûts des traitements. Le présent article décrit les groupes psychoéducatifs proposés par la section "E. Minkowski" - spécialisées dans le traitement de patients souffrant de schizophrénie ou d'un trouble apparenté - du Département universitaire de psychiatrie adulte de Lausanne: le groupe "Profamille", destiné aux proches des personnes souffrant de schizophrénie, et le groupe "Prelapse" qui s'adresse aux patients.

Creatine deficiency syndomes : a new model of partial GAMT deficiency affecting brain cell development

Les syndromes de déficiences cérébrales en créatine (CCDS) sont dus à des mutations dans les gènes GATM et G AMT (codant pour les enzymes AGAT et G AMT de la voie de synthèse de créatine) ainsi que SLC6A8 (transporteur de créatine), et génèrent une absence ou une très forte baisse de créatine (Cr) dans le cerveau, mesurée par spectroscopic de résonance magnétique. Les patients CCDS développent des handicaps neurologiques sévères. Les patients AGAT et GAMT peuvent être traités avec des doses importantes de Cr, mais gardent dans la plupart des cas des séquelles neurologiques irréversibles. Aucun traitement efficace n'existe à ce jour pour la déficience en SLC6A8. Bien que de nombreux modèles aient été développés pour comprendre la Cr cérébrale en conditions physiologiques, les pathomécanismes des CCDS ne sont pas encore compris. Des souris transgéniques pour les gènes Gatm, Gamt et Slc6a8 ont été générées, mais elles ne miment que partiellement la pathologie humaine. Parmi les CCDS, la déficience en GAMT est la plus sévère, en raison de l'accumulation cérébrale de l'intermédiaire guanidinoacétate (GAA). Alors que la toxicité cérébrale du GAA a été étudiée par exposition directe au GAA d'animaux adultes sains, les mécanismes de la toxicité du GAA en condition de déficience en GAMT dans le cerveau en développement sont encore inconnus. Le but de ce projet était donc de développer un modèle de déficience en GAMT dans des cultures 3D primaires de cellules nerveuses de rat en agrégats par knock-down du gène GAMT, en utilisant un virus adéno-associé (AAV) induisant le mécanisme d'interférence à l'ARN (RNAi). Le virus scAAV2, à la multiplicité d'infection de 1000, s'est révélé le plus efficace pour transduire tous les types de cellules nerveuses des cultures (neurones, astrocytes, oligodendrocytes), et générer un knock-down maximal de la protéine GAMT de 85% (jour in vitro 18). Cette déficience partielle en GAMT s'est révélée insuffisante pour générer une déficience en Cr, mais a causé l'accumulation attendue de GAA, à des doses comparables aux niveaux observés dans le LCR des patients GAMT. Le GAA a induit une croissance axonale anarchique accompagnée d'une baisse de l'apoptose naturelle, suivis par une induction tardive de mort cellulaire non-apoptotique. Le co-traitement par la Cr a prévenu tous les effets toxiques du GAA. Ce travail montre que l'accumulation de GAA en absence de déficience en Cr est suffisante pour affecter le développement du tissu nerveux, et suggère que des formes de déficiences en GAMT supplémentaires, ne présentant pas de déficiences en Cr, pourraient être découvertes par mesure du GAA, en particulier à travers les programmes récemment proposés de dépistage néonatal de la déficience en GAMT. -- Cerebral creatine deficiency syndromes (CCDS) are caused by mutations in the genes GATM and GAMT (respectively coding for the two enzymes of the creatine synthetic pathway, AGAT and GAMT) as well as SLC6A8 (creatine transporter), and lead to the absence or very strong decrease of creatine (Cr) in the brain when measured by magnetic resonance spectroscopy. Affected patients show severe neurological impairments. While AGAT and GAMT deficient patients can be treated with high dosages of Cr, most remain with irreversible brain sequelae. No treatment has been successful so far for SLC6A8 deficiency. While many models have helped understanding the cerebral Cr pathways in physiological conditions, the pathomechanisms underlying CCDS are yet to be elucidated. Transgenic mice carrying mutations in the Gatm, Gamt and Slc6a8 genes have been developed, but only partially mimic the human pathology. Among CCDS, GAMT deficiency is the most severe, due to the CNS accumulation of the guanidinoacetate (GAA) intermediate. While brain toxicity of GAA has been explored through direct GAA exposure of adult healthy animals, the mechanisms underlying GAA toxicity in GAMT deficiency conditions on the developing CNS are yet unknown. The aim of this project was thus to develop and characterize a GAMT deficiency model in developing brain cells by gene knockdown, by adeno-associated virus (AAV)-driven RNA interference (RNAi) in rat 3D organotypic primary brain cell cultures in aggregates. scAAV2 with a multiplicity of infection of 1000 was shown as the most efficient serotype, was able to transduce all brain cell types (neurons, astrocytes, oligodendrocytes) and to induce a maximal GAMT protein knockdown of 85% (day in vitro 18). Metabolite analysis showed that partial GAMT knockdown was insufficient to induce Cr deficiency but generated the awaited GAA accumulation at concentrations comparable to the levels observed in cerebrospinal fluid of GAMT-deficient patients. Accumulated GAA induced axonal hypersprouting paralleled with inhibition of natural apoptosis, followed by a later induction in non-apoptotic cell death. Cr supplementation led to the prevention of all GAA-induced toxic effects. This work shows that GAA accumulation without Cr deficiency is sufficient to affect CNS development, and suggests that additional partial GAMT deficiencies, which may not show the classical brain Cr deficiency, may be discovered through GAA measurement including by recently proposed neonatal screening programs for GAMT deficiency.

Self, mémoire épisodique et narration chez l'enfant de 6 à 9 ans

Le self est une notion polysémique qui fait l'objet d'un consensus relatif dans plusieurs domaines, dont la psychologie du développement. Elle rend compte de la faculté de s'éprouver le même au fil du temps et de distinguer le « je » qui regarde du « moi » regardé. C'est le garant d'un sens de soi plus ou moins cohérent au fil du temps, en dépit des changements qui surviennent au cours de la vie. Le self combine des processus de réflexivité et d'intersubjectivité. Nous en avons analysé trois composantes fonctionnelles : la mémoire de travail, la mémoire épisodique et la narration, à partir d'un protocole expérimental témoignant de son ontogenèse chez des enfants de 6 à 9 ans (n=24 répartis en deux groupes de 6‐7 et 8-9 ans). Nous avons créé le « jeu informatique du lutin » qui propose un parcours semiorienté dans un monde imaginaire. C'est une narration de soi, opérant la mise en sens des temporalités et des espaces auxquels les événements se réfèrent. Deux semaines après cette « aventure », on recueille la narration des souvenirs épisodiques de cette histoire. Nous avons également utilisé un test de mémoire de travail visuospatiale non verbale. Des différences développementales affectent les dimensions narratives de la mémoire de l'épisode du jeu, comme l'efficacité de la mémoire de travail visuospatiale. Ces développements témoignent d'une augmentation de « l'épaisseur temporelle de la conscience» entre 6 et 9 ans. L'épaisseur de la conscience renvoie fondamentalement à la faculté du self de vivre le temps dans une cyclicité incluant le passé, le présent et le futur anticipé. Le développment observé élargit les possibilités de mettre en lien des mémoires et des scénarios futurs, tout comme les mises en sens des relations aux autres et à soi-­même. Self is a polysemic concept of common use in various scientific fields, among which developmental psychology. It accounts for the capacity to maintain the conviction to be « oneself », always the same through circumstances and throughout my life. This important function contributes in maintaining coherence and some sorte of Ariadne's thread in memory. To analyse the ontogeny of the self, we have focused upon three components : working memory, episodic memory and narration in children aged between 6 and 9 years. We used a non verbal working memory task. It was completed by a video game specially designed for our purpose, in which children were engaged in moving an elf in a landscape changing through seasons, in order to deliver a princess from a mischievous wizard. Two weeks after the game, the children had to tell what happened while they moved the elf. It is a self-narrative that creates a link‐up of temporality and spaces to which the events refer. The narrated episode was assessed for its coherence and continuity dimensions. Developmental differences affect the narrative dimensions of the memory of the episode of the game, as the effectiveness of visuospatial working memory. These developments show an increase in "temporal thickness of consciousness" between 6 and 9 years. The thickness of consciousness basically refers to the ability of the self to live in a cyclical time including past, present and anticipated future. The observed development broadens the possibilities to link memories and future scenarios, like setting sense of relations with others and with oneself.