A la recherche de symptômes de désorientation dépendant d'un déficit d'intégration multisensorielle chez l'animal : un éclairage sur les mécanismes fondamentaux de la schizophrénie

Abstract Fundamental research in psychiatric neurosciences assumes that psychiatric disorders are associated with neurobiological factors. Identification of these factors would provide therapeutic targets as well as a better understanding of the relationship between- brain and behaviour in pathological processes. We conducted experiments in an animal model of schizophrenia. Several behavioural tasks were used to evaluate spatial and working memory in these animals. The model is based on glutathione deficit during cerebral development. Indeed, a 50% decrease of glutathione has been reported in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Glutathione is a major antioxidant in the brain and its deficit could lead to abnormal brain connectivity. The glutathione deficit was induced in rats by perinatal (PS-P16) subcutaneous injections with Lbuthionine-(S,R)-sullfoximine (BSO), an inhibitor of glutathione synthesis. This treatment leads to a transitory 50% glutathione levels during brain development. In parallel, we conducted behavioural testing in rats with a medial prefrontal cortex lesion. This allowed us to compare early damage induced by BSO treatment with a focal lesion in adults of a brain area known to present anomalies in schizophrenia. Finally, we conducted a series of experiments in senescent rats to evaluate if cognitive deficits could be related to neurobiological changes. Our results show that an early glutathione deficit provokes cognitive deficits in adulthood. These spatial and working memory deficits resemble the cognitive deficits observed in schizophrenia. The comparison with prefrontal rats revealed that the early brain glutathione deficit provoked more severe cognitive deficits than the prefrontal lesion in adult rats. Moreover, in both cases, we observed a dissociation in memory deficits depending on the type of locomotion that was used in behavioural experiments. Indeed, BSO treated rats as well as prefrontal rats showed place learning or working memory deficits in tasks conducted on dry surfaces where they had to walk. In contrast, they showed no deficit when the same cognitive functions were tested in the water maze. This dissociation might be sustained by a difference in requirement of sensory integration between walking and swimming tasks. Résumé La recherche fondamentale en neurosciences psychiatriques repose sur le présupposé selon lequel les symptômes manifestés dans les troubles psychiatriques auraient des concomitants neurobiologiques. Ceux-ci, une fois identifiés, offriraient des cibles pour une démarche thérapeutique ainsi que des modèles permettant de mieux comprendre les soubassements biologiques du comportement et des activités mentales. Nos expériences s'articulent autour de la question de la modélisation de la schizophrénie chez l'animal. Nous avons recherché chez ces animaux des troubles cognitifs et sensoriels associés à la schizophrénie. En effet, chez l'homme comme chez l'animal, la mémoire spatiale et la mémoire de travail dépendent fortement de la capacité d'intégration et d'organisation des informations sensorielles. Les premières expériences ont été menées suite à une perturbation périnatale du développement cérébral. Celle-ci visait à reproduire une diminution du taux de glutathion dans le cerveau, des recherches précédentes ayant observé une diminution de 50% du taux de glutathion dans le cortex préfrontal de patients schizophrènes. Le glutathion étant un antioxydant majeur dans le cerveau, son déficit pourrait conduire à des perturbations de la circuiterie cérébrale. Nous avons reproduit ce déficit chez le rat, par injection de Lbuthionine-(S,R)-sullfoximine (BSO), un inhibiteur de la synthèse du glutathion... Ce traitement a été administré pendant la période périnatale (du jour postnatal 5 au jour 16) provoquant une diminution de 50% du taux de glutathion. Nous avons ensuite évalué lës répercussions de cette atteinte précoce sur le comportement des rats à l'âge adulte. Ce modèle s'inscrit donc dans l'hypothèse neurodéveloppementale qui associe la schizophrénie à une atteinte du développement cérébral normal. Nous avons ensuite conduit des expériences similaires chez des rats ayant subi une lésion du cortex préfrontal pour comparer les répercussions du traitement périnatal avec une lésion, à l'âge adulte, d'une aire cérébrale connue pour présenter des anomalies chez les patients. Finalement, nous avons évalué si les processus sensoriels et cognitifs précédemment étudiés pouvaient également être affectés lors du vieillissement normal en recherchant des corrélats biologiques des déficits de mémoire liés à l'âge avancé. Nos résultats montrent que ce déficit précoce en glutathion peut avoir des répercussions surale comportement à l'âge adulte. On a relevé une similarité avec les déficits cognitifs associés.à la schizophrénie, incluant des déficits de mémoire de travail ainsi que des déficits de mémoire spatiale. Ces déficits étaient fortement liés au type de locomotion utilisée et n'ont été observés que dans les tâches où les animaux devaient rejoindre un but en marchant mais pas dans lés tests dans lesquels ils devaient localiser une cible en nageant. Les déficits induits par la lésion préfrontale chez l'adulte étaient beaucoup plus légers que ceux découlant de l'atteinte périnatale mais présentaient une dissociation analogue en fonction du type de locomotion. De plus, des tests similaires menés au cours du vieillissement confirment que la mémoire de travail peut être affectée sélectivement par le vieillissement dans une tâche où les animaux doivent marcher, tout en restant intacte dans le bassin de Morris. Les déficits cognitifs liés au vieillissement étaient significativement corrélés à des différences de niveaux des protéines post-synaptiques PSD95 (postsynaptic density 95). L'ensemble des résultats montre que les tests qui sont fréquemment utilisés pour évaluer la mémoire chez l'animal pourraient faire appel à des processus différents. Cette différence pourrait notamment tenir au niveau d'intégration sensorielle requis pour résoudre la tâche, qui est particulièrement sollicitée au cours d'une locomotion intermittente.

Contribution à la compréhension du rôle de la mémoire de travail visuospatiale et de ses altérations dans la schizophrénie à l'aide d'un nouveau paradigme qui présente des stimuli dynamiques et statiques

Abstract Working memory has been defined as the ability to maintain and manipulate on-line a limited amount of information. A large number of studies have investigated visuospatial working memory in schizophrenia. However, today, the available data concerning the functioning of these processes in schizophrenia are largely controversial. These inconclusive results are due to incomplete knowledge on processes involved in visuospatial working memory tasks. Recent studies suggest that visuospatial working memory processes may be divided into an active monitoring and a storing components. Furthermore, it has been shown that visuospatial working memory processes are strongly interconnected with early encoding processes (perceptual organization). In our view, the two working memory components, and the relationship that they entertain with early encoding processes, may be investigated using dynamic and static visuospatial stimuli in a working memory paradigm. In this thesis we aim at comparing dynamic and static visuospatial working memory processes in patients with schizophrenia and first-episode of psychosis patients. This analysis may clarify the functioning of visuospatial working memory and the dysfunction of these processes in schizophrenia. Our results are in accord with the hypothesis of two visuospatial working memory subcomponents. Dynamic, rather than static, stimuli are strongly involved in the visuospatial working memory encoding process. Indeed, the results are congruent with the idea that static stimuli may be strongly encoded by parallel perceptual organization processes. Patients with schizophrenia show important deficits in both working memory and perceptual organization encoding processes. In contrast, perceptual organization processes seem spared in firstepisodepsychosis patients. Considering our findings, we propose a model to explain the degradation of visuospatial processes involved in a working memory task during schizophrenia. Résumé: La mémoire de travail est définie comme la capacité à maintenir et manipuler « on-line » un nombre limité d'informations pour une courte période de temps (de l'ordre de quelques dizaines de secondes). Un grand nombre d'études a montré que les processus de mémoire de travail visuo spatiale peuvent être affectés dans la schizophrénie. Malgré cela, les données concernant les déficits de ces processus chez des patients qui souffrent de schizophrénie sont contradictoires. La difficulté de comprendre la nature des déficits de mémoire de travail visuospatiale dans la schizophrénie est en grande partie imputable aux connaissances encore lacunaires sur le fonctionnement de ces processus dans un état non pathologique. Dans cette thèse, on cherche à élucider le fonctionnement des processus de mémoire de travail visuospatiale. Pour cela, on a créé un nouveau paradigme qui sollicite ce type de mémoire. Dans ce paradigme, on présente des stimuli dynamiques et statiques. Après un court délai, le sujet doit reconnaître le stimulus qu'il a visualisé parmi six possibilités. Sur la base de récentes études neurophysiologiques, neuroanatomiques et psychologiques, nous avançons l'hypothèse que l'encodage de stimuli dynamiques et statiques repose sur deux processus distincts de mémoire de travail : un processus d'organisation qui manipule les informations sensorielles et un processus dé stockage qui est responsable du maintien de l'information au cours de la manipulation. Ces processus sont en relation directe avec les processus responsables d'une organisation de l'information à un niveau précoce du traitement visuel. Les études présentées dans cette thèse ont pour but de vérifier la pertinence de la distinction entre les processus de mémoire de travail visuospatiale, selon la modalité «dynamique » ou «statique ». L'investigation des processus dynamiques et statiques de mémoire de travail dans la schizophrénie présente deux avantages principaux. Premièrement, 1a pathologie pourrait permettre de mettre en évidence, par les dysfonctionnements qu'elle présente, la pertinence des hypothèses sur le fonctionnement des processus de mémoire de travail visuospatiale et de leur interaction avec les processus sensoriels. Deuxièmement, ces investigations rendent possible une analyse des dysfonctions des différents processus dans la schizophrénie. Dans cette thèse, on analyse aussi les processus de mémoire de travail «dynamiques » et «statiques » chez des sujets dans une phase initiale de la psychose. Les résultats de cette étude permettent de faire une comparaison avec ceux obtenus avec des patients qui souffrent de schizophrénie. Cette comparaison peut apporter des informations intéressantes sur l'évolution des dysfonctions dans les processus impliqués dans les fonctions de mémoire de travail visuospatiale au cours de la schizophrénie. Les résultats obtenus dans les différentes études sont cohérents avec l'hypothèse d'une implication différente des processus d'organisation de la mémoire de travail sur des stimuli dynamiques et statiques. -Nos résultats montrent que les processus de mémoire de travail responsables de l'organisation (manipulation active) des informations est déficitaire dans la schizophrénie. Ce déficit semble jouer un rôle de premier plan dans la dégradation des processus visuospatiaux au cours de la schizophrénie.

La mémoire et le temps. Mélanges offerts à Pierre Bonnard

Vingt-et-un biblistes de Suisse, de France, d'Allemagne et d'Italie se rassemblent autour d'un thème qui n'est pas seule­ment très actuel. Ce thème a été aperçu par Pierre Bonnard comme une structure fondamentale dans la théologie du Nou­veau Testament: le souvenir, l'anamnèse. Faire mémoire de Jésus pour comprendre le temps présent. La mémoire du Jésus terrestre est cette structure qui gouverne la vie et la pensée des premiers chrétiens ; elle est le lieu des combats théologiques de Paul, de Luc, de Matthieu, de Jean... Lieu de toutes les fidélités et de toutes les déviances. Vingt-et-un exégètes reprennent ce thème, pour en mesurer la fécondité dans le champ textuel qui leur est familier. Quel rôle joue au premier siècle la mémoire de l'histoire originaire, au gré du temps qui passe? Comment décrire, et apprécier théologiquement, la relecture de l'histoire de Jésus à laquelle procèdent les auteurs du Nouveau Testament? Ces contri­butions sont un hommage à Pierre Bonnard et à son oeuvre d'exégète du Nouveau Testament.

Jésus et la Loi dans la mémoire des premiers chrétiens

(Résumé de l'ouvrage) Vingt-et-un biblistes de Suisse, de France, d'Allemagne et d'Italie se rassemblent autour d'un thème qui n'est pas seule­ment très actuel. Ce thème a été aperçu par Pierre Bonnard comme une structure fondamentale dans la théologie du Nou­veau Testament: le souvenir, l'anamnèse. Faire mémoire de Jésus pour comprendre le temps présent. La mémoire du Jésus terrestre est cette structure qui gouverne la vie et la pensée des premiers chrétiens ; elle est le lieu des combats théologiques de Paul, de Luc, de Matthieu, de Jean... Lieu de toutes les fidélités et de toutes les déviances. Vingt-et-un exégètes reprennent ce thème, pour en mesurer la fécondité dans le champ textuel qui leur est familier. Quel rôle joue au premier siècle la mémoire de l'histoire originaire, au gré du temps qui passe? Comment décrire, et apprécier théologiquement, la relecture de l'histoire de Jésus à laquelle procèdent les auteurs du Nouveau Testament? Ces contri­butions sont un hommage à Pierre Bonnard et à son oeuvre d'exégète du Nouveau Testament.

Kabīr et la répétition du nom de Rāma, réalisation spirituelle et mémoire de Dieu

L'intention de l'A. est d'analyser la répétition du Nom de Rāma chez Kabīr. Cette technique prend un sens particulier chez ce poète, étroitement lié au souvenir constant de Dieu, à une vision imprégnée à la fois de spéculations métaphysiques et d'une profonde dévotion amoureuse. L'A. tente d'évaluer l'impact des différents courants qui ont forgé la pensée de Kabir et de démontrer leur importance dans l'oeuvre du poète. Par cet effort, il espère contribuer à éclairer l'atmosphère religieuse de l'époque et de situer une des pratiques très importantes de mantra dans le contexte de la bhakti médiévale